Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke
gyermekkori szepszisben
Doktori (PhD) értekezés
Dr. Ujhelyi Enikő
Doktori Iskola vezetője: Prof. dr. Bódis József Programvezető: Prof. dr. Sulyok Endre Témavezető: Prof. dr. Sulyok Endre Pécsi Tudományegyetem Pécs, 2009 Egészségtudományi Kar
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 2
TARTALOMJEGYZÉK Tartalomjegyzék 2 Táblázatok, ábrák és mellékletek jegyzéke 4 Rövidítések 6 1. Bevezetés 9 2. Irodalmi áttekintés 10 2.1. A szepszis fogalma 10 2.2. Patomechanizmus 10 2.3. Diagnózis 13 2.4. A szeptikus gyermekek hemodinamikai sajátosságai 16 2.5. Terápia 18 2.5.1. Antimikróbás terápia 18 2.5.2. Lázcsillapítás 18 2.5.3. A szeptikus sokk ellátása 18 2.5.4. Szteroid kezelés 20 2.5.5. Az aktivált drotrecogin-alfa gyermekkori
alkalmazása 21
2.5.6. Trombózis profilaxis szeptikus gyermekeknél 21 2.5.7. Gastrointestinalis vérzés 21 2.5.8. Vesepótló kezelés 21 2.5.9. Inzulin terápia 21 2.5.10. Szedálás, fájdalomcsillapítás 22 2.5.11. Anémia kezelése 22 2.5.12. Immunglobulinok adása 23 2.5.13. ECMO kezelés 23 3. Célkitűzések 24 4. Betegek és módszerek 25 4.1. Betegek 25 4.2. Módszerek 25 4.2.1. Általános jellemzők meghatározása 25 4.2.2. Procalcitonin meghatározás 27 4.2.3. C-reaktív protein meghatározás 29 4.2.4. Prealbumin meghatározás 29 4.2.5. Interleukin-6 meghatározás 30 4.2.6. Mikrobiológiai vizsgálatok 30 4.2.7. Statisztikai elemzés 30 5. Eredmények 32 5.1. A szeptikus gyermekek epidemiológiai adatai 32 5.1.1. Nem és életkor 32 5.1.2. A szepszis kimenetele 33 5.1.3. A PRISM prediktív szerepe 34 5.1.4. A szepszis keletkezési helye és forrása 38 5.1.5. Szepszis súlyossága 40 5.1.6. A szeptikus betegeknél végzett beavatkozások 41 5.1.7. PIRO szerinti elemzés 42 5.1.8. Varicellás betegek szepszise 45 5.2. Mikrobiológiai eredmények 45
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 3
5.2.1.. Kórokozók megoszlása 45 5.2.2. „Probléma” kórokozók 47 5.2.2.1 Gomba fertőzések 47 5.2.2.2 Pneumococcus fertőzések 47 5.2.2.3. Meningococcus fertőzések 48 5.2.2.4 Salmonella fertőzések 48 5.2.2.5. Toxikus sokk szindróma 48 5.3. Sokszervi működészavar 49 5.4. Laboratóriumi eredmények 50 5.4.1. Általános laboratóriumi eredmények 50 5.4.2. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis
súlyosságával 51
5.4.2.1. Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint
51
5.4.2.2. Procalcitonin koncentráció és a laboratóriumi és klinikai paraméterek vizsgálata
53
5.4.3. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis kimenetele szerint
57
5.4.4. Prealbumin meghatározás eredményei. CRP/PA hányados meghatározása
59
5.4.5. Interleukin -6 (IL-6) meghatározás 61 5.4.6. Szepszis markerek prediktív értékének összefoglaló
elemzése 62
5.5. A vizsgált időszak eredményei 1993-2000 és 2001-2009 évi bontásban
65
6. Megbeszélés 66 7. A dolgozatban tárgyalt legfontosabb eredmények és újdonságok
összefoglalása, gyakorlati jelentősége 70
8. Köszönetnyilvánítás 74 9. Összefoglalás 75 10. Summary 77 Irodalomjegyzék 79 Irodalmi hivatkozások jegyzéke (1-273) 79 Az értekezés alapját képező saját közlemények (I-XXX) 94 Az értekezésben nem szereplő egyéb közlemények
(XXXI-LVIII) 96
Könyvfejezetek (1-29) 98 Published abstracts (1-7) 99 Idézhető absztraktok (8-30) 99 Felkért előadások (1-19) 100 Nemzetközi előadások jegyzéke (1-20) 102 Mellékletek (1-7) 104
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 4
TÁBLÁZATOK, ÁBRÁK ÉS MELLÉKLETEK JEGYZÉKE TÁBLÁZATOK JEGYZÉKE 1. táblázat A szepszis diagnosztikus kritériumai a Konszenzus Konferencia
állásfoglalása alapján
2. táblázat A PIRO koncepció 3. táblázat A szeptikus gyermekek adatai a PIRO rendszer szerint 4. táblázat A szeptikus betegek főbb adatai 5. táblázat A szeptikus gyermekek kor és nem szerinti megoszlása 6. táblázat A fiúk és a lányok főbb adatai 7. táblázat A szeptikus gyermekek halálozása a felvételi PRISM pontszám
kategóriák szerint (n=423) 8. táblázat A halálozás esélyének növekedése a PRISM pontszámok szerint 9. táblázat A halálozás esélyének növekedése a TISSmax pontszámok szerint 10. táblázat Szepszis jellemzői keletkezési hely szerint 11. táblázat A halálozás esélyének növekedése a szepszis súlyossága szerint (N=496) 12. táblázat A szeptikus gyermekeknél végzett legfontosabb beavatkozások (N= 496) 13. táblázat PIRO rendszer szerinti mortalitási adatok szeptikus gyermekeknél
(N=496) 14. táblázat A halálozási rizikót szignifikánsan növelő tényezők 15. táblázat Szeptikus gyermekek adatainak többváltozós elemzése 16. táblázat. Legfontosabb kórokozók megoszlása a gyermekkori szepszis keletkezési
helye szerint 17. táblázat A szeptikus gyermekek laboratóriumi eredményei 18. táblázat. Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint 19. táblázat A szepszis különböző súlyossági csoportjaiban mért klinikai és
laboratóriumi jellemzők összehasonlítása 20. táblázat A klinikai és laboratóriumi paraméterek összefüggése a maximális
procalcitonin (PCTmax) értékek emelkedésével szeptikus betegeknél (n=293)
21. táblázat. A halálozás és a lélegeztetés különbségei 22. táblázat A laboratóriumi paraméterek különbségei a PCTmax csoportok szerint 23. táblázat A PCT1 és a PCTmax összefüggése a vizsgált klinikai és laboratóriumi
paraméterekkel 24. táblázat A halálozás esélyének változása a procalcitonin koncentráció szerint 25. táblázat Klinikai és laboratóriumi paraméterek a szepszis kimenetele szerint
(n=293) 26. táblázat Szeptikus gyermekek CRP és CRP/PA értékei (n = 86) 27. táblázat IL-6 meghatározás értékei szepszis gyanúval kezelt gyermekeknél 28. táblázat A maximális CRP érték prediktív értéke szepszisben (N = 450) 29. táblázat A maximális PCT érték prediktív értéke szepszisben (N = 293) 30. táblázat CRP és PCT értékek prediktív értéke gyermekkori szepszisben 31. táblázat Szeptikus gyermekek adatai a vizsgálat első és második periódusában
(Szt. László Kórház Gyermekintenzív Osztály, 1993-2009) 32. táblázat Infekciós markerek szenzitivitása és specificitása
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 5
ÁBRÁK JEGYZÉKE 1. ábra A szepszis patomechanizmusa
2. ábra A szisztémás gyulladásos válaszreakció (SIRS) hatása a koagulációra 3. ábra A szeptikus gyermekek halálozása az intenzív osztályos ápolási idő
szerint 4. ábra A szepszis kimenetele korcsoportok szerint 5. ábra A szepszis prognózisa a PRISM és TISSmax pontszámok emelkedése
szerint 6. ábra. A felvételi PRISM és TISSmax értékek elemzése Kaplan-Meier görbével 7. ábra Szepszis megoszlása az infekció keletkezési helye szerint (N=496) 8. ábra A betegek megoszlása a szepszis forrása szerint (N=496) 9. ábra A szeptikus gyermekek súlyosság szerinti megoszlása 10. ábra A szepszis halálozása súlyosság szerint 1993-2000 és 2001-2009
időszakban 11. ábra Kórokozók megoszlása szeptikus gyermekeknél 12. ábra A szervi érintettségek megoszlása sepsisben (N=496) 13. ábra Gyermekkori szepszis halálozása a szervelégtelenségek száma szerint 14. ábra Kaplan-Meier túlélési görbe a szepszis különböző súlyossági besorolású
csoportjaiban a procalcitonin meghatározással bíró esetek alapján (n=293)
15. ábra Különböző procalcitonin koncentrációk vizsgálata Kaplan-Meier túlélési görbével
16. ábra. Az indulási rutin laboratóriumi paraméterek (fvs, thr, prothrombin és BE) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben
17. ábra A szervkárosodásokat tükröző legrosszabb laboratóriumi paraméterek (Se-kreatininmax, UNmax, se-bilirubinmax, LDHmax) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben
18. ábra IL-6 értéke a különböző betegcsoportokban MELLÉKLETEK JEGYZÉKE 1. melléklet. Gyermekkori sepsis 2002-ben elfogadott terminológiája104 2. melléklet. Gyermekkori sokszervi elégtelenség diagnosztikus kritériumai104 3. melléklet. PRISM score113 4. melléklet. PELOD score115 5. melléklet. „Sepsis Bundles”129 6. melléklet. A szeptikus sokk ellátása gyermekeknél86
7. melléklet. TISS score220
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 6
RÖVIDÍTÉSEK ABG artériás vérgáz (arterial blood gases) ACTH adrenocorticotrop hormon ALT alanin aminotransferase ANOVA varianciaanalízis APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evalution APTI aktivált partialis thromboplastin idő ARDS akut respirációs distressz szindróma AUC görbealatti terület (area under the curve) AVE akut veseelégtelenség BAL bronchoalveolaris lavage BE base excess CA otthon (közösségben) szerzett (community acquired) CI konfidencia intervallum CI szívindex CNS Coagulase neg. Staphyloccus CO perctérfogat (cardiac output) CPAP folyamatos pozitív légúti nyomás CPR Újraélesztés (cardiopulmonary resuscitation) CRP C-reaktív protein CRP/PA C-reaktív protein/prealbumin arány CRRT folyamatos vesepótló kezelés
(Continuous Renal Replacement Therapy) CT computer tomographia CVP centrális vénás nyomás (central venous pressure) DIC disszeminált intravascularis coagulatio DVT mélyvénás trombózis (Deep Vein Thrombosis) E.coli Escherichia coli ECMO extracorporalis membrán oxigenizáció
(Extracorporeal Membrane Oxygenation) EKG elektrokardiogram ET enterális táplálás FESS endoscopos sinus műtét FVS fehérvérsejt szám G- gram-negatív G+ gram-pozitív GBS B” csoportú streptococcus (Group B Streptococcus) GCS Glasgow Coma Score GI-trakt gastrointestinalis traktus GYSZ gyomorszonda HA kórházi (hospital-acquired) fertőzés HD hemodialysis HF hemofiltráció HFO nagyfrekvenciás oszcilláció (High Frequency Oscillation) Hgb hemoglobin HGMB1 high-mobility group box 1 HP hemoperfúzió
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 7
I infúzió ICP intracraniális nyomás (Intracranial Pressure) IL interleukin IL-1 interleukin-1 IL-6 interleukin-6 IM intramuscularis IMV intermittáló kötelező lélegeztetés
(Intermittent Mandatory Ventilation) INR internationális normalizált ratio IO intraossealis IO-tű intraossealis tű ITO nap intenzív osztályos ápolási nap IV intravénás IVIG intravénás immunglobulinok LDH laktát dehidrogenáz MAP átlagnyomás MIF makrofág inhibíciós faktor MOF sokszervi elégtelenség (Multi Organ Failure) m-pur gennyes agyhártyagyulladás (meningitis purulenta) MSZ mellkasi szívás NC-Á nozokomiális átvett NC-S nozokomiális saját NF-κB nukleáris-factor kappa B NIV noninvazív OR esélyhányados (odds ratio) p valószínűség (probability) P pump PA prealbumin PCT procalcitonin PD peritonealis dialysis PEEP pozitív végkilégzési nyomás (Positive End Exspiratory Pressure) PELOD Paediatric Logistic Organ Dysfunction Score
(gyermek szervkárosodási pontrendszer) PF plazmaferesis PICCO pulzus kontúr analízis (Pulse Contour Cardiac Output/Index) PICU-A gyermekintenzív osztályon szerzett (PICU-aquired) PIRO P (prediszpozíció) I (infekció) R (response = válasz)
O (organ dysfunction = szervműködési zavar) postop postoperatív PRISM gyermek mortalitási rizikót megítélő pontrendszer
(Pediatric Risk of Mortality score) PT Parenterális táplálás PT/PTT prothrombin idő/parciális thromboplastin idő Q quartilis rhPC aktivált rekombináns human protein C RLU luminieszcencia erőssége ROC receiver operating characteristics RR vérnyomás
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 8
RTG röntgen vizsgálat SAPS simplified acute physiology score SD szórás (standard deviáció) Sebi szérum bilirubin SIRS szisztémás gyulladásos válasz reakció
(Systemic Inflammatory Response Syndrome) SOFA Sequential Organ Failure Assessment score SVR szisztémás érellenállás TF szöveti faktor (tissue factor) thr thrombocyta TISS score Terápiás beavatkozási pontozási rendszer
(Therapeutic Intervention Scoring System) TLRs Toll-like receptorok TNF-α tumor-nekrózis faktor UN urea nitrogén V ventiláció VA th vazoaktív terápia (keringéstámogatás) vf v. femoralis VIP V=ventiláció, I=infúzió, P=vazoaktív szereke adása (pump) vje v. jugularis externa vji v. jugularis interna vsc v. subclavia
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 9
1. BEVEZETÉS
Az elmúlt 100 évben gyors és jelentős fejlődés következett be a szepszis diagnózisa,
kórélettana, epidemiológiája, monitorizálása és kezelése területén. Ennek ellenére a
szepszis halálozása ma is elfogadhatatlanul nagy.1-6 A nyolcvanas évektől nem sikerült
érdemi előrelépést elérni a halálozásban. A „Surviving Sepsis” mozgalmat 2002-ben
azzal a céllal hozták létre, hogy a szepszis kezelésének jobbításával csökkentsék a
halálozást (www.survivingsepsis.org). Ezen tevékenység keretében nemzetközi
irányelveket fogalmaztak meg. A „Surviving Sepsis” mozgalomhoz hazánk is
csatlakozott. A Magyar Szepszis Fórum 2003. október 25-én jött létre öt Szakmai
Kollégium részvételével. A gyermekgyógyászatban a szepszis jelentőségét az adja,
hogy a nemzetközi erőfeszítések ellenére, napjainkban is az egyik leggyakoribb
halálok.7
Jelen tanulmány célkitűzése az ország vezető infektológiai kórházának
gyermekintenzív osztályán a szepszis diagnosztikában alkalmazott markerek prediktív
értékének vizsgálata. A gyermekeknél vizsgálni kívántam a szepszis incidenciáját, a
kimeneteli eredményeket, az intenzív ellátás legfontosabb adatait, a laboratóriumi
eredményeket és a vizsgált időszakban bekövetkezett változásokat.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 10
2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS
2.1. A SZEPSZIS FOGALMA
A szepszis elnevezés közel kétezer éves. Először Hippocrates írásaiban bukkant fel, a
rothadással, a sebek elgennyesedésével összefüggésbe hozott, a szervezet
megbetegedését, megsemmisülését okozó folyamat megnevezéseként. Később ez a
súlyos fertőzés szinonimájává vált. Sokáig elfogadott volt az ún. "schottmülleri"
szepszis (1914) fogalom. Új terminológia kialakításához vezetett az a felismerés, hogy
szepszis során a szervezet nem passzívan szenvedi el a fertőzést, hanem a gyulladásos
válaszreakció révén jelentősen hozzájárul a szepszis kialakulásához. Külön ki kell
emelni Bone úttörő munkásságát a modern szepszis fogalom megalkotásában.8 A
szepszis az infekció által kiváltott SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome =
szisztémás gyulladásos reakció), vagyis tulajdonképpen a gazdaszervezet védekező
rendszerének az antigénként működő mikroorganizmusok és termékeik hatására
létrejövő szisztémás, nem specifikus, és eltúlzott reakciója. A jelenlegi nevezéktanból
is kitűnik, hogy az infekció különböző súlyosságú formákban jelentkezhet, a
bakteriaemiától a fulmináns szeptikus sokkig, ill. a sokszervi elégtelenséggel járó
szepszisig. A szepszis fogalmának további finomítása számos szakértő
együttműködésével történt, konszenzus konferenciák összehívásával.9-11 A szepszissel
számos hazai és külföldi szerző foglalkozott.12-19
2.2. PATOMECHANIZMUS
Az aktiválódó sejtek révén szepszisben komplex folyamat játszódik le, amit a
proinflammatorikus mediátorok (pl. citokinek) felszabadulása, a neutrofilek, a
monociták és a mikrovaszkuláris endothel sejtek aktiválódása, a neuroendokrin
rendszer érintettsége, valamint a komplement, koagulációs és fibrinolitikus rendszer
aktiválódása jellemez (1. ábra).20
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 11
1. ábra A szepszis patomechanizmusa20 A fertőzés során központi szerepe van a makrofágnak, ami reagál a külső vészjelekre és a kórokozók molekuláris mintázatára. A szinergikus folyamatok (vészjelek, mediátorok, sejt-stressz, iatrogén események) felerősítik a válaszreakciót
A szepszis folyamata úgy indul be, hogy a mikrobiális komponenseket felismerik a
szolubilis, vagy sejthez-kötött minta („pattern”) felismerő molekulák, vagy receptorok,
mint pl. a CD14 és a Toll-like receptorok (TLRs). A bekövetkezett aktiváció elindítja a
gyulladásos folyamatért és az immunválaszért felelős gének működését, gyakran a
nukleáris-factor kappa B (NF-κB) által mediált folyamaton keresztül, számos endogén
mediátor felszabadulását eredményezve. A citokinekre - amelyek gyulladáskeltők és
gyulladáscsökkentőek is lehetnek - jellemző, hogy
• azonos hatású citokint többféle sejt is előállít,
• többféle sejt többféle funkcióját befolyásolják,
• egymás képzésére serkentőleg és gátlólag is hathatnak,
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 12
• egymás hatását antagonista, additív, ill. szinergista módon képesek
befolyásolni.21
A tumor-nekrózis faktor (TNF-α) és az interleukin-1 (IL-1) citokineket vizsgálták
elsőként.22,23 A citokineket a továbbiakban sokan tanulmányozták.24-27 Jelenleg a
citokinek és a proinflammatorikus mediátorok szepszisben betöltött szerepét vizsgálják,
köztük a HGMB1 (high-mobility group box 1) fehérjét - a gyulladásos válasz késői
mediátora - és a makrofág inhibíciós faktort (MIF).28-30
A szepszis kórélettanában fontos előrelépést jelentett a koagulációs rendszer és az
immunválasz szepszissel való kapcsolatának felismerése (2. ábra) amely az aktivált
rekombináns human protein C (rhPC) felfedezéséhez vezetett.31,32 Jelenleg ez az
egyetlen rendelkezésre álló specifikus szepszisellenes kezelés. A mediátorok
szepszisben játszott szerepével sok közlemény foglalkozik (I).33-36
2. ábra. A szisztémás gyulladásos válaszreakció (SIRS) hatása a koagulációra34 (I) TF= szöveti faktor (tissue factor)
A kutatásokban nagy figyelmet fordítottak az endotoxin és az egyéb bakteriális toxinok
szerepének felderítésére. Az endotoxint több mint 100 évvel ezelőtt identifikálták, de
arra, hogy szerepe lehet a szeptikus sokk kialakulásában csak 1951-ben gondoltak
(Borden és Hall).37 Endotoxinnal a szeptikus sokk számos tünetét állították elő
állatkísérletekben. Rolleston már rámutatott arra, hogy az Escherichia coli (E.coli)
infekció állatoknál és embereknél különböző tüneteket okozott.38 Az endotoxin
Mononucleáris sejtek
(Mikro)vaszkuláris trombózis
Gyulladás modulálása
TF expresszió
Antikoaguláns mechanizmus
gátlása
Fibrinolízis gátlása
Gyulladáskeltő (proinflammatorikus)
citokinek
érendothel
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 13
patogenetikai szerepét egy laboratóriumi asszisztens balesete - véletlen endotoxin adás
– bizonyította.39 Fontos fejlődés volt az endotoxin koncentráció mérése. A magasabb
endotoxin szinteknél nagyobb volt a szövődmények aránya.40
Az egyéb bakteriális toxinok - mint pl. a peptidoglikánok, vagy lipoteichosav - gram-
pozitív organizmusokból szabadulnak fel, és szepszis mediátorok termelődését
indíthatják el.41
Bár a korábbi tanulmányok megpróbáltak a kórokozó típusa és a szepszis
hemodinamikai jellegzetességei között összefüggést találni, nyilvánvalóvá vált, hogy a
hemodinamikai válasz nem függ a kórokozó típusától.42,43 Mindenképpen törekedni
kell azonban a kórokozók meghatározására, mert a szervezet által adott válasz a
különböző kórokozóknál különböző lehet. A kórokozók identifikálása az elérhető
számos vizsgálat ellenére sem egyszerű feladat.44 Az immunrendszer által adott válasz
a különböző mikroorganizmusoknál hasonló lehet, de ugyanakkor patogén-specifikus
adaptív válaszreakciók is felléphetnek.45,46 Ma a szepszis kutatásban a genetikai
vizsgálatok is egyre komolyabb szerepet játszanak.47,48
2.3. DIAGNÓZIS
A szepszis diagnózisának felállítása különösen nehéz feladat az intenzív osztályon,
mert fertőzés nélküli folyamatok is szepszisre jellemző tüneteket okozhatnak.49-53 A
SIRS kritériumok csak a hőmérséklet változást (láz, vagy hipotermia) és a
fehérvérsejtszám eltérést (leukocitózis vagy leukopénia) tartalmazzák, de a lehetséges
tünetek és jelek listája ennél lényegesen gazdagabb (1. táblázat).54
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 14
1. táblázat. A szepszis diagnosztikus kritériumai a Konszenzus Konferencia állásfoglalása alapján11 Infekció (dokumentált, vagy gyanús) + az alábbi tünetek Általános tünetek Láz vagy hipotermia Tachycardia Tachypnoe Zavart tudat állapot Más okkal nem magyarázható hyperglikaemia Gyulladásos tünetek Leukocitózis vagy leukopénia CRP > normális érték + 2 SD PCT > normális érték + 2 SD Szöveti perfúzió Más okkal nem magyarázható hyperlactatemia Csökkent kapilláris újratelődés, vagy márványozott bőr Szervfunkciók Más okkal nem magyarázható hypoxaemia Akut oliguria Koagulációs eltérések Ileus Hyperbilirubinaemia Thrombocytopenia CRP = C-reaktív protein; PCT = procalcitonin
A szepszis diagnózisának felállítását különböző laboratóriumi vizsgálatok segítik.55,56
Az endotoxin meghatározásának gyakorlati használhatósága korlátozott. Jelenleg nincs
„ideális” szepszis marker. A mindennapi gyakorlatban a C-reaktív protein (CRP) és a
procalcitonin (PCT) meghatározás használatos a leggyakrabban.57-59 A CRP
meghatározás hasznos és prognosztikus értékkel is bír, különösen, ha ismételt
meghatározást végzünk (II).60,61 A procalcitonin meghatározás megbízhatóbb, de ez is
megemelkedhet nem-szeptikus állapotokban is, mint pl. kardiopulmonális bypass műtét
után, vagy napszúrás esetén.62,63 A PCT vizsgálatnál is a sorozat meghatározás
értékesebb, mint az egyszeri meghatározás (III, IV, V).64-84 A koaguláció és a
gyulladás közötti kapcsolat felismerése vezetett egy új marker, a módosított aktivált
parciális thromboplastin idő hullámforma ajánlásához, mely gyors és specifikus
módszer a szepszis felismeréséhez.85 Egyéb vizsgált infekciós markerek közé tartoznak
többek között a prealbumin (PA) szint (negatív akut fázis fehérje), a CRP/PA arány,
valamint az interleukin (IL-6, IL-1, IL- stb.) meghatározások (VI-VIII).86-99 Bogár és
munkacsoportja a granulocyták flow-cytometriás tulajdonságainak megváltozását
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 15
vizsgálta szepszisben.100,101 Neonatalis szepszisben a CD64 index és az abszolút
neutrophil szám kombinációja nagyon hasznos volt a szepszis diagnózisának
kizárásában (negatív prediktív érték: 93%) és szenzitíven (95%) jelezte a szepszis.102
Gyermekeknél a szepszis számos tünettel jelentkezhet, melyek életkor szerint
jelentősen különbözhetnek (IX).103 A szepszis gyermekekre adaptált
kritériumrendszerét az 1. melléklet foglalja össze, míg a szervelégtelenségekét a 2.
melléklet.104
A szepszis diagnózisában és kezelésében komoly nehézség a betegség heterogenitása,
mivel különböző tényezők játszanak szerepet a szepszis kialakulásában és
kimenetelében. Ezen tényezők csoportokba foglalása vezetett az ún. PIRO koncepció
megalkotásához (2. táblázat).105
2. táblázat. A PIRO koncepció105
Klinikai jellemző Egyéb vizsgálat P (prediszpozíció) immunszupresszív terápia,
varicella, alapbetegség, életkor, alkohol fogyasztás (felnőtteknél)
kórelőzmény, immunológiai monitorizálás, genetikai faktorok
I (infekció) hely-specifikus (pl. pneumonia, peritonitis)
RTG, CT vizsgálat, mikrobiológiai vizsgálat
R (response = válasz) rossz közérzet, hőmérséklet, szívfrekvencia, légzésszám
FVS, CRP, PCT, módosított APTI
O (organ dysfunction = szervműködési zavar)
szervműködési zavarok száma, súlyossága, sokk, artériás vérnyomás, óradiuresis, GCS
PaO2/FiO2, kreatinin, bilirubin, thrombocyta szám
RTG = röntgen vizsgálat; CT = Computer tomographia; FVS = fehérvérsejt szám; CRP = C-reaktív protein; PCT = procalcitonin; APTI = aktivált partialis thromboplastin idő; GCS = Glasgow Coma Score
„P” prediszponáló faktor - Ide tartozik az életkor, ami módosítja a szervezet
immunválaszát. Ismert, hogy az újszülöttek, gyerekek, felnőttek infekciói nagyon
különbözők lehetnek. Az előzmények, az alapbetegségek (pl. cirrhosis, csökkent
immunvédekezés, stb.) is jelentősen befolyásolják a szepszis kialakulását és lefolyását.
A genetikai tényezők is befolyásolják azt, hogy kinél alakul ki szepszis, milyen
súlyosságú lesz, és hogyan reagál a beteg a kezelésre.
„I”: Az infekciót a kórokozó típusa, a fertőzés valószínű forrása jellemzi, de komoly
prognosztikus szerepe van a fertőzés helyének is. Új súlyossági rendszert dolgoztak ki a
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 16
bacteriaemia, meningitis, pneumonia, bőr-lágyrész fertőzések, peritonitis és húgyúti
fertőzésekre.106 Súlyosabb volt azon betegek szepszise, akiknél a hipotenzió az intenzív
osztályos felvételtől számított 24 órán belül alakult ki, viszont jobb volt a túlélésük
azon betegekénél, akiknél az intenzív osztályos kezelés során később alakult ki a
hipotenzió.107
„R”: A szervezet által adott „válasz” betegenként változó és változhat a betegeknél a
szepszis lefolyása során is. A „válasz” különböző klinikai és laboratóriumi (FVS, CRP,
PCT) paraméterekkel vizsgálható. Problémát jelent, hogy ezeket a paramétereket nem
csak a szepszis, hanem más betegségek is befolyásolhatják, ill. időbeli eltérés is van a
paraméterek megemelkedése és a betegség kezdete között. Az egyéni immunválasz is
további kutatás tárgyát képezi.
„O”: A szervi működészavarok mértéke és az érintett szervek száma jelentősen
befolyásolja a szepsis kimenetelét.108,109 A felnőtt ellátásban több pontozási rendszer
használatos, mint pl. a SOFA (Sequential Organ Failure Assessment score), az
APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evalution II), a SAPS (simplified
acute physiology score).110-112 A gyermekellátásban a várható mortalitás megítélésre
hagyományosan a PRISM (Pediatric Risk of Mortality) pontozási rendszert
alkalmazzuk.113 A PRISM-score a gyermekekre adaptált élettani és laboratóriumi
paramétereket értékelő pontozási rendszer, mely összesen 14 paramétert vizsgál, 24
választási lehetőséggel (3. melléklet). A számított PRISM érték alapján becsülhető a
várható mortalitás, továbbá a beteg állapotának napi követésére is alkalmas. A PRISM
és annak új változata, a PRISM-3, a gyermekintenzív ellátásban használt pontozási
rendszerek közül legjobban ismert és legrelevánsabb.113,114 A gyermekkori
szervelégtelenségek megítéléséhez gyermekekre adaptált rendszert használata
szükséges (2. melléklet). Újabb szervelégtelenséget minősítő pontozási rendszer, a
PELOD (paediatric logistic organ dysfunction) score (4. melléklet) – mely még további
tanulmányozást igényel.115
2.4. A SZEPTIKUS GYERMEKEK HEMODINAMIKAI SAJÁTOSSÁGAI A szepszis kutatásban nagy figyelmet fordítottak a hemodinamikai eltérések
vizsgálatára. A korai tanulmányok a „hideg” (hypodinámiás) és a „meleg”
(hyperdinámiás) sokk elnevezéseket előszeretettel használták. Meggyőző összefüggést
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 17
nem sikerült kimutatni a különböző hemodinamikai formák és az infekció helye
(húgyúti fertőzés, vagy egyéb), valamint a kórokozó típusa (gram-pozitív, vagy gram-
negatív) között.42,116-118 A felnőtt betegeknél a szeptikus sokk általában hyperdinámiás.
A hypodinámiás sokk inkább a megfelelő folyadékreszuszcitáció előtt, ill. súlyos
myocardialis depresszió, pl. meningococcemia esetén fordul elő.119,120
Gyermekeknél szepszisben különféle hemodinamikai állapotok fordulhatnak elő:
• alacsony perctérfogat (CO= cardiac output) + magas szisztémás érellenállás
(SVR)
• magas CO + alacsony SVR,
• alacsony CO és SVR.
A gyermekeknél a szeptikus sokk általában hypodinámiás – szemben a felnőtteknél
gyakori hyperdinámiás formával. Így a felnőttkori vazoplégia helyett, a gyermekeknél
inkább az alacsony perctérfogat jellemző. A tünetek megjelenése, a hemodinamikai
leletek, és a terápiára adott válasz is eltér a felnőttekétől (IX, X, XI, XII, XIII).121-123
Sok közleményben vizsgálták a vaszkuláris shuntölés, illetve a metabolikus eltérések
szerepét a szeptikus sokkban fellépő sejtszintű metabolikus eltérések kialakulásában.
Bizonyos tanulmányokban a szeptikus sokk oxigén felhasználási defektusát
feltételezték.124 Fink vezette be a „cytopathias hypoxia” fogalmát, ami a sikeresnek
tűnő újraélesztés után észlelt abnormális sejt metabolizmusért felel.125 Valószínűleg
egyidejűleg hemodinamikai és metabolikus eltérések lépnek fel.
A szepszis kezelésének eredményességét a 2002-ben nemzetközi összefogással
elindított „Surviving Sepsis” mozgalommal kívánták javítani. A szepszis relatív
mortalitását 25%-kal akarták csökkenteni a következő 5 évben (XI).126,127 E munka
részeként először 2004-ben jelent meg a szepszis kezelési aspektusait összefoglaló
nemzetközi irányelv.128 A gyakorlati felhasználás javítása érdekében a továbbiakban a
guideline alapján un. „Sepsis bundle”-ket hoztak létre.129 Ezek a csokorba foglalt,
bizonyítékokon alapuló utasítások együttesen végrehajtva bizonyítottan javítják a
szepszis kimenetelét. A 6 órán belül elérendő tevékenységeket, ill. célokat az, ún.
„Resuscitációs Bundle”, míg a további, 24 órán belüli teendőket az ún. „Sepsis
Management Bundle” foglalja össze. Ezen ajánlások (5. melléklet) gyermekkori
alkalmazását vizsgálva megállapítható, hogy elsősorban az első 6 óra teendői egyeznek
meg a felnőttekével, a „Sepsis Management Bundle” csak korlátozottan alkalmazható
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 18
(XII, XIII). A következő lépés 2008-ban az új szepszis guideline megjelenése volt,
mely jelenleg a szepszis kezelésének elfogadott alapja.130 Mindkét irányelvnek
gyermekgyógyászati szempontból rendkívüli értéke, hogy kitér a gyermekkori szepszis
ellátás legfontosabb sajátosságaira, így komoly segítséget jelent a mindennapi
munkában.
2.5. TERÁPIA
2.5.1. Antimikróbás terápia
Az elmúlt évszázadban a szepszis ellátásában jelentős fejlődés következett be. Az
infekció kontroll egyre kiterjedtebb lett, és új területekre terjedt ki a képalkotó és a
mikrobiológiai vizsgáló módszerek fejlődésével párhuzamosan. Az etiológiai kezelést
jelentő antimikróbás kezelésben a penicillin felfedezése óta a repertoár nagyon
kibővült. Ezek korrekt alkalmazása széleskörű ismereteket igényel, a helyes választás
és a megfelelő időzítés jelentősen befolyásolja a kimenetelt.131-137 Az antibiotikum
kezelés indításával történő késlekedés minden órával jelentősen növeli a mortalitást.138
2.5.2. Lázcsillapítás
A vitatott kérdések közé tartozik, hogy szükséges-e a lázcsillapítás. Egyes esetekben a
láz csökkentése mérsékelheti a tüdőkárosodás súlyosságát.139 Ugyanakkor más kísérleti
adatok szerint pedig a lázcsillapítás detrimentális hatású és a láz esetén felszabaduló
hősokk fehérjék („heat shock proteins”) fontos védőhatásúak lehetnek.140 A kérdés
ellentmondásosságát jelzi az is, hogy multicentrikus tanulmány szerint az ibuprofen
nem csökkentette mortalitást (bár a study célkitűzése nem a láz kezelése volt).141
2.5.3. A szeptikus sokk ellátása
A szepszis hemodinamikai kezelését 1969-ben Weil és Sabin VIP mnemonic-cal
foglalta össze.142 A megfelelő oxigenizáció (V = ventiláció) biztosítása, a folyadék
reszuszcitáció (I = infúzió) és vazoaktív szerek adása (P = pump) a szeptikus sokk
kezelésének alapkövei maradtak, bár az optimális hemodinamikai stratégia ma sem
tisztázott. A terápiás útmutatókban és az elemző közleményekben minden esetre
kiemelt helyet kap e kérdések tárgyalása.128,130,143-154
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 19
A folyadékterápia kivitelezésénél nem tisztázott, hogy milyen folyadékot, mennyit és
milyen végpontig adjunk. A korai agresszív folyadékbevitel meghatározó a szeptikus
sokk túlélésében. Randomizált, kontrollált tanulmányokban vizsgálták a kolloid vagy
krisztalloid reszuszcitációt dengue sokkban, de a mortalitásban nem volt különbség.155-
157 A gyermekeknél vénabiztosítási nehézség esetén intraossealis kanülálást végzünk
(sokk, vagy reszuszcitáció esetén 3 kísérlet, vagy 90 s eltelte után).158 A gyors,
agresszív folyadékbevitel jelentősen javítja a szeptikus sokk túlélését.147,159 A folyadék
reszuszcitációt 5-10 perc alatt beadott 20 ml/ttkg izotóniás folyadékkal kezdjük.
Gyermekeknél gyakran nagy a folyadékhiány, ezért az első órában a folyadékigény 40-
60 ml/ttkg lehet, bizonyos esetekben ennél lényegesen nagyobb is. Az első 6 órában a
folyadékbevitel elérheti a 120 ml/ttkg mennyiséget is, bizonyos esetekben akár a 200
ml/ttkg-ot is. A folyadékadás üteme csökkentendő, ha a megfelelő szív telődés klinikai
jelei mellett nincs hemodinamikai javulás. A gyermekkori szeptikus sokk legújabb
ellátási protokollja (4. melléklet) szerint folyadékrefrakter hipotenzió esetén a
gyermekeknél elsőként a dopamin adása javasolt. Alacsony perctérfogat és emelkedett
szisztémás érellenállás (SVR) esetén dobutamin adás javasolt. A dopamin refrakter
sokk adrenalin (epinefrin) vagy noradrenalin (norepinefrin) infúzióval
visszafordítható.143 A folyadék reszuszcitáció és inotrop támogatás ellenére perzisztáló
alacsony perctérfogat és magas szisztémás érellenállás esetén mérlegelendő vasodilátor
adása.160 Normotenzív gyermeknél, ha adrenalin és vasodilátor adása ellenére alacsony
a perctérfogat és magas a SVR, megfontolandó a phosphodiesterase bénító adása.161-163
Sikeres vasopressin adásról számoltak be néhány esetben noradrenalin adása ellenére
fennálló, extrém alacsony SVR esetén. Jelenleg még nem tisztázott a vasopressin, és
szintetikus származéka - a terlipressin helye - a gyermekgyógyászati szepszis
ellátásában.164-166 A terápia eredményességének megítélésében a gyermekeknél a
klinikai vizsgálatnak óriási jelentősége van, hiszen az ajánlott terápiás végpontok jó
része fizikális vizsgálaton alapul. A területi ellátás során a meghatározott klinikai
végpontok elérése, - mint pl. a hipotenzió megszüntetése, a kapilláris újratelődési idő
normalizálása - jelentősen javította a szeptikus sokk túlélését.167 A mobil intenzív
ellátást nyújtó transzport megszervezése Angliában a meningococcus betegség
halálozását jelentősen csökkentette.168 Az időérzékeny ellátás fontosságát mutatja, hogy
a mortalitási rizikó óránként 1,4-szeresére nőtt azoknál a betegeknél, akiket nem az
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 20
útmutató szerint láttak el. A 2009-ben publikált guideline hangsúlyozza, hogy a
gyermekek a felnőttekhez képest nagyobb folyadékbevitelt igényelnek. A 2002-es
ajánláshoz képest módosították az inotrop/vazodilátor gyógyszerek ajánlásait, a
hydrocortisone adást és javasolták az extracorporalis membrán oxigenizáció (ECMO)
alkalmazását. A gyógyszerek közé bekerült a calcium-érzékenyítő levosimendan is,
amit Carcillo professzor az egyik legígéretesebb szernek tart a gyermekintenzív
ellátásban.169 Saját gyakorlatunkban is kedvező kezdeti tapasztalatokat szereztünk a
levosimendan alkalmazásával.
2.5.4. Szteroid kezelés
Az elmúlt évtizedekben a szteroid alkalmazásával kapcsolatosan jelentős
szemléletváltozás következett be. Először az 50-es években javasolták a szteroid adását
szepszisben.170 Számos hatást írtak le alkalmazásánál.171 Kedvező hemodinamikai
hatása is volt, az artériás vérnyomás és a perctérfogat emelkedett, amit részben a
„myocardialis deprimáló faktor” felszabadulását gátló hatásnak tulajdonítottak. A 70-es
években nagydózisú (30 mg/ttkg metilprednisolon, vagy 6 mg/ttkg dexamethason)
adását javasolták.172 Azonban 2 randomizált, prospektív tanulmány nem tudta igazolni
a nagydózisú szteroid adás kedvező hatását.173,174 Mindezen eredmények és egy
metaanalízis eredménye együttesen úgy tűnt, hogy véget vet a szepszisben történő
szteroid adásnak.175 A szteroid minden várakozás ellenére mégis visszakerült a szepszis
kezelésébe, csak immár lényegesen alacsonyabb dózissal, napi 200-300 mg
hydrocortison adással, melynek indikációja az ún relatív mellékvesekéreg elégtelenség
volt. Annane egy multicentrikus francia tanulmányban a szteroiddal kezelt szeptikus
betegeknél a mortalitás csökkenését írta le azon betegcsoportnál, ahol az ACTH-ra
adott válasz csökkent volt.176 A különbség csak bizonyos faktorokkal történő módosítás
után volt szignifikáns. A szteroid alkalmazása szepszisben ma is a figyelem
középpontjában áll.177-180 A 2008-as guideline a felnőttek mellett a gyermekeknél is
javasolja a hydrocortison adását (50 mg/m2/nap) catecholamin rezisztencia és gyanított,
vagy bizonyított adrenalis insufficiencia esetén.130
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 21
2.5.5. Az aktivált drotrecogin-alfa gyermekkori alkalmazása
A felnőtt ellátásban sikeresen alkalmazták aktivált drotrecogin-alfát.181,182 Ezt a szert a
gyermekkori súlyos szepszisben is kipróbálták. Az adatok mérlegelése alapján adása
jelenleg nem javasolt , a nagyobb vérzési rizikó miatt és a hatékonyság hiányában.130,
183-185
2.5.6. Trombózis profilaxis szeptikus gyermekeknél
A mélyvénás trombózis (DVT) gyermekeknél leggyakrabban a kanül használattal
kapcsolatban alakul ki. A centrális vénás katéter használata során fellépő DVT kb.
25%-át v.femoralis kanül okozta. A heparinnal bevont katéterek a trombózis rizikóját
csökkenthetik, ezért alkalmazásuk súlyos szepszisben mérlegelendő.186 Jelenleg a
pubertás utáni gyermekeknél, súlyos szepszisben javasolt a mélyvénás trombózis
profilaxis.130
2.5.7. Gastrointestinalis vérzés
A klinikailag fontos gastrointestinalis vérzés gyakorisága a gyermekeknél a
felnőttekéhez hasonló.187,188 Itt is fokozott rizikót jelent a coagulopathia és a gépi
lélegeztetés. Lélegeztetett gyermekeknél stress ulcus profilaxisra általában H2-
blokkolókat adunk, bár jelentős klinikai tapasztalat van már a protonpumpa gátlók
alkalmazásával is.
2.5.8. Vesepótló kezelés
Felnőtteknél nem ritkán szükséges vesepótló kezelés alkalmazása.189 Anuriás, vagy
súlyosan oliguriás gyermekeknél a CVVH (folyamatos veno-venosus hemofiltráció),
vagy más vesepótló kezelés alkalmazása javasolt, mielőtt jelentős folyadék túltöltés
lépne fel.130,190
2.5.9. Inzulin terápia
A szeptikus gyermekeknél a szénhidrát anyagcsere követése mindig is fontos volt.
Gyermekeknél a hypoglycaemia elkerüléséhez glucose bevitele infúzióban 4-6
mg/ttkg/min dózisban, vagy 10% glucose/NaCl tartalmú oldat adása javasolt. A van de
Berghe tanulmány megjelenése óta intenzív figyelem övezi a hyperglycemia
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 22
jelentőségét.191 A szepszis kezelésében az utóbbi években különösen nagy gondot
fordítottak a hyperglycemia kontrollra. Gyermekeknél is összefüggést mutattak ki a
hyperglycemia, a nagyobb halálozási rizikó és hosszabb kórházi ápolás között.192-194
Gyermekintenzív osztályos tanulmányban a hyperglycemia, hypoglycemia, a glucose
variabilitás, az ápolás hossza és a mortalitás között összefüggést írtak le.195
Gyermekeknél is szóba jön az inzulin alkalmazása a hosszas hyperglycemia
elkerülésére, de az optimális vércukor szint nem ismert és követelmény a szoros
monitorizálás. 2009-ben jelent meg a nem diabeteses gyermekeknél inzulinnal végzett
szoros glycamiás kontroll tanulmány, mely a kontroll csoportban magasabb halálozást
mutatott ki.196 Ezt a tanulmányt azonban többen kritizálták a kontroll csoport túl
magasan megválasztott 11,9 mmol/l vércukor értéke – ma az elfogadott szint a korszerű
konvencionális terápiában 8,6 mmol/l – továbbá a hypoglycemiás epizódok magas
száma (25%) miatt.197-199 Hazai szerzők is vizsgálták ezt a területet.200
2.5.10. Szedálás, fájdalomcsillapítás
A súlyos szepszisben szenvedő gyermekek ellátásának elengedhetetlen része a
megfelelő fájdalomcsillapítás és szedálás. Nincs olyan általánosan elfogadott ajánlás,
mely valamelyik szer alkalmazását preferálná. A lélegeztetett szeptikus betegeknél
szedálás szükséges, ilyenkor szedációs protokollt kell alkalmazni, melyben
meghatározzuk az elérendő szedálás fokát. A mindennapi gyakorlatban leggyakrabban
a midazolam és opiát (fentanyl/morphin) kombinációt alkalmazzuk. A közölt fatális
metabolikus acidózisokra való tekintettel tartós szedálásra gyermekeknél a propofol
adása nem javasolt.130,201,202 Ugyanígy ellenjavallt az etomidát alkalmazása is
mellékvese működést szupprimáló hatása miatt.130,203
2.5.11. Anémia kezelése
A szepszis ellátásának integráns része a vérkészítmények adása. Súlyos szepszisben
szenvedő gyermekeknél nem ismert, hogy mi az optimális hemoglobin szint. Egy
nemrégiben megjelent multicentrikus tanulmány alapján intenzív ellátást igénylő stabil
gyermekeknél a 70 g/L és 95 g/L hemoglobin (Hgb) transzfúziós küszöbértéket tartó
csoportok kimenetele hasonló volt.204 Nem tudjuk, hogy a szeptikus sokk kezdeti
reszuszcitációs fázisában az alacsonyabb transzfúziós trigger érték biztonságos és
megfelelő-e.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 23
2.5.12. Immunglobulinok adása
Az intravénás immunglobulinok (IVIG) szepszisben történő alkalmazása évtizedek óta
vizsgálat tárgya. A polyclonalis IVIG újszülötteknél, szepszisben és szeptikus sokkban
csökkentette a mortalitást. Egy nemrégiben megjelent randomizált, kontrollált
tanulmány szerint a polyclonalis immunglobulin szepszis szindrómás gyermekeknél
(n=100) szignifikánsan csökkentette a mortalitást, az ápolás hosszát és a
szövődmények, különösen a DIC kialakulását.205 Gyermekeknél súlyos szepszis esetén
az immunglobulin adás mérlegelése javasolt.
2.5.13. ECMO kezelés
A terápia refrakter esetekben, szepszisben is szükséges lehet az extracorporalis
membrán oxigenizáció (ECMO) alkalmazása.206 Az ECMO regiszter adatai szerint
légzési elégtelenség vagy refrakter sokk esetén az ECMO alkalmazásánál a túlélés az
újszülötteknél 80%, míg a gyermekeknél 50% volt. A szeptikus gyermekeknél az
ECMO túlélés nem volt rosszabb, mint a nem szepszises betegeké.207 Az ECMO
konvencionális terápiával nem kezelhető, refrakter szeptikus sokkos és/vagy légzési
elégtelenségben szenvedő gyermekek kezelésében javasolt.130
A szepszis fogalma az elmúlt évtizedekben lényeges átalakuláson ment át. Kezelésének
eredményességét javítja a korai diagnózis, a jól megszervezett sürgősségi ellátás, a
nemzetközileg is elfogadott irányelvek betartása a reszuszcitáció és szeptikus sokk
ellátása során. Hazánkban is komoly figyelmet kapott a szepszis ellátása.208-213
Magyarországon is szükséges lenne, hogy a súlyos betegeket időben a gyermekintenzív
osztályra helyezzék, és itt az ellátás a nemzetközileg elfogadott irányelvek szerint
történjen. A gyermekkori szeptikus sokk kezelésében bekövetkezett fejlődést jól
jellemzi az a tény, hogy az Egyesült Államokban a halálozás - közel 4 évtized alatt – az
1960-as évekbeli 90%-ról napjainkra kb. 10%-ra csökkent.214
Értekezésemben az ország legnagyobb infektológiai kórházának gyermekintenzív
osztályán ápolt szeptikus gyermekek adatainak vizsgálatával próbálom meg a hazai
ellátás problémáit feltárni és így az ellátást javítani.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 24
3. CÉLKITŰZÉSEK
Célkitűzés: a szepszis diagnosztikában alkalmazott markerek prediktív értékének
vizsgálata az ország vezető infektológiai kórházának gyermekintenzív osztályán, 16
éves időszakban (1993-2009) kezelt szeptikus gyermekek adatainak feldolgozásával.
Dolgozatomban az alábbi kérdésekre kerestem a választ:
• Milyen a gyermekkori szepszis gyakorisága és kimenetele az ország vezető
infektológiai kórházának gyermekintenzív osztályán?
• Milyen volt a szepszis súlyosság szerinti megoszlása és halálozása?
• Volt e változás a halálozásban a vizsgált 16 éves periódusban?
• Milyen szervműködési zavarok voltak jellemzők a szeptikus gyermekekre és
milyen volt a sokszervi működészavar prediktív értéke?
• Milyen arányban született mikrobiológiai diagnózis a vizsgált beteganyagban?
• Milyen volt a kórokozók megoszlása és a kórokozók szerinti halálozás?
• Volt-e változás a kórokozók előfordulásában a vizsgált időszakban?
• Milyen volt a szepszis markerek (procalcitonin, C-reaktív protein) prediktív
értéke?
• Milyen volt a prognosztikus pontozási rendszer (PRISM-score) és intenzív
beavatkozások (TISS score) összefüggése a szepszis kimenetelével?
• Milyenek az adataink a nemzetközi eredményekhez viszonyítva?
Összefoglalva: A célkitűzésemnek megfelelően megvizsgáltam az eddigi legnagyobb
(n=496) magyar gyermekkorú beteganyagon a szepszis epidemiológiai és klinikai
megjelenési formáit, sajátságait, különös figyelmet fordítva a betegség kimenetelét
prognosztizáló tényezőkre. A vizsgálat eredményeit a nemzetközi adatokkal
összehasonlítva kerestem a továbblépés lehetőségeit a kimenetel javításához.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 25
4. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK
4.1. BETEGEK
A vizsgálatot a Fővárosi Egyesített Szt. István és Szt László Kórház Gyermekintenzív
Osztályán, 1993. február 1. és 2009. július 30. között szepszis diagnózissal ápolt 0-18
éves gyermekek adatainak feldolgozásával végeztem.
A betegek epidemiológiai adataira, a kórtörténetre, a fizikális vizsgálati leletekre, az
elvégzett diagnosztikus és terápiás beavatkozásokra, konzíliumokra vonatkozó
információkat a betegek kórlapjainak feldolgozásával gyűjtöttem ki. Az anamnézis és a
klinikai tünetek vonatkozásában mind az alapellátó, mind az esetleges előző kórházi,
mind az aktuális kezelés során a kórházunkban dolgozó gyermekorvosok által rögzített
adatokat használtam fel. A laboratóriumi vizsgálatok többségét a Szent László Kórház
Központi Klinikai Laboratóriumában végezték. A mikrobiológiai vizsgálatok
(hemokultúra, punkciós folyadékok, liquor direkt mikroszkópos vizsgálat és tenyésztés,
vér és liquor direkt antigén kimutatás agglutinációs gyorsteszttel, antibiotikum
rezisztencia vizsgálat) a Szent László Kórház Mikrobiológiai Laboratóriumában
készültek. A képalkotó vizsgálatok nagy részét a Heim Pál Kórház CT
Laboratóriumában és a SE Neurológiai Klinika MR Kutató Központjában végezték. A
fül-orr-gégészeti betegségek diagnózisa részben a Szent László Kórház Fül-Orr-
Gégészeti Osztályán dolgozó szakorvosok klinikai vizsgálatain alapult, részben
radiológiai vizsgálatok igazolták őket. A fül-orr-gégészeti műtéteket a Szent László
Kórház Fül-Orr-Gégészeti Osztályán végezték, az idegsebészeti beavatkozások az
Országos Idegsebészeti Intézetben történtek.
4.2. MÓDSZEREK
4.2.1. Általános jellemzők meghatározása
A vizsgálatba a Szt. László Kórház Gyermekintenzív osztályán 1993. február 1. és
2009. július 30. között szepszis diagnózissal ápolt 0-18 éves gyermekeket vontam be.
Az adatgyűjtés részben prospektíven, részben retrospektíven történt. Az adatokat a
PIRO rendszer szerint gyűjtöttem (3. táblázat)
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 26
3. táblázat. A szeptikus gyermekek adatai a PIRO rendszer szerint
Klinikai jellemző Egyéb vizsgálat
P (prediszpozíció) immunszupresszív terápia, varicella, alapbetegség
kórelőzmény
I (infekció) hely (pl. pneumonia, peritonitis), forrása (CA, H, ITO) kórokozó típusa, sepsis súlyossága
mikrobiológiai vizsgálat
R (válasz) immunszupresszió, életkor, nem FVS, CRP, PCT
O (szervműködési zavar)
szervműködési zavarok száma, súlyossága, shock
kreatinin, Se-bilirubin, trombocita szám
A betegeknél az intenzív osztályos ápolás következő adatait regisztráltam.
• Ápolás adatai betegenként: diagnózisok, PRISM-score, legmagasabb TISS
score (Therapeutic Intervention Scoring System) -7. melléklet, életkor (hó), nem
(fiú, lány), intenzív osztályos ápolás ideje (ITO nap), kimenetel. A túlélés
kategória a Gyermekintenzív osztályról élve kihelyezett, vagy áthelyezett
betegeket jelentette. A betegek későbbi sorsát ez a tanulmány nem vizsgálta.
• Fertőzés keletkezési helye:
o „CA” – otthon (közösségben) szerzett infekció,
o „NC-Á” = nozokomiális átvett, kórházi fertőzés (az intenzív osztályos
felvételre kórházban szerzett infekció miatt került sor)
o „NC-S” = nozokomiális saját (a gyermekintenzív osztályon kialakult
nozokomiális infekció).
• Szepszis forrása (zárójelben a használatos rövidítés): gennyes
agyhártyagyulladást (továbbiakban: m-pur), hasi, vagy enterális infekciót (GI-
trakt), légúti, lágyrész, urogenitalis, véráram, kanül, postoperatív (postop)
fertőzést különítettem el, illetve amennyiben a szepszis forrását nem lehetett
megállapítani „ismeretlen” jelölést alkalmaztam.
• Szepszis súlyossága: a szepszis súlyosságának megítélése a jelenleg elfogadott
gyermekkori kritériumok szerint történt (1. és 2. melléklet)- szepszis, súlyos
szepszis és szeptikus sokk kategóriákat használva.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 27
• Az intenzív osztályos beavatkozások között regisztrálásra kerültek az
alábbiak:
o lélegeztetés: konvencionális, noninvazív (NIV), vagy nagyfrekvenciás
oszcilláció (HFO) és időtartama napban
o Surfactans adás
o Parenterális táplálás (PT), gyomorszonda viselés (GYSZ), enterális
táplálás (ET)
o Keringéstámogatás (VA th) szükségessége.
o Vénabiztosítás módja –v. jugularis externa (vje), v. subclavia (vsc), v.
femoralis (vf) és v. jugularis interna (vji) kanülálás. Természetesen
általában mindegyik gyermeknél volt perifériás véna kanülálás is.
o Egyéb beavatkozások: artéria kanülálás, újraélesztés (CPR),
intraossealis kanülálás (IO-tű), mellkasi szívás (MSZ), bronchoscopia,
bronchoalveolaris lavage (BAL), műtéti bevatkozások (pl. endoscopos
sinus műtét /FESS/, mastoidectomia, stb.).
o Vesepótló kezelés: peritonealis dialysis (PD), hemodialysis (HD),
hemofiltratio (HF).
o Egyéb extracorporalis technikák: hemoperfúzió (HP), plazmaferesis
(PF), vércsere.
Vizsgáltam a különböző szervek érintettségét és a szervelégtelenségek számát az
elfogadott gyermekkori kritériumok szerint (lásd 2. melléklet). Feldolgozásra kerültek a
legfontosabb laboratóriumi szepszis markerek, a C-reaktív protein (CRP), procalcitonin
(PCT), a prealbumin (PA) és a CRP/PA arány. Vizsgáltam, hogy mennyire korrelálnak
a laboratóriumi markerek és a szepszis súlyossága. Adatainkat a nemzetközi
eredményekkel vetettem össze.
4.2.2. Procalcitonin meghatározás
A procalcitonint (PCT) szérumból a kórház Központi Laboratóriuma határozta meg
immunoluminetriás módszerrel lumineszcens immunoassay alkalmazásával. A
vizsgálat 1999 és 2007 között LUMItest-PCT (B R A H M S Diagnostica GmbH,
Berlin) (DIALAB GmbH, Wien) és 2007.08-tól VIDAS B R A H M S PCT teszttel
történt. A mérés során két antigénspecifikus monoklonális antitestetet használnak
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 28
feleslegben. Ezek a calcitonin illetve katacalcin részen kapcsolódnak a PCT-hez, mint
antigénhez. Az egyik antitest lumineszcenssel jelölt (tracer), a másik a vizsgálati cső
falához kötött. Az inkubáció során mindkét antitest molekula reakcióba lép a mintában
lévő PCT molekulával, ezzel ún. szendvics komplexet alkot. Ennek során a
lumineszcenssel jelzett antitest a cső falához kötődik. A reakció befejeztével a maradék
tracert mosással távolítják el. A luminieszcencia erőssége (RLU) egyenes arányban áll
az adott minta PCT koncentrációjával. A kitben adott standardok segítségével standard
görbét nyernek, amely segítségével a betegek szérumának ismeretlen PCT
koncentrációja leolvasható. 2007-től VIDAS B R A H M S PCT teszttel végzi a
Laboratórium a PCT meghatározást. A vizsgálat egy egylépéses immunoassay
szendvics módszert és egy végső fluoreszcens detektálást (ELFA) ötvöz. A szilárd-fázis
pipetta (SPR®) szilárd fázisként és pipettázó eszközként is szolgál. Az assay reagenseit
kiadagolva, felhasználásra kész állapotban a reagens csíkok tartalmazzák. Az assay
összes lépését a készülék automatikusan végzi el. A minta az alkalikus foszfatázzal
jelölt antiprocalcitonin ellenanyagot (conjugatum) tartalmazó küvettákba kerül. A
minta/conjugatum keverék ciklikusan többször ki-bepipettázódik az SPR-be. Ez a
művelet lehetővé teszi az antigén hozzákötődését az SPR falához kötött
immunglobulinokhoz és a conjugatumhoz, szendvicset hozva létre. A meg nem
kötődött komponenseket mosási lépések távolítják el. A készülék két egymást követő
detektálási lépést végez. Mindegyik detektálási lépés során a készülék ciklikusan
felszívja a substratot (4-metil-umbelliferil-foszfát) az SPR-be ill. kiengedi onnan. A
conjugatum-enzim ennek a substratnak a fluoreszkáló termékké (4-metil-umbelliferon)
történő hidrolízisét katalizálja. A fluoreszcencia mérése 450 nm-en történik és
intenzitása arányos a mintában levő antigén koncentrációval. A végén a készülék
automatikusan kiszámolja az eredményeket, két kalibrációs görbe alapján, melyek a két
detektálási lépésnek felelnek meg. Egy fluoreszcencia küszöbérték határozza meg
minden egyes minta esetén a használt kalibrációs görbét. Az eredményeket a készülék
kinyomtatja. A vizsgálat 200 µL mintából történik. 50-200 µL mennyiségű minta
esetén a vizsgálat 1:4 arányú hígítás (1 térfogat minta + 3 térfogat Serum free reagens
/ref:66581/) után elvégezhető a hígítást követő 2 órán belül – ilyenkor természetesen az
eredményt a hígításnak megfelelően korrigálni kell. Az eredmények értelmezésénél,
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 29
mivel nincs nemzetközi standard a VIDAS B R A H M S PCT egy belső panellel van
kalibrálva, amely ismert PCT koncentrációjú human szérumokból áll.215,216
4.2.3. C-reaktív protein meghatározás
A C-reaktív protein (CRP) meghatározásokat vérszérumból a kórház Központi Klinikai
Laboratóriuma végezte immunturbidimetriás módszerrel (DIALAB GmbH, Wien, majd
2007-től Olympus analízátorral). A CRP kvantitatív meghatározására a nephelometriás
és a legtöbb modern kémiai automatára applikálható immunturbidimetriás módszerek
terjedtek el, amelyek az antigén és az antitest oldhatatlan komplexeinek
immunprecipitációján alapulnak, melynek kialakulását polimer (PEG) hozzáadásával
gyorsítjuk meg. A linearitás felső határa 150 mg/l. A szárazkémiai meghatározás alapja
enzimes immunoassay, ahol a CRP-t rögzítő, immobilis réteg a CRP ligandumja, a
foszfokolin, az enzim pedig tormaperoxidázt hordoz. A mérés 7-től 110 mg/L-ig
lineáris. Az utóbbi időben elterjedt ultraszenzitív CRP-módszerek mérési tartománya
kb. 0,25-10 mg/L. A vizsgálat elve, hogy a mintát összekeveri a gép az R1 jelzésű
pufferrel és R2 jelzésű antiszérummal, és így a keveredés során a CRP specifikus
reakcióba lép az antihuman CRP antitestekkel. Ezáltal oldhatatlan aggregátumok
képződnek, melyek abszorbanciája arányos a mintában található CRP koncentrációval.
Az Olympus analizátor automatikusan kiszámítja a minták koncentrációját (II).217
4.2.4. Prealbumin meghatározás
A prealbumin (PA) (transthyretin) meghatározás szérumból történt,
immunturbidimetriás módszerrel, Olympus automatával. A mintát az R1 jelzésű
pufferrel és R2 jelzésű antiszérum oldattal összekeverve a human prealbumin
specifikus reakcióba lép a nem human prealbumin- antitestekkel. Ennek révén
oldhatatlan aggregátumok képződnek, melyek abszorbanciája arányos a mintában
található prealbumin koncentrációval. Az Olympus analizátor automatikusan kiszámítja
a minták koncentrációját (VIII). 218
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 30
4.2.5. Interleukin-6 meghatározás
Az interleukin-6 (IL-6) meghatározás betegágy mellett történt, teljes vérből PicoScan
denzitometriás készülékkel (Milenia Quickline GmbH). A módszer
immunkromatográfián alapul és szemikvantitatív módon határozza meg az IL-6 szintet.
A tesztegység antiliganddal fedett membrán, melyen arannyal konjugált monoklonális
egér anti-humán-IL-6 antitest van. A vért (teljes vér) pufferben oszlatjuk szét, melyben
anti-humán-IL-6 antitesthez kötött ligand van. A vérminta mennyisége 50 μL,
osztályunkon kapilláris vérmintából történt (egyébként használható artériás, vénás vér,
de származhat köldökvénából is). A beteg vérmintájában lévő IL-6 kötődik a
monoklonális antitesteket tartalmazó pufferhez és a tesztegységben lévõ arannyal
konjugált, második monoklonális antitestekhez. A sejtes elemeket membrán szűri ki,
így azok nem jutnak az érzékelő ablakba. Az IL-6-tal fedett arany részecskék az
analitikus membránban diffundálnak a tesztcsíkra, ahol az anti-ligand bevonat miatt az
IL-6-hoz kötött arany részecskék specifikusan kötődnek és piros-kék csíkként láthatóvá
válnak. A felesleges számban levő arany részecskék tovább diffundálnak a tesztcsík
felett. A kontrollcsíkként felvitt konjugátum specifikus antitestek megkötik az arany
konjugátum maradékát, ami az inkubációs idő leteltével jól látható sáv formájában
jelenik meg. Az így elkészített mintát PicoScan készülékbe helyezve az eredmény 25
perc múlva leolvasható. Az Il-6 szint egyenesen arányos a tesztcsík színintenzitásával,
a PicoScan denzitometriás úton pontosan képes megmérni az IL-6 koncentrációt és
megjeleníti azt pg/ml-ben. A készülék mérési tartománya 50-10000 pg/mL.219
4.2.6. Mikrobiológiai vizsgálatok
A mikrobiológiai vizsgálatokat a kórház Mikrobiológiai Laboratóriuma végezte. A
betegektől a rutin leoltások (orrváladék, torokváladék, sze. széklet, vizelet, trachea)
mellett betegségüktől függően a steril helyekről történt mintavétel (hemokultúra, liquor,
pleurális folyadék, műtéti területről leoltások).
4.2.7. Statisztikai elemzés
A kvalitatív klinikai adatok abszolút és relatív gyakoriságát, a folytonos változók (pl.
laboratóriumi adatok) középértékét, standard deviatióját (SD), a non-normális eloszlású
változók mediánját és kvartiliseit (Q1,Q3), néhány esetben a szélső értékeit közöljük. A
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 31
statisztikai összehasonlításokat t-próbával ill. non-normális eloszlás esetén Mann-
Whitney próbával végeztük, a többszörös összehasonlításoknál a szignifikancia szint
szigorítása érdekében Bonferroni módszert alkalmaztunk. A kvalitatív adatok
összehasonlítása chi-négyzet próbával, valamint z-próbával történtek. Több csoport
összehasonlítása esetén varianciaanalízist (ANOVA) alkalmaztunk, a csoportonkénti
összehasonlításokat Tukey-teszttel végeztük. A statisztikai összehasonlítások kétoldali
próbával, p<0,05 szignifikancia szinten történtek. A vizsgált klinikai jellemzők
mortalitásban játszott szerepét egy- ill. többváltozós logisztikus regresszióval
vizsgáltuk, az esélyhányadost (odds ratio OR) és a 95%-os konfidencia intervallumot
(95%CI) közöljük. Az OR szignifikanciáját Wald-statisztikával vizsgáltuk. A
többváltozós logisztikus regresszió esetén stepwise (forward) módszert alkalmaztunk.
A különböző klinikai és laboratóriumi jellemzők prognosztikus szerepét ROC
analízissel is vizsgáltuk, ahol az egyes tényezők szenzitivitását, specificitását, valamint
prediktív értékeit közöljük, továbbá a ROC görbealatti terület értékét és szórását is
megadjuk.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 32
5. EREDMÉNYEK
5.1. A SZEPTIKUS GYERMEKEK EPIDEMIOLÓGIAI ADATAI
A vizsgált időszakban (1993.02.01.-2009.07.30) a Szt. László Kórház Gyermekintenzív
Osztályán kezelt 3450 gyermekből összesen 496 beteget kezeltünk szepszis
diagnózissal (14,3% gyakoriság). A szeptikus betegek száma évente 12-47 között
változott. Az intenzív osztályos ápolási idő átlagosan 16 nap, az átlagéletkor 43,6 hó
(median 20 hó), a legfiatalabb gyermek 2 hetes, a legidősebb gyermek 18 éves volt. A
szepszis a fiúknál gyakrabban fordult elő (57,5%), de a nem szerinti halálozásban
különbség nem volt. A PRISM (Pediatric Risk of Mortality) pontszám összesen a
szeptikus betegek 85%-ánál került meghatározásra. A gyermekek általános adatait a 4.
táblázat tartalmazza.
4. táblázat A szeptikus betegek főbb adatai
Betegszám 496 Nem: fiú n (%) 285 (57,5%) lány n (%) 211 (42,5%) Életkor, medián (min.-max.) 20 hó (2 hét-18 év) ITO ápolási nap, medián (Q1-Q3) 12 (6-20) Halálozás n (%) 96 (19,4%) PRISM (n=423), medián (Q1-Q3) 6 (4-12) TISSmax (n=238), medián (Q1-Q3) 32 (23-42) Alapbetegség 150 (30,2%) Immunkompromittált 77 (15,5%)
ITO nap= intenzív osztályos ápolási nap, PRISM = Pediatric Risk of Mortality pont, TISS = Therapeutic Intervention Scoring System -pontérték
5.1.1. Nem és életkor
A gyermekek életkor és nemek szerinti megoszlását az 5. táblázat mutatja be. A
betegek közel 40%-a volt csecsemőkorú (≤12 hó), és 36%-a 1-7 év között. Mindössze
90 gyermek volt 7 évnél idősebb (18%). A szeptikus gyermekek között magasabb volt
a fiúk aránya (57,4%), feltűnő a 0-3 hónapos fiúcsecsemők ill. a 8-14 éves fiúk jelentős
morbiditási túlsúlya.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 33
5. táblázat A szeptikus gyermekek kor és nem szerinti megoszlása
Életkor Fiú Lány Összesen Kormegoszlás %
0-3 hó 57 23 80 16,1 4-12 hó 63 55 118 23,8 13-36 hó (1-3 éves) 69 47 116 23,4 37-84 hó (4-7 éves) 42 50 92 18,5 85-168 hó (8-14 éves) 45 26 71 14,3 169- hó (15-18 éves) 9 10 19 3,8 Összesen 285 211 496 100,0
A nem szerinti halálozásban nem volt különbség. A fiúknál kissé alacsonyabb volt a
lélegeztetési arány, azonban a különbség nem érte el szignifikancia szintet.
Szignifikánsan magasabb volt a lányoknál a TISSmax értéke. A fiúk és lányok adatait az
6. táblázat foglalja össze.
6. táblázat. A fiúk és a lányok főbb adatai
Fiú Lány p Esetszám 285 211 - Életkor (hó), medián (Q1-Q3) 18 (4,5-50) 22 (8-65) p=0,056* Halálozás 19,3% (55 beteg) 19,4% (41 beteg) NS PRISM, medián (Q1-Q3) 6 (4-12) 7 (4-12) NS TISSmax, medián (Q1-Q3) 30 (21-39) 37 (26-44) p<0,01
* A szignifikancia határán
5.1.2. A szepszis kimenetele
A szeptikus betegek halálozása 19,4% volt (96 eset), ami az osztály ugyanezen
időszakra vonatkozó átlagos halálozásának (4,3%) közel ötszöröse, a nem szepszis
diagnózissal ápoltakénak pedig közel húszszorosa! A halálozás legmagasabb volt a 0-3
nap ápolási idejű csoportban (55,4%), mely után a 15-30 nap intenzív ápolást igénylő
gyermekek (17,2%) következtek (3. ábra).
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 34
36
29
9
68
20
141
22
106
9
56
0%
20%
40%
60%
80%
100%
%
0-3nap 4-7nap 8-14nap 15-30nap 31- nap
ITO ápolási nap
túlélexitus
3. ábra. A szeptikus gyermekek halálozása az intenzív osztályos ápolási idő szerint
A gyermekek életkori megoszlását a csecsemők és a kisdedek túlsúlya jellemezte (4.
ábra). Legjobb volt a 37-84 hónap életkorú gyermekek túlélése.
18
62
25
93
21
95
13
79
15
56
4
15
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Kim
enetel
0-3 4-12hó
13-36hó
37-84hó
85-168hó
169hó-
túlélexit
4. ábra. A szepszis kimenetele korcsoportok szerint
5.1.3. A PRISM prediktív szerepe
A Szt. László Kórház Gyermekintenzív Osztályán 1995.01.01-től meghatározzuk a
felvett betegeknél a PRISM (Pediatric Risk of Mortality) értéket.186 A szeptikus
gyermekek PRISM értékei 0-50 között voltak. A betegek PRISM pontszám szerinti
megoszlását, a várható és az észlelt mortalitást a 7. táblázat tartalmazza.220
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 35
7. táblázat. A szeptikus gyermekek halálozása a felvételi PRISM pontszám kategóriák szerint (n=423)
PRISM pontszám szerinti csoportok PRISM-I. PRISM-II. PRISM-III. PRISM-IV. PRISM-V.
0-3 4-6 7-15 16-30 31 felett Esetszám 70 145 128 54 26 PRISM, medián (Q1-Q3)
0 (0-1)
5 (4-5)
10 (8-12)
21 (18-25)
37 (34-43)
TISSmax, medián (Q1-Q3)
22 (16-34)
29 (20-37)
35 (27-44)
45 (38-48)
44 (38-49)
Lélegeztetés 31,4% 55,2% 68,0% 94,4% 100,0% Haláleset 1 10 22 25 15 Várható mortalitás 0-1,3% 1,4-2,4% 2,5-14,0% 14,0-78,2% 78,2% felett Észlelt mortalitás 1,4% 6,9% 17,2% 46,3% 57,6% PRISM= Pediatric Risk of Mortality, TISS=Therapeutic intervention scoring system
A PRISM csoportok összehasonlításánál a következő eredményeket kaptuk:
• TISSmax értékek között szignifikáns eltérés van (Kruskal-Wallis-test, p<0,001).
A csoportok páronkénti összehasonlításában az PRISM-I.-II. és a PRISM-IV-
V. csoport kivételével minden csoport TISSmax értéke szignifikánsan eltér
egymástól.
• A mortalitási arányok összehasonlításánál a TISSmax–hoz hasonlóan a PRISM-
I.-II. és a PRISM-IV-V. csoport kivételével minden csoport szignifikánsan eltér
egymástól.
• A lélegeztetés gyakoriságában a PRISM-II.-III. csoport között nincs
szignifikáns különbség, a többi PRISM csoport szignifikánsan eltér egymástól.
Az észlelt halálozás a 0-15 PRISM pontszám közé eső csoportokban magasabb volt,
mint a várható mortalitás, míg a PRISM ≥ 16 pontérték esetén alacsonyabb.
A PRISM és TISSmax értékek prognosztikai jelentőségét ROC analízissel (5. ábra),
logisztikus regresszióval (8. és 9. táblázat) és Kaplan-Meier görbével (6. ábra)
vizsgáltam.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 36
1,00,80,60,40,20,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Sens
itivi
ty
ROC Curve
Görbe alatti terület Változók Terület 95% CI PRISM (-) ,799 ,72 - ,88 TISSmax (-) ,826 ,76 - ,89
5. ábra. A szepszis prognózisa a PRISM és TISSmax pontszámok emelkedése szerint A ROC görbe a szepszis letális kimenetelének (prognózisának) statisztikai becslését
tükrözi a PRISM ill. TISSmax pontszámok emelkedése szerint. A ROC görbe a
prognózis alábbi paramétereit reprezentálja.
A vágópont feletti esetek száma* Cutoff
összes él meghalt
Szenzitivitás %
Specificitás %
Pozitív prédiktív érték %
PRISM 16 pont 80 40 40 50,0 90,4 50,0 TISSmax 32 pont 126 31 95 91,1 97,3 24,6 *a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel
Magas volt a PRISM≥16 és TISSmax 32 pont specificitása és a TISSmax 32 pont
szenzitivitása. Mindkettőnek alacsony volt a pozitív prediktív értéke a kimenetelre
vonatkozóan.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 37
A magasabb felvételi PRISM értékek (viszonyítási alap: PRISM<6 érték)
szignifikánsan növelték a halálozási rizikót a (8. táblázat)
8. táblázat A halálozás esélyének növekedése a PRISM pontszámok szerint
Egyváltozós logisztikus regresszió PRISM pontszám N OR 95% CI p
6 alatt 182 1,0 - - 6-15 161 3,4 1,5-7,5 <0,01 16-25 42 14,4 5,8-35,7 <0,001 26-50 38 26,4 10,4-66,9 <0,001
A TISSmax értékek (viszonyítási alap: TISSmax <32 érték) szignifikánsan növelték a
halálozási rizikót a (9. táblázat)
9. táblázat. A halálozás esélyének növekedése a TISSmax pontszámok szerint Egyváltozós logisztikus regresszió TISSmax
pontszám N OR 95% CI p 32 alatt 112 1,0 - - 32-39 57 6,8 1,8-26,3 <0,001 40 felett 69 17,0 4,9-59,6 <0,001
A PRISM és TISSmax értékeket Kaplan-Meier görbével elemezve (6. ábra) jelentős
különbségek láthatók a különböző súlyossági csoportok között.
6. ábra. A felvételi PRISM és TISSmax értékek elemzése Kaplan-Meier görbével
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 38
Az értékelésnél figyelembe kell venni, hogy a PRISM és TISSmax számítások nem
azonos esetszámok szerint történtek! A PRISM 423 beteg adatai tartalmazza (a
mortalitás 17,3%), a TISSmax ezekből a betegből csak 238-at (mortalitás 14,3%). Ezért
csak bizonyos fenntartásokkal lehet a 2 prediktív értéket összevetni.
5.1.4. A szepszis keletkezési helye és forrása
Vizsgáltam, hogy a fertőzés nosocomiális, vagy közösségben szerzett volt-e.
Összességében a betegek közel három-negyedét kezeltük közösségben szerzett (CA)
szepszis miatt. Megkülönböztettük az intenzív osztályos ápolás során keletkezett
nosocomialis fertőzéseket (NC-S) ill. azokat az eseteket, amikor az intenzív osztályos
felvételre más osztályon kialakult, kórházi nosocomialis fertőzés miatt került sor (NC-
Á) (7. ábra).
74%
20%
6%
CA NC-Á NC-S
7. ábra Szepszis megoszlása az infekció keletkezési helye szerint (N=496) CA= közösségben szerzett szepszis, NC-Á= kórházban szerzett szepszis, NC-S= intenzív osztályon szerzett szepszis A „nosocomialis saját” csoportban volt a leghosszabb az ápolási idő (10. táblázat) és a
legmagasabb a lélegeztetési igény. A halálozás a nosocomialis szepszis miatt átvett
betegeknél volt a legmagasabb (37,6%), közel háromszorosa a közösségben szerzett
szepszisnek.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 39
10. táblázat. Szepszis jellemzői keletkezési hely szerint Nosocomialis
átvett (NC-Á) Nosocomialis saját (NC-S)
Közösségben szerzett (CA)
Betegszám 101 30 365 ITO ápolási nap, medián (Q1-Q3) 11 (5-23) 26 (18-37) 11 (6-17) Halálozás 37,6 % 23,3% 14,0% PRISM score, medián (Q1-Q3) 8 (5-13) 5 (4-5) 6 (4-12)
PRISM meghatározás* 85 beteg (84%) 18 beteg (60%) 320 beteg (87,6%) Lélegeztetés: betegszám 71 beteg (70,3%) 25 beteg (83%) 219 beteg (60%) *A betegek száma, akiknél felvételkor PRISM meghatározás történt
A 3 csoport összehasonlítása során a következő eredményeket kaptuk:
• A halálozásban az NC-Á és a CA csoport között van szignifikáns különbség
(p<0,001).
• A lélegeztetés gyakoriságában az NC-S és CA csoport között van szignifikáns
különbség (p<0,05). Az NC-Á és a CA közti különbség a szignifikancia határán
van (p=0,058).
• Az ITO ápolási nap vonatkozásában a NC-Á és NC-S, valamint NC-S és CA
csoport között van szignifikáns eltérés (p<0,001).
• A PRISM pontszámokban az NC-Á és NC-S csoport értékei térnek el
szignifikánsan.
A szepszis forrása anyagunkban leggyakrabban központi idegrendszeri és légúti eredetű
szepszis volt (8. ábra). Az esetek 7%-ában nem sikerült a szepszis forrását kideríteni.
020406080
100120140160180
légúti
mpur
GI-trak
tus
lágyré
szka
nül
uroge
nitali
s
vérár
am
ismere
tlen
Bete
gszá
m
8. ábra. A betegek megoszlása a szepszis forrása szerint (N=496)
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 40
A közösségben szerzett szepszis leggyakrabban központi idegrendszeri vagy légúti
eredetű volt. A nosocomialis szepszisek nagy része szintén légúti fertőzés volt.
Legmagasabb volt a légúti, a központi idegrendszerből kiinduló és ismeretlen eredetű
szepszisek halálozása.
5.1.5. Szepszis súlyossága
A szepszis súlyosság szerinti kategórizálása az elfogadott nemzetközi kritériumok
szerint történt (1. melléklet)104. A vizsgált beteganyag súlyosság szerinti megoszlását az
9. ábra mutatja be.
38%
34%
28%
szepszis súlyos szepszis szeptikus sokk
9. ábra. A szeptikus gyermekek súlyosság szerinti megoszlása
A szepszis halálozása 1,6%, súlyos szepszisé 17,8%, míg a szeptikus sokké pedig 46%
volt. A halálozás esélye a szepszis súlyosságával szignifikánsan nőtt. Az
esélyhányadost a „szepszis” csoporthoz viszonyítottuk, az elemzésbe bevontuk mind a
496 beteget (11. táblázat).
11. táblázat. A halálozás esélyének növekedése a szepszis súlyossága szerint (N=496)
Egyváltozós logisztikus regresszió Súlyosság szerinti beosztás OR 95% CI p Szepszis 1,00 - - Súlyos szepszis 13,4 4,0-44,7 <0,001 Szeptikus sokk 52,9 16,1-173,2 <0,001
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 41
Vizsgáltam, hogy a vizsgált időszakban történt-e változás a szepszis különböző
súlyossági formáinak halálozásában. Az 1993-2000 és 2001-2009-es időszakot
összehasonlítva látható, hogy a második időszakban alacsonyabb volt a súlyos szepszis
és a szeptikus sokk halálozása (10. ábra). Összehasonlításként Wolfler és mtsai olasz
gyermekintenzív osztályokon gyűjtött adatait tüntettem fel.221
0
10
20
30
40
50
60
Halálozás
szepszis-összes szepszis súlyos szepszis szeptikus sokk
Szt. László GYITO 1993-2009 1993-2000 Szt. László GYITO2001-2009 SZT. László GYITO Wolfler 2008
10. ábra A szepszis halálozása súlyosság szerint 1993-2000 és 2001-2009 időszakban
5.1.6. A szeptikus betegeknél végzett beavatkozások
A továbbiakban a szeptikus gyermekeknél végzett nagy költségű beavatkozásokat
vizsgáltam (12. táblázat). A szeptikus betegek 63,5%-a igényelt gépi lélegeztetést. E
betegcsoport halálozása 30% volt (a lélegeztetést nem igénylőké 1,1%). A lélegeztetés
tartama széles határok között mozgott (0,1-57 napig). Újraélesztés 40 gyermeknél
történt, ezeknek a betegeknek csak egyharmada maradt életben! A keringéstámogatás
fogalma jelen esetben a gyógyszeres kezelést jelentette, dopamin, dobutamin,
adrenalin, noradrenalin, milrinon, levosimendan alkalmazását. A vesepótló kezelést a
Hemobil Kft munkatársai végezték. A műtéti beavatkozások között mastoidectomia,
endoscopos sinus műtétek és necrectomia fordult elő leggyakrabban.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 42
12. táblázat. A szeptikus gyermekeknél végzett legfontosabb beavatkozások (N= 496) Beavatkozás Betegszám (összes beteg %-ában) Lélegeztetés 315 beteg (63,5%) 10,6 ± 10,6 nap Keringés támogatás 374 (75,4%) Parenterális táplálás 302 (61%) Mellkasi szívás 36 beteg (7,2%) 15,7 ± 13,4 nap Reanimáció 40 (8%) Intraossealis kanülálás 16 (3,2%) Vesepótló kezelés 19 (3,8%) Egyéb: plasmaferezis: 6, vércsere: 2 Műtétek 48 beteg (9,7%)
5.1.7. PIRO szerinti elemzés
A szeptikus betegek adatait a PIRO rendszer szerint elemeztem (13. táblázat). A
predisponáló tényezők között kiemelt szerepet játszott az alapbetegség. A gyermekek
30,2%-ának volt alapbetegsége. E betegcsoport közel fele volt csökkent
immunvédekezésű (összes beteg 15,4 %-a!). Az alapbetegség szignifikánsan növelte a
halálozási rizikót. Magas volt az alapbetegséggel bíró (33,2 %), különösen az
immunkompromittált betegek halálozása (40,2%!).
13. táblázat. PIRO rendszer szerinti mortalitási adatok szeptikus gyermekeknél (N=496) PIRO besorolás Esetszám Túlélő Meghalt Mortalitás
% P Alapbetegség 152 100 52 34,2 P Immunszuppresszió 77 46 31 40,3 P Varicella 43 38 5 11,6 Nem R Fiú 285 230 55 19,3 R Lány 211 170 41 19,4 Keletkezés helye I Otthoni fertőzés (CA) 365 314 51 14,0 I Kórházi átvett (NC-A) 101 63 38 37,6 I Intenzív osztályos infekció (NC-S) 30 23 7 23,3 Forrás I Meningitis purulenta 124 96 28 22,6 I Gastrointestinalis infekció 88 74 14 15,9 I Légúti infekció 165 126 39 23,6 I Lágyrész infekció 36 35 1 2,8 I Urogenitális infekció 15 14 1 6,7 I Véráram fertőzés 11 9 2 18,2 I Kanül fertőzés 19 15 4 21,1 I Postoperatív fertőzés 2 2 0 0,0
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 43
I Ismeretlen eredetű fertőzés 32 25 7 21,9 Súlyosság I Szepszis 190 187 3 1,6 I Súlyos szepszis 169 139 30 17,8 I Szeptikus sokk 137 74 63 46,0 Beavatkozások I Lélegeztetés 315 221 94 29,8 I Parenterális táplálás (PT) 302 248 54 17,9 I GLN-t kapó csoport 86 67 19 22,1 I CPR 40 13 27 67,5 I Mastoidectomia 12 12 0 0,0 I Vesepótló th. 16 3 13 81,3 Kórokozók I Gram+ 132 112 20 15,2 I Gram- 161 126 35 21,7 I Gomba 40 21 19 47,5 I Pneumococcus (PN) 58 48 10 17,2 I S. pyogenes 28 25 3 10,7 I S. aureus 17 17 0 0,0 I Coagulase neg. Staphyloccus (CNS) 12 10 2 16,7 I Enterococcus 10 8 2 20,0 I E. coli 10 9 1 10,0 I H. influenzae b (HIB) 23 17 6 26,1 I N. meningitidis (NM) 49 40 9 18,4 I P. aeruginosa 23 13 10 43,5 I Serratia marcescens 10 6 4 40,0 I Salmonella spp 23 22 1 4,3 Szövődmények I ARDS 75 44 31 41,3 I DIC 90 51 39 43,3 I MOF 65 26 39 60,0 Szervelégtelenségek I Cardiovascularis 407 314 93 22,9 I Légzési 305 214 91 29,8 I Neurológiai 135 88 47 34,8 I Hematologiai 184 108 76 41,3 I Renális 44 19 25 56,8 I Máj 19 10 9 47,4 Szervelégtelenségek száma O 1 szerv 104 103 1 1,0 O 2 szerv 143 133 10 7,0 O 3 szerv 115 83 32 27,8 O 4 szerv 67 28 39 58,2 O 5 szerv 18 5 13 72,2 P =prediszpozíció, I =infekció, R = válasz, O = szervműködési zavar, GLN= glutamin, ARDS= akut respirációs distressz szindróma, DIC= disszeminált intravascularis coagulatio, MOF= sokszervi elégtelenség
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 44
A halálozást szignifikánsan növelő tényezők között a „P” csoportban az alapbetegség,
immunszuppresszió szerepeltek. Rosszabb eséllyel járt a kórházi fertőzés, valamint a
szeptikus sokk súlyossági besorolás. Az intenzív osztályos beavatkozások között a
lélegeztetés, újraélesztés és a vesepótló kezelés igénye jelentősen növelte a rizikót. A
kórokozók közül a legrosszabb indulatúak voltak a Pseudomonas, a Serratia és a
gombafertőzések. A szövődmények és a többes szervelégtelenségek (≥3) is jelentős
rizikónövelő hatásúak voltak (14. táblázat).
14. táblázat. A halálozási rizikót szignifikánsan növelő tényezők Egyváltozós logisztikus regresszió PIRO besorolás OR 95% CI p*
P Alapbetegség 3,55 2,24-5,62 <0,001 P Immunsuppress. 3,67 2,16-6,22 <0,001 Keletkezés helye I Kórházi átvett 3,51 2,15-5,72 <0,001 Súlyosság I Szeptikus sokk 8,41 5,15-13,74 <0,001 Beavatkozások I Lélegeztetés 38,61 9,3-156,6 <0,001 I Újraélesztés 11,65 5,73-23,68 <0,001 I Vesepótló kezelés 20,72 5,78-74,35 <0,001 Kórokozók I Gomba 4,45 2,28-8,68 <0,001 I P. aeruginosa 3,46 1,47-8,15 <0,01 Szövődmények I ARDS 3,86 2,27-6,56 <0,001 I DIC 4,68 2,83-7,74 <0,001 I MOF 9,84 5,57-17,39 <0,001 I Sokk 4,64 2,90-7,417 <0,001 I Akut veseelégtelenség (AVE) 6,36 3,04-13,33 <0,001 Szervelégtelenségek I Légzőrendszer 15,81 6,29-39,74 <0,001 I Neurológia 3,40 2,14-5,41 <0,001 I Haematológia 10,27 5,99-17,62 <0,001 I Vese 7,06 3,69-13,50 <0,001 I Máj 4,03 1,59-10,23 <0,01 Szervelégtelenségek száma O 3 szerv 1,91 1,17-3,11 <0,01 O 4 szerv 9,09 5,19-15,91 <0,001 O 5 szerv 12,37 4,29-33,69 <0,001 P =prediszpozíció, I =infekció, R = válasz, O = szervműködési zavar, ARDS= akut respirációs distressz szindróma, DIC= disszeminált intravascularis coagulatio, MOF= sokszervi elégtelenség, AVE= akut veseelégtelenség
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 45
A többváltozós logisztikus regressziós számításokba csak azokat a változókat vontuk
be, melyek az egyváltozós modellben legalább a p<0,05 szintet elérték, ez 21 változót
jelentett, melyek közül 8 bizonyult szignifikánsnak. A számítás stepwise forward
módszerrel történt, a szignifikanciát a Wald statisztika szerint értékeltük. Az analízis
eredményét a 15. táblázat mutatja be.
15. táblázat Szeptikus gyermekek adatainak többváltozós elemzése
Többváltozós logisztikus regresszió PIRO besorolás OR 95% CI p I Lélegeztetés 15,46 3,57-67,03 <0,001 I Vesepótló kezelés 9,92 2,18-45,16 <0,01 I Újraélesztés (CPR) 4,70 1,88-11,76 <0,001 I Haematológiai insuff. 4,26 2,21-8,23 <0,001 P Alapbetegség 3,79 1,96-7,33 <0,001 I Gomba fert. 2,54 1,01-6,43 <0,05 I Szeptikus sokk 2,38 1,20-4,73 <0,05 I Neurológiai insuff. 2,20 1,13-4,29 <0,05
5.1.8. Varicellás betegek szepszise
Speciális betegcsoportot képeznek a varicellás betegek. Ismert, hogy a varicella
szövődményeként súlyos életveszélyes fertőzések léphetnek fel, melyről korábban
magunk is beszámoltunk (XIV-XVII). A szeptikus gyermekeknél 43 esetben társult
varicellához a fertőzés, a halálozásuk 11,6% volt. Lélegeztetést 22 gyermek igényelt. A
varicellás fertőzések vezető kórokozói a Streptococcus spp (14 esetben S. pyogenes) és
S. aureus (8) voltak. Ezeken kívül S. pneumoniae, E.coli, Klebsiella spp. és P.
aeruginosa játszott kóroki szerepet. Az esetek 2/3-ában lágyrész fertőzés lépett fel a
varicella szövődményeként, 4 esetben pedig mellkasi szívást is igénylő
pleuropneumonia.
5.2. MIKROBIOLÓGIAI EREDMÉNYEK 5.2.1. Kórokozók megoszlása
Az elvégzett vizsgálatokkal összességében a betegek 75%-ánál, 371 esetben sikerült
mikrobiológiai eredményhez jutni. Az identifikálás leggyakrabban a pozitív
hemokultúra (161 eset) és a liquor vizsgálat (93 eset) alapján történt. A leggyakoribb
kórokozókat a 11. ábra tartalmazza.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 46
56
28
9
17
10
1210416
23
49
23
10
23
3
3S. pneumoniaeS. pyogenesGBSS. aureusEnterococcusCNSStr -egyébE.coliAcinetobacterKlebsiellaHibN. mening.P. aerug.Serratia marc.SalmonellaEgyéb G-
11. ábra Kórokozók megoszlása szeptikus gyermekeknél
A vizsgált időszakban 132 gram-pozitív (G+), 161 gram-negatív (G-) és 22 kevert
fertőzés fordult elő. Magasabb volt a G- fertőzések halálozása (21,8%), mint a G+
fertőzéseké (15,2%). A G+/G- arány 1993-2009 között 0,82 volt. A kórokozók
dominanciája változott a vizsgált 16 év alatt, 2001 és 2009 között gram-pozitív túlsúlyt
(G+/G- = 96/66) észleltünk, szemben az 1993-2000-es időszak G- túlsúlyával (G+/G- =
36/95).
A közösségben szerzett infekciók vezető kórokozói a S. pneumoniae és a N.
meningitidis voltak, melyekhez az első 5 évben még a H. influenzae b is társult (16.
táblázat). Kilenc fiatal csecsemőt kezeltünk ”B” csoportú streptococcus (GBS) szepszis
miatt. A nosocomialis átvett szepszisekben a Serratia marcescens, a Klebsiella spp.
míg a lélegeztetett és immunkompromittált betegeknél P. aeruginosa fordult elő
gyakrabban.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 47
16. táblázat. Legfontosabb kórokozók megoszlása a gyermekkori szepszis keletkezési helye szerint Keletkezés helye Legfontosabb kórokozók Nc-átvett Nc-saját Közösségben szerzett S. pneumoniae - - 58 N. meningitidis - - 49 H. influenzae b. - - 23 Salmonella spp. 4 - 19 P. aeruginosa 9 3 11 Streptococcus 1 1 29 Klebsiella 11 - 4 S. marcescens 8 2 - E.coli - - 9 ”B” csoportú streptococcus - - 9
A leggyakoribb kórokozó a S. pneumoniae volt. A P.aeruginosa fertőzés 12 esetben
nosocomialis, 11 esetben közösségben szerzett infekcióban fordult elő. Legmagasabb
volt a halálozás a P. aeruginosa (10/23 exitus) és Serratia marcescens (4/10 exitus)
szepszisek esetén.
5.2.2. „Probléma” kórokozók
5.2.2.1. Gomba fertőzések
Gomba fertőzést 40 betegnél diagnosztizáltunk, 14 esetben kevert fertőzés részeként. A
gomba fertőzések megoszlása a következő volt: Aspergillus spp: 7, C. albicans: 10,
non-albicans fertőzés: 13 és nem identifikálták 10 esetben. A gomba fertőzésben
szenvedő gyermekekből 28-nak volt súlyos alapbetegsége, közülük 23 volt
immunkompromittált. Az őssejttranszplantált, ill. hematológiai betegek számának
növekedésével nőtt az Aspergillus és non-albicans fertőzések előfordulása. A gomba
szepszises betegek halálozása 48% volt.
5.2.2.2. Pneumococcus fertőzések
S. pneumoniae fertőzés 58 esetben igazolódott és 10 gyermek halálát okozta (17,2%). A
betegek közül 44 igényelt gépi lélegeztetést (75%) és 11 esetben volt szükség tartós
mellkasi szívás alkalmazására.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 48
A Pneumococcus fertőzés 32 esetben okozott purulens meningitist, e betegek közül
ötnél volt szükség mastoidectomia, 8 esetben ESS műtétre. Ezek a purulens
meningitisek jelenleg a leggyakoribb és legrosszabb indulatú fertőzések (XVIII-XXI).
5.2.2.3. Meningococcus fertőzések
A betegek között 49 esetben diagnosztizáltunk N. meningitidis fertőzést. A halálozás
18% volt (9 exitus, 40 túlélő). A 49 betegből 39 gyermeknek volt purulens meningitise.
A súlyosság szerinti megoszlás 14 szepszis, 16 súlyos szepszis és 19 esetben szeptikus
sokk volt. 31 beteg igényelt lélegeztetést, 43 inotrop támogatást. Újraélesztés 4
betegnél történt, közülük csak 1 gyermeket sikerült megmenteni.
5.2.2.4. Salmonella fertőzések
A 496 gyermeknél 25 esetben szerepelt Salmonella fertőzés, 1 gyermek halálát okozva.
A Salmonella fertőzések súlyos életveszélyes fertőzéseket okoztak, ill.
szövődményként más kórokozó okozta szepszis lépett fel. A Salmonella fertőzések
kórokozó szerinti megoszlása a következő volt: S. enteritidis (9), S.typhimurium (2), S.
irumu (1), S. barelly (1), S. bovis morbificans (1) és nem tipizált Salmonella spp (11).
Az egyik S.typhimurium fertőzés szívműtétre került gyermeknél került
diagnosztizálásra, ami ún. „délvidéki” rezisztenciát mutatott (XXII). Salmonella okozta
meningitis purulenta 4 esetben fordult elő. Közülük 2 esetben nagyon súlyos
idegrendszeri károsodás maradt vissza a túlélő gyermekeknél, 2 eset maradványtünet
nélkül gyógyult (XXIII). A Salmonella fertőzés szövődményeként 2 esetben
Klebsiella, egy esetben Pseudomonas hemokultúra pozitív szepszis alakult ki.
5.2.2.5. Toxikus sokk szindróma
Toxikus sokk szindrómát 6 gyermeknél diagnosztizáltunk. Közülük 2 esetben lehetett
etiológiai diagnózist felállítani (S. aureus). Mind a 6 beteg túlélt, de a sokkos állapot
miatt noradrenalin (1), adrenalin (1), levosimendan (1), milrinon (1) adására is szükség
volt a dopamin+dobutamin támogatás mellett. Egy gyermeknél volt szükség
újraélesztés alkalmazására. Egy betegnél többször kellett necrectomiát végezni a kar
kiterjedt sérülése miatt.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 49
5.3. SOKSZERVI MŰKÖDÉSZAVAR
A szervelégtelenségek megítélése a 2. melléklet szerint történt. Leggyakoribb volt a
cardiovascularis és a pulmonalis rendszer érintettsége (12. ábra). Alacsony volt a
veseelégtelenség és a májműködési zavar előfordulása.
050
100150200250300350400450
cardiovasc. resp. hematol. idegrendszeri vese máj
Bete
gszá
m
12. ábra A szervi érintettségek megoszlása sepsisben (N=496)
Beteganyagunkban a ≥4 szervelégtelenség a betegek 17%-ánál fordult elő. Ennek a
betegcsoportnak a halálozása 61% volt. A szervelégtelenségek számának
növekedésével nőtt a halálozás (13. ábra).
13. ábra Gyermekkori szepszis halálozása a szervelégtelenségek száma szerint
49
104
143
115
67
18
01020304050607080
020406080
100120140160
0 1 2 3 4 5
Mor
talit
ás %
A b
eteg
ek s
zám
a
A szervelégtelenségek száma
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 50
Betegeinknél a legsúlyosabb gyakori szövődmények az ARDS (akut respirációs
distressz szindróma) (15%) és a DIC (disszeminált intravascularis coagulatio) (18%)
voltak. A súlyos szervi károsodások előfordulása magas halálozással járt.
Gyermekeknél viszonylag ritka az akut veseelégtelenség (AVE), a gastrointestinális
vérzés és a hepaticus szövődmény fellépte.
5.4. LABORATÓRIUMI EREDMÉNYEK
5.4.1. Általános laboratóriumi eredmények
A szeptikus gyermekeknél rutinszerűen vizsgáltuk a gyulladásos paramétereket, a
vérképet, a máj- és vesefunkciót, a koagulogramot, a vérgáz értékeket a mikrobiológiai
vizsgálatok mellett (17. táblázat). A gyulladásos paraméterekből CRP, PCT első és
legmagasabb értékeit vizsgáltam. A vérkép, prothrombin, INR, BE az első napon mért
legrosszabb értéket, a szervkárosodás ill. szervi működészavart mutató vizsgálatokból
(Se-bilirubin, UN, kreatinin, LDH) az intenzív osztályos kezelés alatt mért legrosszabb
értékeket elemeztem.
17. táblázat A szeptikus gyermekek laboratóriumi eredményei Vizsgált paraméter n átlag ± SD median Q1-Q3 Prothrombin1 (%) 433 62 ± 23 62 48-77 INR1 114 1,6 ± 0,6 1,4 1,2-1,7 D-dimermax (µg/mL) 46 3,7± 3,6 2,2 1,0-6,1 Hgb1 (g/L) 487 95,3± 21,3 96 82-109 Thr1 (G/L) 487 215± 280 180 71-291 Fvs1 (G/L) 488 12,7± 10,7 10,6 4,9-17,5 CRP1 (mg/L) 456 146± 110 134 54-223 CRPmax (mg/L) 450 201± 121 199 113-270 PCT1 (ng/mL) 297 32,1± 77,5 9,9 2,3-27,7 PCTmax (ng/mL) 293 43,3 ± 110,5 11,4 3,5-35,5 Prealbumin1 (mg/L) (PA1) 105 76± 64 53 26-115 Prealbumin2 (mg/L) (PA2) 76 159 ± 90 146 90-223 Se bilirubinmax (µmol/L) 358 27,0 ± 57,4 17,1 7,3-19,0 UNmax (mmol/L) 362 7,2 ± 10 4,3 2,8-8,6 Kreatininmax (µmol/L) 353 71,3±76,9 48 39-71 LDHmax (U/L) 274 1380 ± 2151 784 587-1340 BE1 452 -4,4 ± 7,5 -3,1 -8,2-0,2 INR= internationalis normalizált ratio, Hgb= hemoglobin, Thr= thrombocyta, Fvs= fehérvérsejtszám, CRP= C-reaktív protein, PCT= procalcitonin, PA= prealbumin, UN= urea nitrogén, LDH= laktát dehidrogenáz, BE= base excess
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 51
5.4.2. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis súlyosságával
A vizsgált időszakban összesen 293 betegnél volt lehetőség az új sepsis markernek
tartott procalcitonin meghatározására is. A továbbiakban e betegek adatait elemeztük.
5.4.2.1. Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint
A klinikai és laboratóriumi paramétereket a szepszis súlyossága szerint elemeztük, amit
a 18. táblázat foglal össze.
18. táblázat. Laboratóriumi és klinikai paraméterek a szepszis súlyossága szerint
Vizsgált paraméterek Szepszis Súlyos szepszis Szeptikus sokk Betegszám 116 102 75 Halálozás % (n) 0,9 (1) 16,7 (17) 33,3 (25) PRISM medián (Q1-Q3) 5 (3-7) 6 (4-11) 16 (10 - 25) TISSmax medián (Q1-Q3) 24 (16-33) 38 (27-44) 39 (34 - 45) PCT1 (ng/mL) medián (Q1-Q3) 6,3 (1,7-13,6) 11,0 (2,3-3,5) 18,1 (4,2 - 63,1) PCTmax (ng/mL) medián (Q1-Q3) 7,2 (2,5-15,2) 12,9 (3,1-37,2) 31,4 (6,7 - 85,6) CRP1 (mg/L) medián (Q1-Q3) 169 (65-252) 185 (64-260) 112 (67 - 182) CRPmax (mg/L) medián (Q1-Q3) 200 (112-281) 237 (173-317) 211 (120 - 294) BE1 átlag±SD -3,1 ± 5,4 -3,7 ± 6,7 -7,6 ± 8,9 Prothrombin1 (%) medián (Q1-Q3) 66,9 (56,8-7,2) 64,0 (54,0-79,0) 49,5 (36,9-62,0) Thr1 (G/L) medián (Q1-Q3) 246 (148-321) 172 (73-280) 95 (34-191) Fvs1 (G/L) medián (Q1-Q3) 11,8 (7,2-19,8) 11,7 (4,3-18,4) 8,2 (2,3-18,8)
A fenti táblázatban szereplő paraméterek összehasonlítását súlyossági csoportok szerint
végeztük.
A halálozás szepszis súlyossági csoportok szerinti összehasonlítása Szignifikancia
Szepsis-súlyos szepszis p<0,001 Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Súlyos szepszis-szeptikus sokk p<0,001
A laboratóriumi paraméterek különbségeit vizsgáltam a különböző súlyossági szepszis
csoportokban (19. táblázat). (Csak a szignifikáns különbségeket tüntettem fel!)
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 52
19. táblázat. A szepszis különböző súlyossági csoportjaiban mért klinikai és laboratóriumi jellemzők összehasonlítása
A vizsgált paraméter Szepszis súlyossági csoportok
összehasonlítása Szignifikancia
Szepsis-súlyos szepszis p<0,01 Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 PRISM Súlyos szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Szepsis-súlyos szepszis p<0,001 TISSmax Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Szepsis-súlyos szepszis p<0,05 Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 PCT1 Súlyos szepszis-szeptikus sokk p<0,05 Szepsis-súlyos szepszis p<0,05 Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 PCTmax Súlyos szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 BE1 Súlyos szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Prothrombin1 Súlyos szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Szepsis-súlyos szepszis p<0,01 Szepszis-szeptikus sokk p<0,001 Thr1 Súlyos szepszis-szeptikus sokk p<0,05
Fvs1 Szepszis-szeptikus sokk p<0,05 PRISM= Pediatric Risk of Mortality, TISS= „Therapeutic Intevention Scoring System”
PCT= procalcitonin, CRP= C-reaktív protein, BE= base excess, Thr= thrombocyta szám Fvs= fehérvérsejt szám
Nem volt szignifikáns különbség a szepszis és súlyos szepszis csoportban a BE,
prothrombin, fehérvérsejtszám (fvs) értékekben. Az fvs szám csak a szepszis és
szeptikus sokk csoportban különbözött szignifikánsan.
• A klinikai paraméterek közül a PRISM érték szignifikánsan különbözött a
különböző súlyossági csoportokban.
• Nem volt szignifikáns különbség a maximális TISS score-ban a súlyos szepszis
és szeptikus sokk csoportban.
• A szepszis markerek között az indulási (PCT1) és a maximális procalcitonin
(PCTmax) szignifikánsan különbözött a különböző súlyossági csoportokban,
ezzel szemben a szintén általánosan használatos C-reaktív protein (CRP1 és
CRPmax) értékek nem.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 53
A szepszis különböző súlyossági csoportjainak eredményeit Kaplan-Meier túlélési
görbével is elemeztük, mivel a görbe végpontjai jól tükrözik a túlélési arányokat. (14.
ábra).
14. ábra Kaplan-Meier túlélési görbe a szepszis különböző súlyossági besorolású csoportjaiban a procalcitonin meghatározással bíró esetek alapján (n=293)
5.4.2.2. Procalcitonin koncentráció és a laboratóriumi és klinikai paraméterek
vizsgálata
Vizsgáltam, hogy a legérzékenyebb szepszis markernek tartott procalcitonin érték
milyen összefüggést mutat az egyéb klinikai és laboratóriumi paraméterekkel (20.
táblázat).
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 54
20. táblázat. A klinikai és laboratóriumi paraméterek összefüggése a maximális procalcitonin (PCTmax) értékek emelkedésével szeptikus betegeknél (n=293)
A különböző procalcitonin koncentrációjú csoportok összehasonlítása z-próbával
történt. A lélegeztetési igény nem különbözött szignifikánsan az I-es (PCTmax ≤2
ng/mL) és a II-es (PCTmax 2-10 ng/mL) csoportokban. A halálozás nem volt
szignifikánsan nagyobb a III. csoportban (PCTmax 10,01-100 ng/mL) a II. (PCTmax 2-
10 ng/mL) csoporthoz képest (21. táblázat). A többi esetben a csoportok értékei
szignifikánsan különböztek.
Procalcitonin max. érték ng/mL I. II. III. IV. Vizsgált paraméterek
0,10-2,00 2,01-10,00 10,01-100,0 100 felett Esetszám 47 91 129 26 Halálozás % (n) 2,1 (1) 13,2 (12) 16,3 (21) 34,6 (9) Lélegeztetés (%) 51,1 57,1 72,1 92,3 PRISM medián (Q1-Q3)
4,0 (2,0-6,3)
6,0 (4,0-9,8)
7,0 (4,0-12,0)
20,0 (11,5-27,3)
TISSmax medián (Q1-Q3)
30,5 (23-41)
29 (18-39)
34 (21-40)
35 (29-49)
PCT1 (ng/mL) medián (Q1-Q3)
1,0 (0,5-1,4)
6,0 (2,2-6,7)
23,3 (13,4-37,2)
136,4 (101,6-210,9)
PCTmax (ng/mL) medián (Q1-Q3)
1,1 (0,7-1,6)
4,8 (3,3-7,1)
27,6 (15,3-46,3)
160,9 (130,2-470,8)
CRP1 (mg/L) medián (Q1-Q3)
117 (41-199)
152 (29-236)
179 (79-265)
108 (70-175)
CRPmax (mg/L) medián (Q1-Q3)
167 (74-224)
207 (138-284)
248 (149-321)
241 (175-312)
BE átlag±SD -1,8±5,4 -2,6±6,4 -5,3±6,9 -11,5±8,0 Fvs (G/L) medián (Q1-Q3)
11,3 (7,3±20)
10,1 (4,4-17,8)
12,4 (4,5-18,9)
10,9 (3,0-18,8)
Thr (G/L) medián (Q1-Q3)
169 (86-305)
204 (57-299)
184 (98-277)
93 (19-209)
Prothrombin (%) medián (Q1-Q3)
69 (54-79)
69 (58-83)
58 (47-70)
43 (30-62)
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 55
21. táblázat. A halálozás és a lélegeztetés különbségei
A csoportok összehasonlítása z-próbával PCTmax csoportok Halálozás Lélegeztetés gyakorisága
I. – II. p<0,05 NS I. – III. p<0,01 p<0,01 I. – IV. p<0,001 p<0,001 II. – III. NS p<0,05 II. – IV. p<0,05 p<0,001 III. – IV. p<0,05 p<0,05
A laboratóriumi paraméterek különbségeit a PCTmax csoportok szerint vizsgálva (a BE
kivételével) nonparaméteres Kruskal-Wallis- és Mann-Whitney-testet alkalmaztunk. A
csoportok többszörös összehasonlításánál a szignifikancia szintet Bonferroni
korrekcióval határoztuk meg. A BE (normális eloszlású) esetében varianciaanalízist
alkalmaztunk, a csoportok összehasonlítása Tukey módszerrel történt (22. táblázat). A
TISSmax, fvs, thrombocyta esetén nem volt szignifikáns különbség a PCTmax csoportok
között. (A PCT1 és a PCTmax adatokat nem hasonlítottuk össze, mivel a csoportok
kialakítása ennek alapján történt, így a különbségek nyilvánvalóak.)
22. táblázat. A laboratóriumi paraméterek különbségei a PCTmax csoportok szerint
A PCTmax csoportok összehasonlítása PCTmax
csoportok PRISM CRP1 CRPmax BE1 Prothr.1
I. – II. NS NS p<0,05 NS NS
I. – III. p<0,01 p<0,05 p<0,001 p<0,01 p<0,05
I. – IV. p<0,001 NS p<0,01 p<0,01 p<0,001
II. – III. NS NS NS p<0,05 p<0,001
II. – IV. p<0,001 NS NS p<0,001 p<0,001
III. – IV. p<0,001 NS NS p<0,001 p<0,01
Vizsgáltam a PCTmax és a PCT1 összefüggését a többi vizsgált paraméterrel. A PCT1 és
a PCTmax között igen szoros összefüggés volt, a korrelációs koefficiens r = 0,926;
p<0,001. Hasonlóan fontos megjegyezni, hogy a PRISM és TISSmax között is
szignifikáns korreláció van, r = 0,438; p<0,001, bár az összefüggés nem olyan szoros,
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 56
mint a PCT esetében (23. táblázat). A korrelációs koefficiens számítása Spearman
nonparaméteres módszerrel történt.
23. táblázat A PCT1 és a PCTmax összefüggése a vizsgált klinikai és laboratóriumi paraméterekkel
PCT1 PCTmax A vizsgált paraméter r Szign. r Szign.
PRISM 0,285 p<0,001 0,359 p<0,001 TISSmax 0,064 ns 0,059 NS CRP1 0,164 p<0,01 0,089 NS CRPmax 0,235 p<0,001 0,220 p<0,001 BE1 -0,285 p<0,001 -0,316 p<0,001 Thrombocyta1 -0,091 NS -0,094 NS Prothrombin % -0,320 p<0,001 -0,342 p<0,001
A procalcitonin koncentráció jelentőségét a Kaplan-Meier túlélési görbe feltüntetésével
illusztrálom (15. ábra). Bár a túlélési időnek (napok) prognosztikai szempontból nincs
különösebb jelentősége, de a Kaplan-Meier görbe végpontjai jól tükrözik a túlélési
arányokat. Továbbá az is leolvasható a görbékről, hogy a magasabb PCT koncentráció
esetén az exitus jóval hamarabb következik be az esetek többségénél.
15. ábra Különböző procalcitonin koncentrációk vizsgálata Kaplan-Meier túlélési görbével I.: PCT 0,2-2,00; II.: PCT 2,01-10,0; III.: PCT 10,01-100,0; IV.: PCT 100 ng/mL felett.
Logisztikus regresszióval vizsgáltam, hogy milyen mértékben növekszik a halálozás
esélye a PCT szint emelkedésével, az esélyhányadost az I. PCT csoporthoz (0,10-2,00
ng/ml) viszonyítva. A 24. táblázatból leolvasható, hogy annak a szeptikus betegnek,
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 57
akinek a PCT szintje 10,01-100,0 ng/ml között van közel 9-szer nagyobb az esélye a
letális kimenetelre, mint akinek PCT szintje 0,10-2,00 között van. Ez a kockázat a 100
feletti PCT szint esetén 24-szeres. Az OR 95% CI igen tág, azonban még az alsó
határokat tekintve is jelentős a kockázat mértéke.
24. táblázat A halálozás esélyének változása a procalcitonin koncentráció szerint
Egyváltozós logisztikus regresszió PCT csoport OR 95% CI p I. 0,10-2,00 1,00 - - II. 2,0-10,00 6,98 0,88-55,40 =0,066* III. 10,01-100,0 8,94 1,17-68,36 <0,05 IV. 100,0 felett 24,33 2,87-206,5 <0,01
* szignifikáns tendencia
5.4.3. Laboratóriumi eredmények összefüggése a szepszis kimenetele szerint
Vizsgáltam, hogy a klinikai és laboratóriumi paraméterekben volt-e különbség a túlélők
és meghalt betegek között (25. táblázat). A klinikai paraméterek között a meghalt
betegeknél magasabb volt a median PRISM és a TISSmax érték. A szepszis markerek
közül az indulási procalcitonin (PCT1) és C-reaktív protein (CRP1) érték nem
különbözött szignifikánsan a túlélők és a meghalt betegek között, míg a maximális CRP
és PCT érték igen. Prognosztikus jelentőségű volt az indulási magas BE, az alacsony
prothrombin érték, a thrombocita szám és a fehérvérsejtszám.
25. táblázat Klinikai és laboratóriumi paraméterek a szepszis kimenetele szerint (n=293)
Vizsgált paraméter Túlélő Meghalt Szign.
Betegszám 250 43 - PRISM medián (Q1-Q3) 6 (4-10) 20 (10-27) p<0,001 TISSmax medián (Q1-Q3) 30 (20-39) 43 (39-49) p<0,001 PCT1 ng/mL medián (Q1-Q3) 9,0 (2,2-27,6) 12,0 (2,6-48,6) NS PCTmax ng/mL medián (Q1-Q3) 10,0 (3,3-33,7) 20,8 (5,0-73,4) p<0,01 CRP1 mg/L medián (Q1-Q3) 150 (66-245) 135 (64-220) NS CRPmax mg/L medián (Q1-Q3) 214 (132-284) 267 (182-350) p<0,01 BE1 átlag±SD -4,1 ±6,3 -6,5±10,5 p<0,05 Prothrombin1 (%) medián (Q1-Q3) 63,0 (52,1-76,5) 46,5 (36,0-63,0) p<0,001 Thr1 (G/L) medián (Q1-Q3) 205 (102-295 40 (19-99) p<0,001 Fvs1 (G/L) medián (Q1-Q3) 12,2 (6,0-19,6) 3,8 (1,4-14,1) p<0,001 UNmax (mmol/L) medián (Q1-Q3) 3,9 (2,7-7,6) 6,6 (3,8-11,4) p<0,001 Kreatininmax (µmol/L) medián (Q1-Q3)
46 (39-64) 61 (42-105) p<0,001
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 58
Vizsgáltam, hogy a rutin laboratóriumi paraméterek mennyire jelzik a szepszis
prognózisát.
52
73
62
81
63
107
50
0
20
40
60
80
100
120
2,0
alat
t
2,0-
4,9
5,0-
7,9
8,0-
11,9
12,0
-14,
9
15,0
-24,
9
25,0
fele
tt
Fehérvérsejtszám G/L
A b
eteg
ek s
zám
a
-
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
Mor
talit
ás %
N=488
67
47
35
58
117
92
3833
0
20
40
60
80
100
120
140
30 a
latt
30-5
9
60-9
9
100-
149
150-
249
250-
349
350-
499
500-
Thrombocyta G/L
A be
tege
k sz
áma
0
10
20
30
40
50
60
Mor
talit
ás %
N=487
18
122
140
96
57
0
20
40
60
80
100
120
140
160
20 alatt 20-39 40-59 60-79 80-100
Prothombin %
A b
eteg
ek s
zám
a
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Mor
talit
ás %
N=433
42 38
148
170
54
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
-15 alatt -15,0 - -10,0 -9,9 - -3,0 -2,9 - +2,9 +3,0 felett
Base excess
A be
tege
k szá
ma
0
10
20
30
40
50
60
Morta
litás
%
N=452
16. ábra. Az indulási rutin laboratóriumi paraméterek (fvs, thr, prothrombin és BE) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben
Az alacsony fehérvérsejtszám, thrombocyta, prothrombin érték és a nagy bázishiány
(BE) magas halálozással járt.
A továbbiakban a szervelégtelenségeket tükröző laboratóriumi eredményeket
vizsgáltam (17. ábra). Feldolgozásra a beteg ápolása során mért legrosszabb eredményt
használtam, mivel a szervkárosodások nagyobb része az intenzív osztályos ápolás alatt
alakult ki, jellemzően főként a betegség első napjaiban.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 59
153
9077
33
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
30 alatt 30-49 50-79 80-
Se. kreatinin umol/L
A b
eteg
ek s
zám
a
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Mor
talit
ás %
97103
91
34 37
0
20
40
60
80
100
120
3,0 alatt 3,0-4,9 5,0-9,9 10,0-14,9 15,0-
Se-UN mmol/L
A be
tege
k sz
áma
0
5
10
15
20
25
30
35
Mor
talit
ás
%
N=362
117
150
59
32
0
20
40
60
80
100
120
140
160
10 alatt 10-17,9 18,0-60 60,0 és felette
Se. bilirubin umol/L
A b
eteg
ek s
zám
a
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Mor
talit
ás %
N=358
42
127
65
40
0
20
40
60
80
100
120
140
500 alatt 500-999 1000-1999 2000 és felette
LDH U/L
A be
tege
k sz
áma
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mor
talit
ás %
N=274
17. ábra. A szervkárosodásokat tükröző legrosszabb laboratóriumi paraméterek (Se-kreatininmax, UNmax, se-bilirubinmax, LDHmax) prognosztikus szerepe gyermekkori szepszisben
A laboratóriumi eredmények megoszlása a szervkárosodások jellegzetességeit tükrözik,
vagyis gyermekeknél ritka a vese- és májelégtelenség. Jelentősen nőtt a mortalitás a Se-
kreatinin >80 µmol/L, se-UN>5 mmol/l, a Se-bilirubin ≥18 µmol/L és az LDH≥ 1000
U/L értékek esetén.
5.4.4. Prealbumin meghatározás eredményei. CRP/PA hányados meghatározása
A prealbumin (PA) ún. „negatív” acut fázis fehérje, mely szintjének csökkenése a
stressz állapotot jól jelzi. Korábban már vizsgáltuk intenzív ellátást igénylő
gyermekeknél a prealbumin koncentrációkat (VI–VIII). Jelen vizsgálatban
alcsoportban külön elemeztük azon szeptikus gyermekek adatait, akiknél prealbumin
meghatározás történt. Induláskor összesen 105 betegnél volt prealbumin meghatározás
is (PA1), de ők nem tekinthetők teljesen reprezentatív mintának, hiszen főként a
második (2001-2009) időszakba estek. Továbbá a tesztek időszakos elérhetetlensége
miatt nem mindig lehetett elvégezni a meghatározást. Mindezek következtében
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 60
halálozásuk (10/105 azaz 9,5%) kedvezőbb volt, mint az ezidőben kezelt összes
szeptikus gyermeké.
A prealbumin koncentrációkat a többi szepszis markerrel összevetve elemeztük (26.
táblázat). A gyermekeknél a prealbumin koncentráció mellett a CRP/PA arányt is
meghatároztuk.
26. táblázat. Szeptikus gyermekek CRP és CRP/PA értékei (n = 86)
Változók Szepszis Súlyos szepszis
Szeptikus sokk
Betegszám 41 20 25 Halálozás eset (%) 1 (2,4%) 2 (9,1%) 3 (10,7) Lélegeztetés (%) 42,9 72,7 85,7 PRISM medián (Q1-Q3) 5 (4-7) 7 (4-9,5) 15 (7-25) Prealbumin (mg/L) medián (Q1-Q3)
50,6 (25,6-118,3)
37,8 (21,4-74,3)
56,2 (26,0-115,3)
CRP/PA1 medián (Q1-Q3)
3,0 (1,2-8,3)
4,2 (2,1-7,5)
2,5 (1,3-7,3)
PCT1 (ng/mL) medián (Q1-Q3)
4,2 (1,2-11,7)
23,9 (3,6-56,8)
17,8 (3,4-44,7)
PCTMAX (ng/mL) medián (Q1-Q3)
5,0 (1,7-12,3)
38,3 (3,6-65,4)
19,7 (3,5-58,2)
CRP1 (mg/L) medián (Q1-Q3)
172 (74-245)
176 (125-265)
114 (73-241)
CRPMAX (mg/L) medián (Q1-Q3)
200 (118-262)
246 (141-314)
222 (112-291)
Szervi elégtelenség száma: 1-2 32 12 10 Szervi elégtelenség száma: ≥3 3 8 18
Az első prealbumin koncentrációk 1,6 és 267 mg/l szélső értékek között voltak. Négy
betegnél az első vizsgálat mérhetetlenül alacsony prealbumin koncentrációt mutatott,
így őket az adatbázisból kivettünk, mert, így hányados nem volt képezhető. A
prealbumin koncentráció átlagértéke minden betegcsoportban a normális 100 mg/l
határérték alatt volt.
A CRP/PA hányados 1 feletti értékét infekciós markernek tartják.87,90 A CRP/PA
hányados minden csoportban emelkedett volt (>1). A 3 súlyossági csoport között nem
volt szignifikáns különbség a prealbumin, a CRP/PA1, a CRP1 és CRPmax értékekben.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 61
5.4.5. Interleukin -6 (IL-6) meghatározás
A szepsis diagnózisának felállításához 23 gyermeknél felvételkor a rutin vizsgálatok
mellett IL-6 meghatározást (PicoScan) is végeztünk (XXIV). A gép az IL-6> 50 pg/ml
értékeket számszerűen kijelzi. A 23 gyermekből egynél az IL-6 vizsgált az intenzív
osztályos felvételt követő 48 órán túl történt a vizsgálat (technikai okok miatt), így őt a
vizsgálatból kivettük. Az infekciós/szeptikus csoportban az IL-6 értéke magasabb volt a
nem bakteriális infekciós csoporthoz képest (27. táblázat).
27. táblázat. IL-6 meghatározás értékei szepszis gyanúval kezelt gyermekeknél
IL-6>50 pg/ml (n=10)
Il-6<50 pg/ml (n=12) Vizsgált paraméterek
Medián (Q1-Q3) Medián (Q1-Q3) IL-6 (pg/ml) 503 (148-844) < 50* CRP (mg/l) 139 (21-287) 31 (8-52) PCT (ng/ml)) 2,3 (0,5-13,0) 0,5 (0,1-1,5) Prealbumin (mg/l) 60,0 (29,6-132,6) 129,4 (83,7-163,1) CRP/PA 1,87 (0,11-8,04) 0,30(0,04-0,55) Prothrombin (%) 68,5 (43,2-87,5) 80,5 (75,2-83,7) BE (mmol/l) -7,2 (-12,6 - -2,93) -3,7 (-7,4 - 1,9) Tünetek kezdetétől eltelt idő (óra) 36 (24-45) 36 (11-72) PRISM 6,5 (3,5-14,3) 4,0 (0,0-5,7)
*a kimutathatóság határa (detection limit) alatt
A két csoport között nincs szignifikáns különbség a 27. táblázatban szereplő
paramétereknél (a kis esetszámok és jelentős mérvű szóródás miatt). Az IL-6 értékek és
diagnózissal és a PCT értékekkel történő összevetését a 18. ábra tartalmazza.
0%10%
20%30%
40%50%60%
70%80%
90%100%
összes (n=23) bakt. inf (n=18) nem bakt vagynem infectio (n=5)
PCT >= 2 ng/ml (n=8)
PCT < 2 ng/ml (n=7)IL-6>50 pg/ml
IL-6<50 pg/ml
18. ábra IL-6 értéke a különböző betegcsoportokban
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 62
Az ábrából látható, hogy tendenciájában a magasabb procalcitonin értékekhez
magasabb IL-6 értékek tartoztak. Az IL-6 vizsgálat értéke függ a betegség indulása óta
eltelt időtől, így negativitása nem zárja ki a szepszist. Ez magyarázza a 18.ábra „bakt.
inf” csoportjában látott 50-50%-os IL-6<50 és IL-6>50 pg/mL megoszlást.
Kezdeti tapasztalataink szerint az IL-6 meghatározás értékes lehet a korai folyamat
felismerésében. Ezt a következő esettel illusztrálnám. Egy 3 éves gyermeknél még
alacsony gyulladásos paraméterek (PCT= 1,02 ng/mL, CRP= 24 mg) mellett a klinikai
tünetek (T: 40,5 C0, hypotonia, elesettség) alapján felvetődő szepszis diagnózist a
magas IL-6 szint (415 pg/mL), az emelkedett fvs szám (16,38 G/L) és az alacsonyabb
prothrombin (70%, 17,6s) érték támasztotta alá. Az azonnal megkezdett antibiotikum
kezelés mellett a beteg leláztalanodott, de a másnapi procalcitonin érték így is 53
ng/mL (!) lett (XXIV).
5.4.6. Szepszis markerek prediktív értékének összefoglaló elemzése
A szepszis diagnózisának felállításában a PCT1 szenzitivitása a 82,6% (242/293), >2,2
ng/ml cutoff érték mellett. A CRP1 szenzitivitása ugyanezen vonatkozásban 87,1%,
volt (398/456, cutoff >20 mg/L). A PCT1 (>2 ng/L) és CRP1 (>10 mg/L) együtt ,
73,9% szenzitivitást adott (218/295).
Vizsgáltam a szepszis markereket (PCT, CRP, PA, CRP/PA) olyan szempontból, hogy
ezek mennyire jelezték beteganyagunkban a szepszis kimenetelét. Elsőként a C-reaktív
protein maximális értékeket vizsgáltam 20 és 400 mg/L cutoff értékek között (28.
táblázat). A CRPmax érték összesen 450 gyermeknél került meghatározásra, akik
halálozása 16,4% volt (meghalt: 74, él: 376).
28. táblázat A maximális CRP érték prediktív értéke szepszisben (N = 450) A vágópont feletti esetek
száma* CRPmax cutoff mg/L összes él meghalt
Szenzi-tivitás %
Speci- ficitás %
Pozitív prediktív érték %
20 433 362 71 95,9 3,7 16,4 50 402 335 67 90,5 10,9 16,7 100 349 289 60 81,1 23,1 17,2 200 223 184 39 52,7 51,1 17,5 250 146 118 28 37,8 68,6 19,2 300 82 62 20 27,0 83,5 24,4 350 50 37 13 17,6 90,2 26,0 400 24 18 6 8,1 95,2 25,0
*a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 63
A cutoff érték növelésével a szenzitivitás csökkent és a specificitás emelkedett, de a
pozitív prediktív érték végig alacsony maradt. Az eredmények azt mutatják, hogy a
CRPmax-nál nem nagyon lehet "optimális" vágópontot találni. Hiszen még ha magas
értéket választunk is, pl. CRPmax ≥250 mg/L (szenzitivitás: 37,8%, specificitás: 68,6%,
pozitív prediktív érték: 19,2), akkor a 146 esetből 28 halt meg (19,2%) és 80,8%-uk
túlélte ezt a CRPmax szintet. Anyagunkban a CRP érték prediktív értéke alacsony volt,
nem volt alkalmas a kimenetel „megjóslására”.
A következőkben a maximális procalcitonin koncentráció (PCTmax) prediktív értékét
vizsgáltam olyan szempontból, hogy lehet-e optimális cutoff értéket találni a szepszis
kimenetelre vonatkozóan (29. táblázat). A PCTmax koncentráció 293 gyermeknél került
meghatározásra (halálozás: 17,2%).
29. táblázat A maximális PCT érték prediktív értéke szepszisben (N = 293) A vágópont feletti esetek
száma* PCTmax
cutoff ng/mL összes él meghalt
Szenzitivitás %
Specificitás %
Pozitív prediktív érték %
2 246 204 42 97,7 18,4 17,1 5 197 165 32 74,4 34,0 16,2 10 155 125 30 69,8 50,0 19,4 20 111 89 22 51,2 64,4 19,8 30 85 67 18 41,9 73,2 21,2 50 54 43 11 25,6 82,8 20,4 75 35 25 10 23,3 90,0 28,6
100 26 17 9 20,9 93,2 34,6 *a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel
A táblázatból látható, hogy még az igen magas procalcitonin koncentrációk prediktív
értéke is alacsony volt. Színben kiemeltem a PCT = 5 ng/mL értéket, jelenleg ezt a
határértéket ajánlja indulási diagnosztikus kritériumként felnőtteknél az érvényes
irányelv.222
A ROC görbékkel történő elemzés ezzel megegyező eredményt adott, a CRP és PCT
maximális értékeknek rendkívül gyenge volt a prognosztikus értéke.
Az indulási CRP/PA1 értékeket elemezve hasonló eredményt kaptam. Mivel itt
lényegesen kisebb volt az esetszám (N=92) és kedvezőbb a halálozás (6,5%), mint a
minta egészében, ezért ez nem tekinthető reprezentatív mintának.
Vizsgáltam, hogy a paraméterek együttes elemzésével jobb-e a CRP és PCT értékek
prediktív értéke (az indulási értékeket vizsgáltam) (30. táblázat).
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 64
30. táblázat CRP és PCT értékek prediktív értéke gyermekkori szepszisben A vágópont feletti
esetek száma* CRPind és PCTind cutoff összes él meghalt
Szenziti-vitás %
Specifi-citás %
Pozitív prediktív érték %
CRP>20 mg/L és PCT>2 ng/mL 214 177 37 77,1 36,1 17,3 CRP>50 mg/L és PCT>5 ng/mL 157 128 29 56,9 56,6 18,5 CRP>100 mg/L és PCT>10 ng/mL 97 78 19 32,2 75,2 19,6 CRP>200 mg/L és PCT>30 ng/mL 26 23 3 4,3 93,5 11,5 *a vágópont alatti esetek számát itt nem tüntettük fel
A magasabb cutoff értékek a kimenetelre vonatkozó specificitást javították
(természetesen a szenzitivitás csökkenésével párhuzamosan), de még az igen magas
értékek (CRP>200 mg/L és PCT>30 ng/mL) prediktív értéke is alacsony volt.
Vizsgáltam, hogy a szepszis letális kimenetelét mennyire jelzi a szepszis markerek
időbeli változása. A PCT1 és PCTmax időbeli változásainak statisztikai elemzése a
következő volt:
Túlélők n=190 Meghaltak n=34 Medián Q1-Q3 Medián Q1-Q3
PCT1 7,1 1,5-28,5 11,7 2,5-70,5 PCTmax 10,8 3,5-32,6 19,6 2,0-124,6 PCTmax-PCT1 -1,9 -10,0-0,9 1,3 -5,5-20,0 Szignifikancia p<0,001 p=0,139 NS
A túlélőknél a PCT csökkenés szignifikáns volt. A meghaltaknál a PCT emelkedett, de
nem érte el a szignifikancia szintet. A túlélők és meghaltak PCT változása
szignifikánsan eltér egymástól (p<0,01).
logisztikus regresszió PCT1→PCTmax változás Eset Meghalt OR 95% CI p Csökkenés 149 13 (8,7%) 1,00 - - Emelkedés max. 9,9 ng/mL-rel 37 9(24,3%) 3,36 1,31-8,62 <0,05 Emelkedés 10 ng/mL felett 38 12(31,6%) 4,85 1,99-11,82 <0,001 Összesen 224 34(15,2%)
A halálozást illetően nagyobb rizikót jelentett a PCT emelkedés.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 65
5.5. A VIZSGÁLT IDŐSZAK EREDMÉNYEI 1993-2000 ÉS 2001-2009 ÉVI
BONTÁSBAN
A vizsgálat 16 éves periódust ölel át, ezért a study időszakot két részre osztva
vizsgáltam a bekövetkezett nagyobb változásokat. Az adatokat a 31. táblázat foglalja
össze.
31. táblázat: Szeptikus gyermekek adatai a vizsgálat első és második periódusában (Szt. László Kórház Gyermekintenzív Osztály, 1993-2009)
1993-2000 2001-2009 p Betegszám 233 263 - Halálozás % (n) 24,5% (57) 14,8% (39) p<0,01 Lélegeztetés 160 (69%) 155 (59%) p<0,05 Keringés támogatás 168 (72%) 208 (79%) p=0,07 Parenterális táplálás 148 (63,5%) 108 (41%) p<0,001 Mellkasi szívás 14 (6%) 22 (8,4%) NS Reanimáció 25 (10,8%) 15 (5,7%) p<0,05 Intraossealis kanülálás 7 9 NS A második időszakban (2001-2009) szignifikánsan csökkent a halálozás az első
periódushoz viszonyítva. Magasabb volt a betegszám, alacsonyabb a lélegeztetési
igény, a parenterális táplálás alkalmazása. A koraibb intenzív osztályra helyezés
következménye lehet, hogy jelentősen csökkent a reanimációt igénylő esetek aránya.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 66
6. MEGBESZÉLÉS
Osztályunkon a szepszis gyakorisága 14,3% volt, hasonló a nemzetközi adatokhoz. A
study periódusban a halálozás 19,6% volt. Ennek értékeléséhez a nemzetközi adatokat
lehet figyelembe venni, mert ilyen nagyszámú gyermek beteganyagot feldolgozó
magyar közlés nincs. Az irodalomban a szepszis halálozása elég széles határok között
mozog. Wattson gyermekkori szepszisben kórházi beteganyagon 10%-os, Wolfler olasz
gyermekintenzív osztályokon 15%-os halálozásról számoltak be, míg Han
közleményében a szeptikus sokkos gyermekek halálozása 29% volt.7,147,167,221
Az irodalmi adatokkal való összehasonlíthatóságot korlátozza az a tény, hogy speciális
beteganyagot vizsgáltam. Az intézet jellegéből adódóan az átlagosnál gyakoribb volt a
központi idegrendszeri infekciók aránya, ugyanakkor szinte teljesen hiányzik a
sebészeti beteganyag. Viszonylag magas az immunkompromittáltak aránya (15%), mert
mi végezzük az ország legnagyobb gyermek őssejttranszplantációs központjának
intenzív ellátását. A vizsgált időszak elég hosszú (16 év), és közben a szepszis
halálozása szignifikánsan csökkent (24,5%-ról 14,8%-ra). Az indulási PRISM-score és
a beavatkozásokat tükröző TISSmax pontérték prediktív értéke jól jelezte a rossz
kimenetelt.
A mortalitás csökkenésében a következő tényezők játszhattak vezető szerepet:
• a betegek koraibb intenzív osztályra helyezése,
• kevesebb újraélesztés,
• jobb ütemű sokktalanítás,
• célorientált kezelésre való törekvés
• a kórokozóknál a G+ ésG- arány megfordulása.
A betegek 75%-ánál született mikrobiológiai eredmény, leggyakrabban a pozitív
hemokultúra (161 eset) és a liquor vizsgálat (93 eset) alapján. A pozitív liquor vizsgálat
magas arányát az intézet speciális profilja magyarázza (az ország vezető infektológiai
kórháza, így a gyermekkori neuroinfekciók elég nagy része ide centrálódik).
A G+ és G- arány megfordulása azért fontos, mert a G+ kórokozók okozta infekciók
halálozása (15,2%) alacsonyabb volt, mint a G- patogének által okozottaké (21,8%). Az
első időszak G- túlsúlyával szemben a második 8 évben észlelt G+ túlsúly hasonló az
irodalomban is megfigyelhető trendekhez.3,7,54,222-225
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 67
Fontos tényező a közösségben szerzett infekciók magas aránya. Ezen fertőzések
halálozása sokkal kedvezőbb, mint a nosocomialis fertőzéseké. A közösségben szerzett
infekciók vezető kórokozói a S. pneumoniae, a N. meningitidis voltak, melyekhez az
első 5 évben a H. influenzae b. társult. A pneumococcus fertőzések vezető szerepe
felhívja a figyelmet a conjugált vakcina (PCV7) alkalmazásának fontosságára. A 2008-
ban indított oltási rend változtatásának köszönhetően az átoltottság a <2éves
korosztályban jelenleg meghaladja a 80%-ot.226,227
Osztályunkon a vizsgált időszakban, 11 otthoni, és 12 nosocomiális (9 NC-Á, 3 NC-S)
Pseudomonas szepszist diagnosztizáltunk. Adataink felhívják a figyelmet arra, hogy a
hagyományosan kórházi kórokozónak tartott Pseudomonas törzsek okozta fertőzések
előfordulhatnak közösségben szerzett szepszisekben is. Ezen infekciók halálozása 43%
(10/23 beteg) volt, ami lényegesen magasabb az átlagos szepszis halálozásnál.
Jelentőségét az adja, hogy a mindennapi gyakorlatban a közösségben szerzett infekciók
kezelésére javasolt második és harmadik generációs cephalosporinok nem
rendelkeznek anti-pseudomonas hatással, vagyis előfordulhat, hogy Pseudomonas
fertőzésben a „rutin” ajánlást követve elégtelen terápiát alkalmazunk. Az antibiotikum
kezelésre vonatkozó ajánlásokban elkülönítik a „közösségben szerzett” és „kórházi”
Pseudomonas kórokozókat.228,229
Osztályunkon a szeptikus gyermekeknél a szervi működészavar leggyakrabban a
kardiovaszkuláris és a pulmonalis rendszert érintette. Ritka volt a veseelégtelenség és a
májműködési zavar. A „non-pulmonalis” elégtelenségek magas halálozással jártak. A
szervi károsodások számának növekedése növelte a halálozást (13. ábra). A
szervkárosodások megoszlása az irodalmi adatokból megismert mintákhoz hasonló
volt.230,231 A gyermekkori szervelégtelenségekre vonatkozóan a legnagyobb
adatbázisból származó adatok azt mutatták, hogy az intenzív osztályos felvétel első
napján észlelt MODS szignifikánsan magasabb halálozással járt (10,0% vs 1,2%)
azokkal szemben akiknek nem volt sokszervi elégtelensége.232 Szepszisben a MODS
előfordulása gyermekeknél 17% és 73% között változott, 19 és 57% közötti
halálozással.233 Számos közlemény igazolta, hogy a szervelégtelenségek számának
növekedésével a halálozás nő.234-242 A gyermekeknél a sokszervi elégtelenség főként az
intenzív ellátás kezdetétől számított az első 72 órában jelentkezik és a halálozás
alacsonyabb, mint felnőtteknél.243-245
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 68
Meglepő volt a hagyományosan elismertségnek örvendő szepszis markerek (CRP és
PCT) alacsony prediktív értéke. Adataink azt mutatták, hogy egyetlen laboratóriumi
paraméter (pl. PCT, vagy CRP lelet) alapján lehetetlen a prognózis számszerű (%-os)
megítélése. Ezt jelentősen nem javította a kombinált használatuk sem. A prognózist
több tényező együttes hatása határozza meg, ezért a PRISM pozitív prediktív értéke
sokkal kedvezőbb volt, mint a szepszis markereké (pl. PCT, CRP). A PCT érték inkább
„risk marker”-ként fogható fel, melyet logisztikus regresszióval és a Kaplan-Meier
görbével elemezve vizsgálható a beteg veszélyeztettsége (lásd 15. ábra).
Az eredmények érthetőbbek, ha gondosan áttanulmányozzuk az irodalmat. Nagy
érdeklődés övezi a szepszis biomarkereinek használhatóságát.246 A megfelelő szepszis
marker megtalálásának nehézségét jól illusztrálja az ezzel a témával foglalkozó
közlemények nagy száma. A „pubmed” kereső portálon a „sepsis” keresőszóra, több
mint 100000, míg a „procalcitonin”-ra kb. 1400, a „C-reactive protein”-re több mint
29000 találatot kapunk. Carcillo összefoglaló közleményben tárgyalta a szepszis korai
diagnosztizálásának nehézségeit (32. táblázat).247 A különböző közleményekből
származó adatokat összevetve látható, hogy ugyanazon diagnózisoknál eltérő cutoff
értékeket használtak és jelentős különbség volt a szenzitivitásban, specificitásban, a
pozitív és negatív prediktív értékben. Vagyis egy viszonylag egyszerűen vizsgálható
kérdésben, a korai diagnózis felállítása esetében sem sikerült egységes álláspontot
kialakítani. A cutoff értékek emelése javította a specificitást, de ez természetesen
magával hozta a szenzitivitás csökkenését. Az eredmények javítása érdekében
próbálkoztak a markerek összehasonlításával, több marker együttes használatával is.
Mindezek ellenére igazán jó prediktív érték csak az esetek egy részében volt
elérhető.248,249
A kimenetelre vonatkozó prediktív érték meghatározása sokkal nehezebb feladat. Ezt
inkább a változás trendje (csökkenés mértéke, mikor kezd el csökkenni a PCT,
naponkénti változás nagysága, stb.), ill. bizonyos napokon (pl. 3. vagy 5. nap) mért
értékek alapján határozzák meg.250-256
Az eredményeket befolyásolhatja az is, hogy nem homogén beteganyagot vizsgáltunk.
Különböző kórokozók szerepeltek (pl. Meningococcus betegségben általában sokkal
magasabb PCT értékek mérhetők, mint enterális szepszisben) és nagyok voltak az
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 69
életkori különbségek is. Ezek alapján érthető, hogy egy-egy laborvizsgálati eredmény
prediktív értéke anyagunkban alacsony volt.
32. táblázat Infekciós markerek szenzitivitása és specificitása
SE SP PPÉ NPÉ Cutoff irod Fvs SBI 52% 74% 78% 45% ≥15 G/L 257 CRP SIRS/
sepsis 70% 89% 53% 94% 23 mg/L 258
SBI 79% 79% 61% 90% 40 mg/L 259 B-SIRS 95% 24% 44% 90% 20 mg/L 249 95% 42% 51% 94% 40 mg/L 59% 55% 46% 68% 60 mg/L sepsis/
pneumonia 77% 75% 86% 73% 20 mg/L 249
MCD 81% 89% 91% 76% >30 mg/L 261 MCD 53% 68% 18% 91% >49 mg/L 262 IL-6 SIRS/
sepsis 55 % 78 % 30 % 91 % 43,2 ng/L 258
SBI 36 % 80 % 38 % 77 % 100 pg/ml 257 sepsis/
pneumonia 68 % 88 % 71 % 58 % ≥20 pg/ml 259
PCT SIRS/ sepsis
55 % 80 % 33 % 91 % 7,7 µg/L 258
B-SIRS 82% 36% 44% 74% 0,5 ng/mL 249 68% 74% 63% 78% 2,5 ng/mL 50% 82% 65% 73% 5,0 ng/mL sepsis 84% 72% 32% 97% >2,2 ng/mL 262 SBI 93 % 74 % 60 % 96 % 0,5 µg/L 257 MCD 94% 93% 95% 91% >2 ng/mL 261 IL-6 és CRP
sepsis/ pneumonia
94% 63% 79% 87% ≥20pg/mL és ≥30 mg/L
259
PCT és CRP
MCD 80% 95% 96% 76% ≥2 µg/L és ≥10 mg/L
260
MCD 80 95 96 76 ≥2 ng/mL és ≥30 mg/L
261
PCT és IL-8
láz és 94% 90% 79% 92% ≥500 ng/L és ≥ 20 ng/L
248
neutro-penia
100% 50% 44% 100% ≥150 ng/L és ≥ 5 ng/L
248
Klinikai megítélés
B-SIRS 68% 87% 77% 81% NA 249
SE= szenzitivitás, SP= specificitás, PPÉ= pozitív prediktív érték, NPÉ= negatív prediktív érték, Fvs= fehérvérsejtszám, SBI= súlyos bakteriális infekció, SB-SIRS= bakteriális SIRS, CRP= C-reaktív protein, MCD= Meningococcus betegség, NA= nem alkalmazható A szepszis markerek használhatóságát illetően folyamatos szemléletváltozásnak lehetünk tanúi.263-268
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 70
7. A DOLGOZATBAN SZEREPLŐ LEGFONTOSABB EREDMÉNYEK, ÚJDONSÁGOK ÖSSZEFOGLALÁSA,
ÉS GYAKORLATI JELENTŐSÉGE 1. Először dolgoztam fel Magyarországon ilyen nagy létszámú (n=496) szepszisben
szenvedő gyermekanyagot. Az eddigi magyar közlemények lényegesen kisebb
betegszámot vizsgáltak.269-272.
1.1. Megállapítottam, hogy a nemzetközi adatokhoz hasonlóan osztályunkon
is legnagyobb számban a csecsemők betegedtek meg szepszisben (a
betegek 40%-a egyévesnél fiatalabb volt!), Nagyobb gyermekeknél a
szepszis előfordulása lényegesen ritkább, összesen a betegek 18%-a volt
7 éves életkor felett. A fiúknál gyakoribb volt a szepszis (57,4%), de a
halálozásban nem volt szignifikáns különbség.
1.2. A szeptikus betegek halálozása 19,4% volt (96 eset), ami hasonlítható a
nemzetközi adatokhoz. A szepszis jelentőségét jól illusztrálja az az adat,
hogy a szeptikus betegek halálozása az osztály ugyanezen időszakra
vonatkozó átlagos halálozásának (4,3%) közel ötszöröse, a nem szepszis
diagnózissal ápoltakénak pedig közel húszszorosa volt! A guideline-ok és
az új szepszis markerek alkalmazásával a halálozást csökkenteni lehetett
(V, XXV).
2. A fertőzések keletkezési helyére és forrására vonatkozóan az alábbi adatokat
nyertem.
2.1. A gyermekeknél a közösségben szerzett infekciók szerepeltek
leggyakrabban (73,6%), míg a hazai felnőtt adatok ezzel szemben csak
37%-os gyakoriságot mutattak.273
2.2. Adatainkban a közösségben szerzett infekciók halálozása kisebb volt,
mint a nosocomialis szepsziseké 14% vs 37,6% (p<0,001). A
nosocomiális fertőzések között szignifikánsan rosszabb volt a kórházi
fertőzések halálozása, mint az intenzív osztályokon kialakult szepsziseké
(p<0,001). Érdekes módon ugyanezt a különbséget nem észlelték a
felnőtt hazai tanulmányban, ott nem volt szignifikáns eltérés a
közösségben, kórházban és az intenzív osztályon szerzett fertőzések
halálozási kockázata között.273 A közösségben szerzett szepszisek
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 71
gyermekeknél észlelt alacsonyabb halálozásában szerepet játszhat
kórházunk speciális infektológiai profilja (nincs sebészeti beteg), a jobb
betegirányítás és a gyermekek általánosan megfigyelt kedvezőbb
eredményei.103
A nosocomiális fertőzések eszközhasználattal történő összefüggését
osztályunkon is tanulmányoztam (XXVI, XXVII).
2.3. A szeptikus gyermekeknél a fertőzés forrása leggyakrabban légúti
infekció volt, amit a központi idegrendszer fertőzése követett. A központi
idegrendszer érintettségének magas aránya az intézet speciális profiljából
adódik, a szokásosnál sokkal nagyobb arányban kezelünk központi
idegrendszeri fertőzésben szenvedő gyermekeket.
3. Magyarországon először elemeztem gyermekeknél a szepszis kimenetelét
meghatározó tényezőket a PIRO rendszer szerint.
3.1. A predisponáló tényezők között kiemelt szerepet játszott az alapbetegség
és az immunszuppreszió, ami szignifikánsan növelte a halálozási rizikót
(OR: 3,55 és 3,67, p<0,001).
3.2. Rosszabb eséllyel járt a kórházi fertőzés (OR: 3,51, p<0,001), valamint a
szeptikus sokk súlyossági besorolás (OR: 8,41, p<0,001).
3.3. Az intenzív osztályos beavatkozások között a lélegeztetés (OR:15.46
p<0,001), újraélesztés (OR:4,7 p<0,001) és a vesepótló kezelés igénye
(OR:9,92 p<0,01) növelte jelentősen a rizikót többváltozós elemzés
alapján.
3.4. A kórokozók közül a legrosszabb indulatúak voltak a Pseudomonas, a
Serratia és a gombafertőzések.
A halálozás szempontjából a legnagyobb kockázatot a 0-3 nap ápolási idő
(halálozás 55,4%!), az alapbetegség (33,2%), a csökkent immunvédekezés
(40,2%), a veselégtelenség (56,8%) és bizonyos kórokozók jelentették.
4. A szepszis súlyossága szignifikánsan (p<0,001) növelte a halálozási esélyt, a
súlyos szepszis (OR: 13,4) és szeptikus sokk (OR: 52,9) jelentős kockázat
növekedést jelentett a „szepszis” kategóriához viszonyítva.
5. A gyermekeknél a szervelégtelenségek között a cardiovascularis és a
légzőrendszer érintettsége dominált. A gyermekeknél ritka a veseelégtelenség
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 72
(szemben a felnőttekkel!) és az újszülöttkoron túl a májérintettség kialakulása. A
szövődmények és a többes szervelégtelenségek (OF: 4 és 5) (OR: 9,09 és 12,37
p<0,001) is jelentős rizikónövelő hatásúak voltak.
6. A szepszis markerek között 293 betegnél végeztünk kvantitatív procalcitonin
meghatározást, valamint vizsgáltam a C-reaktív protein, prealbumin és CRP/PA
hányados értékek prediktív szerepét a szokásosan használt laboratóriumi
paraméterek (fehérvérsejtszám, vér-gáz, stb.) mellett.
6.1. A szepszis markerek között az indulási (PCT1) és a maximális
procalcitonin (PCTmax) szignifikánsan különbözött a különböző
súlyossági csoportokban, ezzel szemben a szintén általánosan használatos
C-reaktív protein (CRP1 és CRPmax) értékek nem
6.2. Vizsgáltam, hogy milyen mértékben növekszik a halálozás esélye a PCT
szint emelkedésével, az esélyhányadost az I. PCT csoporthoz (0,10-2,00
ng/ml) viszonyítva. A PCT 10,01-100,0 ng/ml koncentrációjú csoportba
tartozó szeptikus betegnek, közel 9-szer nagyobb volt az esélye a letális
kimenetelre, mint akinek PCT szintje 0,10-2,00 között volt (p<0,05). Ez a
kockázat a 100 feletti PCT szint esetén 24-szeres (p<0,01). Az OR 95%
CI igen tág, azonban még az alsó határokat tekintve is jelentős a kockázat
mértéke.
6.3. Vizsgáltam a PCT1 és a PCTmax összefüggését a többi vizsgált
paraméterrel.
6.3.1. A PCT1 és a PCTmax között igen szoros összefüggés volt, a
korrelációs koefficiens r = 0,926; p<0,001.
6.3.2. A PRISM és TISSmax között is szignifikáns korreláció volt, r
= 0,438; p<0,001, bár az összefüggés nem olyan szoros, mint
a PCT esetében.
6.3.3. Negatív korreláció volt a procalcitonin (PCT1, PCTmax)
koncentrációk és a BE (r= -0,285 és -0.316, p<0,001),
valamint a prothrombin (r= -0,32 és -0,342 p<0,001) értékek
között.
6.4. A túlélő és meghalt betegek adatait is részletesen elemeztem.
6.4.1. Szignifikáns különbség volt két csoportban a PRISM és
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 73
TISSmax median értékek között (p<0,001)
6.4.2. Szintén szignifikánsan különböztek PCTmax és CRPmax
értékek (p<0,01), a BE (p<0,05), valamint a prothrombin,
thrombocyta és fehérvérsejt median értékek (p<0,001).
7. Vizsgáltam a 16 év alatt bekövetkezett változásokat. Jelentős csökkenést (25%-ról
14,8%) sikerült elérni a gyermekkori szepszis halálozásában a vizsgált
periódusban. A csökkenésben az alábbi tényezők játszhatnak szerepet.
7.1. Magyarországon elsőként vezettem be osztályomon az intraossealis
kanülálás rutinszerű alkalmazását a shockos ill. reszuszcitációt igénylő
betegek ellátásába (XXVIII, XXIX).
7.2. Törekedtem a szeptikus gyermekek korai intenzív osztályos felvételére.
A koraibb felvételnek szerepe lehet a reszuszcitációs igény
csökkenésében. Az első időszakban 25 újraélesztés történt (a felvett
szeptikus gyermekek 10,8%-a) a második periódus 15 esetével (5,7%)
szemben.
7.3. A szepszis markerek (CRP, PCT, PA, CRP/PA, IL-6) használatának
bevezetése a mindennapi gyakorlatban jelentősen javította a korai
diagnózis felállítást. A diagnosztikus pontosságot javították az ismételt
meghatározások és a párhuzamosan több marker vizsgálata. A betegeknél
a korai diagnózis és az intenzív felvétel csökkentette a lélegeztetési
igényt és javította a kimenetelt.
7.4. Ismételten felhívtam a figyelmet a szepszis guideline-k szerinti
ellátásának fontosságára és segítettem ezeket a magyar ellátási
lehetőségekbe beilleszteni (IX, X, XI, XII, XIII, XXX).
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 74
8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
A dolgozat elkészítéséhez nyújtott segítségért számos embernek tartozom köszönettel.
Először köszönetet szeretnék mondani dr. Radnai Zoltán főigazgató Úrnak, aki
lehetővé tette a képzésben való részvételemet és támogatta tudományos és klinikai
munkásságomat. Köszönettel tartozom korábbi igazgatóimnak, dr. Mikola Istvánnak és
dr. Rapi Katalinnak akik támogatása nélkül Osztályom nem jöhetett volna létre és nem
működhetne.
Hálás vagyok Pintér Sándor professzor úrnak (SZTE Gyermekklinika) aki első
munkahelyemen elindított a minőségi munka irányába.
Köszönetet szeretnék mondani dr. Szűcs Sándor főorvos úrnak és prof. dr. UTekulics
Péternek akik nélkül nem választottam volna a gyermekintenzív ellátást
szakterületemül. Nagy szeretettel emlékszem vissza prof. dr. Hirsch Tiborra, aki
ráirányította figyelmemet a multidisciplináris intenzív osztály jelentőségére és
megtanított a parenterális táplálásra és a keringéstámogatásra. Baráti hálával tartozom
Pénzes Isván professzor úrnak aki mindig atyai szeretettel segített és támogatott az
intenzív ellátás útvesztőiben.
Köszönöm dr. Szalka András főorvos úrnak, korábbi orvosigazgatómnak és Ludwig
Endre professzor úrnak hogy mindig nagy szakértelemmel segítettek az infektológiai
problémákban és kialakították infektológiai szemléletemet.
Köszönettel tartozom osztályom dolgozóinak, a nővéreknek és az orvoskollégáknak,
akik a mindennapok munkájában segítettek a dolgozat alapját képező klinikai munka
kivitelezésében. Köszönöm dr. Konkoly-Thege Marianne, dr. Pintér Erzsébet
főorvosok és Fey Erzsébet laborvezető baráti segítségét a vizsgálatok elvégzésében és
munkatársaik munkáját is. Köszönöm a Delej Vérellátó munkatársainak betegeink
ellátásában nyújtott segítségét.
Szeretném megköszönni Édesapámnak, hogy szigorú kritikával mindig igényes
munkára ösztönzött. Köszönet illeti családunk többi tagját is, Édesanyámat,
testvéreimet Piroskát, Ildikót, Antalt és Gergőt, akik támogatták munkásságomat.
Hálával tartozom Sulyok Endre professzor úrnak, aki nélkül ez a munka nem jöhetett
volna létre és személyében igazi barátra leltem.
Külön köszönettel illeti dr. Székely Andrea főorvosnőt és dr. Paksy Andrást a
statisztikai számítások elvégzéséért.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 75
9. ÖSSZEFOGLALÁS Magyarország vezető infektológiai kórházának gyermekintenzív osztályán a vizsgált
időszakban (1993.02.01. - 2009.08.30.) a szepszis gyakorisága 14,3% (n=496) volt. A
halálozás 19,4% volt, közel húszszorosa a nem szeptikus betegekének. A betegek
életkora 2 hét és 18 év között volt, (median 20 hó), a betegek 40 %-a volt csecsemő (<1
év) és csak 18% volt 7 évnél idősebb. Magasabb volt a fiúk aránya (57,4%). A nem
szerinti halálozásban nem volt sziginifikáns különbség.
A közösségben szerzett infekciók előfordulása 73,6% volt, a nococomialis szepsziseké
26,4% (20,4% kórházi, 6% intenzív osztályon szerzett). A kórházi szepszis halálozása,
magasabb volt mint a közösségben szerzett szepsziseké (37,6% vs. 14%, p<0,001).
A fertőzés forrása leggyakrabban légúti infekció és a központi idegrendszer fertőzése
volt. Mikrobiológiai diagnózis az esetek 75%-ában volt. A vezető kórokozók a N.
meningitidis és a S. pneumoniae voltak. A betegek 63,5 %-a igényelt gépi lélegeztetést.
A szepszis kimenetelét meghatározó tényezőket a PIRO rendszer szerint elemezve a
predisponáló tényezők közül szignifikánsan növelte a halálozási rizikót az alapbetegség
(OR: 3,55; 95% CI:2,24-5,62 p<0,001) és az immunszuppresszió (3,67; 95%CI: 2,16-
6,22 p<0,001).
Az infekciót jellemző tényezőkben nagyobb rizikót jelentett a kórházi fertőzés (OR:
3,51; 95%CI: 2,15-5,72 p<0,001), valamint a szeptikus sokk súlyossági besorolás (OR:
8,41; 95%CI: 5,15-13,74 p<0,001). Az intenzív osztályos beavatkozások között a
lélegeztetés (OR:15,46; 95%CI: 3,57-67,03 p<0,001), az újraélesztés (OR:4,7; 95%CI:
1,88-11,76 p<0,001) és a vesepótló kezelés igénye (OR:9,92; 95%CI: 2,18-45,16
p<0,01) növelte jelentősen a rizikót többváltozós elemzés alapján.
Az infekcióra adott választ jellemző tényezők között a szepszis súlyossága
szignifikánsan (p<0,001) növelte a halálozási esélyt. A súlyos szepszis (OR: 13,4; 95%
CI: 4,0-44,7 p<0,001) és szeptikus sokk (OR: 52,9; 95%CI: 16,1-173,2 p<0,001)
jelentős kockázat növekedést jelentett a „szepszis” kategóriához viszonyítva.
A gyermekeknél a szervelégtelenségek között a cardiovascularis és a légzőrendszer
érintettsége dominált. Ritka volt a veseelégtelenség és a májérintettség kialakulása. A
többszervi elégtelenség nagy mértékben növelte a rizikót (4 szerv elégtelenség esetén
OR:9,09; 95%CI: 5,19-15,91 p<0,001 és 5 szerv elégtelenségénél OR: 12,37; 95% CI:
4,29-33,69 p<0,001).
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 76
Összesen 293 betegnél végeztünk kvantitatív procalcitonin meghatározást a szokásos
laboratóriumi paraméterek (fehérvérsejtszám, vér-gáz, stb.) mellett. A szepszis
markerek között az indulási (PCT1) és a maximális procalcitonin (PCTmax)
szignifikánsan különbözött a különböző súlyossági csoportokban, ezzel szemben a
szintén általánosan használatos C-reaktív protein (CRP1 és CRPmax) értékek nem. A
PCT 10,01-100,0 ng/mL koncentrációjú csoportba tartozó szeptikus betegnek, közel 9-
szer nagyobb volt az esélye a letális kimenetelre, mint akinek PCT szintje 0,10-2,00
között volt (p<0,05). Ez a kockázat a 100 feletti PCT szint esetén 24-szeres (p<0,01)
volt. A PCT1 és a PCTmax értékek között igen szoros összefüggés volt (r = 0,926;
p<0,001). Negatív korreláció volt a procalcitonin (PCT1, PCTmax) koncentrációk és a
BE (r= -0,285 és -0.316, p<0,001), valamint a prothrombin (r= -0-0,32 és 0,342
p<0,001) értékek között.
A túlélő és meghalt betegcsoportok között különböztek a PRISM és TISSmax median
értékek (p<0,001), a PCTmax és CRPmax értékek (p<0,01), a BE (p<0,05), valamint a
prothrombin, thrombocyta és fehérvérsejt median értékek (p<0,001) is.
A 16 év alatt 25%-ról 14,8%-ra csökkent a gyermekkori szepszis halálozása
osztályunkon. Ebben valószínűleg a második periódusban a szepszis markerek
rutinszerű használatával a korai diagnózis, a szepszis guideline-ok beépítése a
mindennapi gyakorlatban, valamint a reszuszcitációs igény csökkenése (10,8% vs.
5,7%) játszott szerepet.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 77
10. SUMMARY In the study period (01.02.1993 - 30.08.2009) the incidence of sepsis was 14,3%
(n=496) in the Pediatric Intensive Care Unit of Hungary’s leading hospital for
infectious diseases. Mortality rate of sepsis was 19,4%, almost twenty-times higher
than mortality of non-septic patients. Median age of the children was 20 months (range
2 weeks - 18.years), 40 % of the patients were infants (age< 12 months) and only 18%
were older than 7 years. The rate of males was 57,4% (n=285). There was no
significant difference in the mortality according to gender.
Sepsis was community acquired in 73,6% of the cases. Nosocomial origin was 26,4%
(hospital acquired 20,4% and PICU acquired 6%). Mortality rate of hospital-acquired
sepsis was higher than in the community-acquired group (37,6% vs 14%, p<0,001).
The most common source of sepsis were the respiratory tract and the central nervous
system infections. Microbiological diagnosis was made in 75% of septic patients. The
leading causative agents were N. meningitidis and S. pneumoniae.
Parameters were analysed according to PIRO concept. Among predisposing factors
basic disorder (OR: 3,55; 95% CI:2,24-5,62 p<0,001) and immunosupression (3,67;
95%CI: 2,16-6,22 p<0,001) significantly increased risk of fatal outcome. Mortality risk
was higher in hospital acquired sepsis (OR: 3,51; 95%CI: 2,15-5,72 p<0,001), and in
case of septic shock (OR: 8,41; 95%CI: 5,15-13,74 p<0,001). Among intensive care
procedures considering mechanical ventilation (OR:15,46; 95% CI:3,57-67,03
p<0,001), resuscitation (OR:4,7; 95% CI: 1,88-11,76 p<0,001) and renal support
(OR:9,92; 95% CI: 2,18-45,16 p<0,01) were the most important predictive factors
according to multivariable analysis. 315 patients (63,5 %) required mechanical
ventilation.
Severity of sepsis significantly increased mortality risk. Mortality risk was higher in
severe sepsis (OR: 13,4; 95% CI: 4,0-44,7 p<0,001) and septic shock (OR: 52,9;
95%CI: 16,1-173,2 p<0,001) comparing to only „sepsis”.
Cardiovascular and respiratory organ dysfunctions were the most common failures in
pediatric patients with sepsis. Renal and hepatic failure were uncommon.
Complications and multiorgan failure were important factors of mortality. Mortality
risk was high in cases of 4 organs’ falilure (OR: 9,09; 95% CI: 5,19-15,91 p<0,001)
and 5 organs’ failure (OR: 12,37; 95% CI: 4,29-33,69 p<0,001).
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 78
Procalcitonin (PCT) concentration was measured in 293 patients beside the rutine
laboratory parameters (white blood count, blood gases etc.) First and maximum
procalcitonin (PCT1, PCTmax) concentrations were significantly different in the
„sepsis”, „severe sepsis” and „septic shock” severity groups, unlike the widely used C-
reactive protein concentrations (CRP1 and CRPmax). Patients with PCT 10,01-100,0
ng/mL concentration had nine-times higher risk for letal outcome than the patiens with
PCT concentration 0,10-2,00 (p<0,05). Risk was 24-times higher for patients with
procalcitonin concentration >100 ng/mL (p<0,01). There was a strong correlation
between PCT1 and PCTmax concentrations (r = 0,926; p<0,001). Negative correlation
was observed between procalcitonin (PCT1, PCTmax) concentrations and BE value (r=-
0,285 és -0.316, p<0,001), and prothrombin concentrations (r= -0-0,32 és 0,342
p<0,001).
PRISM és TISSmax median values, PCTmax and CRPmax concentrations (p<0,01), BE
(p<0,05), prothrombin, thrombocyta and white blood cell count median values
(p<0,001) were different in the groups of survivors and non-survivors.
Sepsis mortality decreased significantly during the study period (1993-2000: 25% and
2001-2009: 14,5% respectively). Implementation of sepsis guidelines, earlier
recognition of sepsis and lower rate of resuscitations (10,8% vs. 5,7%) may have a role
in better outcome.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 79
IRODALOMJEGYZÉK IRODALMI HIVATKOZÁSOK JEGYZÉKE 1. Zimmermann JJ. Sepsis/septic shock. In: Pediatric Critical Care. Second
Edition. Fuhrman BP, Zimmermann JJ (Eds), Mosby, 1998: 1088-1100 2. Vincent JL, Abraham E. Centennial Review: The last 100 years of sepsis. Am J
Respir Crit Care Med 2006;173:256-263 3. Thomas NJ, Tamburro RF, Hall MW et al. Bacterial sepsis and mechanisms of
microbial pathogenesis. In: Nichols DG (ed): Roger’s Textbook of Pediatric Intensive Care. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008:1300-1327
4. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J et al: Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: A Trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 2007;35:1244-1250
5. Esteban A, Frutos Vivar F, Ferguson N, et al: Sepsis incidence and outcome: Contrasting the intensive care unit with the hospital ward. Crit Care Med 2007;35:1284-1289
6. Szalka A. Ahogy ma a sepsist látjuk. Orvostovábbképző Szemle 2005;12 (Februári Különszám): 24-27
7. Wattson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble et al. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med, 2003;167:695-701
8 Bone RC, Fischer CKJ, Clemmer TP et al. Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Crit Care Med 1989;17:389-393
9. ACCP-SCCM Consensus Conference. Definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-874
10. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. ACCP-SCCM Consensus Conference. Definitions of sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644-1655
11. Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250-1256
12. Tekeres M. Sepsis, septikus shock, többszervi károsodás. Kórház 1997;4(2): 33-37
13. Mehr S, Doyle LW. Cytokines as markers of bacterial sepsis in newborn infants: a review. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 879-887
14. Szalka A. Gondolatok a sepsisről - 2000-ben. Therapia Antimicrobialis 2000; 1(2): 7-14
15. Szalka A. . A sepsis modern felfogása és antibiotikum kezelése. Gyógyszereink 2004;54(6):166-172
16. Scharek P. Sepsis – régi és új ismeretek. Infektológia és klinikai mikrobiológia 2004;11(3): 79-85
17 Brilli RJ, Goldstein B. Pediatric sepsis definitions: Past, present, and future. Pediatr Crit Care Med 2005;6:S6-S8
18. Bogár L. Sepsis és szisztémás gyulladásos reakció -bevezető. Orvostovábbképző Szemle 2004;11:20-23
19. Hayden WR. Sepsis terminology in pediatrics. J Pediatr 124; 1994:657-658 20. Adib-Conquy M, Cavaillon JM. Stress molecules in sepsis and systemic
inflammatory response syndrome. FEBS Lett 2007;581:3723-3733 21. Varga P, Szalka A. Szepsis Melania, 1999
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 80
22. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72:3666-3670
23. Waage A, Halstensen A, Espevik T. Association between tumour necrosis factor in serum and fatal outcome in patients with meningococcal disease. Lancet 1987;i:355-357
24. Presterl E, Staudinger T, Pettermann M et al. Cytokine profile and correlation to the APACHE II and MPM II scores in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:825-832
25. Bozza FA, Salluh JI, Japiassu AM et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis. Crit Care 2007;11(2):R49
26. Pugin J. Dear SIRS, the concept of „alarmins” makes a lot of sense. Int Care Med 2007;34:218-221
27. Friedland JS, Porter JC, Daryanani S et al. Plasma proinflammatory cytokine concentrations, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) III scores and survival in patients in an intensive care unit. Crit Care Med 1996; 24: 1775-1781
28. Sama AE, D’Amore J, Ward MF et al. Bench to bedside: HMGB1- a novel proinflammatory cytokine and potential therapeutic target for septic patients in the emergency department. Acad Emerg Med 2004;11:867-873
29. Angus DC, Yang L, Kong L et al. Circulating high-mobility group boksz 1 (HMGB1) concentrations are elevated in both uncomplicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis. Crit Care Med 2007;35:1061-1067
30. Bozza FA, Gomes RN, Japiassu AM et al. Macrophage migration inhibitory factor levels correlate with fatal outcome in sepsis. Shock 2004;22:309-313
31. Amaral A, Opal SM, Vincent JL. Coagulation in sepsis. Intensive Care Med 2004;30:1032-1040
32. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709
33. Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer LL. Cytokine signaling: regulation of the immune response in normal and critically ill states. Crit Care Med 2000;28:N3-12
34. Levi M, van der Poll T. The Central Role of the Endothelium in the Crosstalk Between Coagulation and Inflammation in Sepsis. Advances in Sepsis 2004;3(3): 91-97
35. Waage A, Brandtzarg P, Haltensen A et al. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. J Exp Med 1989; 169: 333-338
36. Cavaillon JM, Munoz C, Fitting C et al. Circulating cytokines: the tip of the iceberg? Circ Shock 1992;38:145-152
37. Borden CW, Hall WH. Fatal transfusion reactions from massive bacterial contamination of blood. N Engl J Med 1951;245:760-765
38. Rolleston HD. Discussion on pathogenic effect of E.coli. BMJ 1911;2:1186 39. Altschule MD, Freedberg AS, Macmanus MJ. Circulation and respiration during
an episode of chill and fever in man. J Clin Invest 1945;24:878-889 40. Parson PE, Worthen GS, More EE et al. The association of circulating endotoxin
with the development of the adult respiratory syndrome. Am Rev Respir Dis 1989;140:294-301
41. Wang JE, Dahle MK, McDonald M et al. Peptidoglycan and lipoteichoic acid in
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 81
gram-positive bacterial sepsis: receptors, signal transduction, biological effects, and synergism. Shock 2003;20:402-414
42. Blain CM, Anderson TO, Pietras RJ et al. Immediate hemodynamic effects of gram-negative vs gram-positive bacteriemia in man. Arch Intern Med 1970; 126:260-265
43. Wiles JB, Cerra FB, Siegel JH et al. The systemic septic response: does the organism matter? Crit Care Med 1980;8:55-60
44. Cruciani M, Mengoli C. An Overview of Meta-analyses of Diagnostic Tests in Infectious Diseases. Infect Dis Clin N Am 2009;23:225-267
45. Moine P, Abraham E. Immunomodulation and sepsis: impact of the pathogen. Shock 2004;22:297-308
46. Yu SL, Chen HW, Yang PC et al. Differential gene expression in gram-negative and gram-positive sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:1135-1143
47. Wong HR, Cvjanovich N, Allen GL et al. Genomic expression profiling across the pediatric systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock spektrum. Crit Care Med 2009;37:1558-1566
48. Dahmer MK, Quasney MW. Profiling pediatric sepsis Crit Care Med 2009;37:1795-96
49. Bogár L. A sepsis kórisméje az intenzív osztályon. MOTESZ Magazin 2008. 2. sz., p. 17-20.
50. Sáez-Llorens X, McCracken GH. Sepsis syndrome and septic shock in pediatrics: Current concepts of terminology, pathophysiology, and management. J Pediatr 1993;123:497-508
51. Leclerc F, Martinot A, Fourier C: Definitions, Risk Factors, and Outcome of Sepsis in Children. In: Tibboel D, van der Voort E (Eds): Intensive Care in Childhood. Springer 1996:229-238
52. Bogár L, Ludwig E, Magyar Szepszisfórum. A súlyos szepszis kezdeti tünetei : a Magyar Szepszisfórum multidiszciplináris diagnosztikai javaslata a szeptikus kórfolyamatok kórházi halálozásának csökkentésére. LAM 2007;17: 223-226
53. Bolyos A, Béres I, Feczkó G et al. Laboratóriumi markerek a szepszis diagnosztikájában Gyermekgyógyászat 2008; 59: 360-366.
54. Shanley TP, Hallstrom C, Wong HR: Sepsis. in: Fuhrman BP, Zimmerman J (eds): Pediatric Critical Care. Third Edition Mosby 2006, p:1474-1493
55. Groeneveld ABJ, Tacx A, Peters R et al. Markers of Microbial Infection. Advances in Sepsis 2003;3:83-90
56. Carlet J. Rapid diagnostic methods in the detection of sepsis. Infect Dis Clin North Am 1999; 13: 483-494
57. Jaye DL, Waites KB. Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 735-746
58. Laborada G, Rego M, Jain A et al. Diagnostic value of cytokines and C-reactive protein in the first 24 hours of neonatal sepsis. Am J Perinatol 2003; 20: 491-501
59. Sierra R, Rello J, Bailén MA et al. C-reactive protein used as an early indicator of infection in patients with systemic inflammatory response syndrome. Int Care Med 2004;30:2038-2045
60. Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive protein. J Biol Chem 2004; 279: 487-490
61. Kőszegi T, Molnár Zs, Szakmány T al: Gyulladásos markerek szintjének
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 82
vizsgálata tumor miatti nyelőcsőműtétek után. Orvosi Hetilap 2000;141(10):489-492.
62. Karzai W, Oberhoffer M, Meier-Hellmann A et al. Procalcitonin – A New Indicator of the Systemic Response to Severe Infections. Infection 1997, 25: 329-334
63. Nylén ES, Al Arifi A, Becker KL et al. Effect of classic heatstroke on serum procalcitonin. Crit Care Med 1997;25:1362-1365
64. Assicot M, Gendrel D, Carsin H et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 341: 515-518, 1993
65. Pintér E, Szalka A, Schüszler I. Procalcitonin - új sepsismarker. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 1999; 6(2):83-88
66. Pintér E, Szalka A. Serum procalcitonin koncentrációk alakulása sepsisben és különböző infekciókban. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1999;6:89-92.
67. Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T et al. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care 1999;3:45-50
68. Ugarte H, Silva E, Mercan D et al. Procalcitonin use as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med 1999;27: 498-504
69. Russwurm S, Wiederhold M, Oberhoffer M et al. Molecular aspects and natural source of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 1999;37:789-797
70. Suprin E, Camus C, Gacouin A et al. Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Int Care Med 2000;26:1232-1238
71. Gendrel D., Bohuon C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 679-687
72. Meisner M. Procalcitonin (PCT) – a new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. Thieme 2000
73. Müller B, Becker KL, Schachinger H et al: Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med 2000; 28: 977-983
74. Brunkhorst FM, Wegschneider K, Forycki ZF et al. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Int Care Med 2000; 26: S148-S152
75. Darvas K; Pinkola K. Procalcitonin gyorsteszt alkalmazása sebészeti intenzív osztályon kezelt betegeknél. Magyar Sebészet 2001;54(6):368-370
76. Hargitai Z. Diagnosztikus problémák szepszisben: a procalcitonin (PCT) és meghatározásának szerepe szeptikus betegek monitorozásában. Focus medicinae 2003; 5(3): 4-9
77. Luzzani A, Polati E, Dorizzi R et al. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis. Crit Care Med 2003;31:1737-1741
78. Jensen JU, Heslet L, Jensen TH et al. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Crit Care Med 2006;34:2596-602
79. Jensen J-U, Lundgren B, Hein L et al: The Procalcitonin And Survival Study (PASS) - a randomised multi-center investigator-initiated trial to investigate whether daily measurements biomarker Procalcitonin and pro-active diagnostic and therapeutic responses to abnormal Procalcitonin levels, can improve survival in intensive care unit patients. Calculated sample size (target population): 1000
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 83
patients. BMC Infectious Diseases 2008;8:91 80. Charles PE, Tinel C, Barbar S et al. Procalcitonin kinetics within the first days of
sepsis: relationship with the appropriateness of antibiotic therapy and the outcome. Crit Care 2009;13(2): R38
81. Hausfater P, Juillian G, Madonna-Py J et al. Serum procalcitonin measurement as diagnostic and prognostic marker in febrile patients presenting to the emergency department. Crit Care 2007;11: R60
82. Dinya E, Fazakas J, Gondos T et al. Procalcitonin szérum szintjének változása májtranszplantáció alatt és után. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2003;33:29-38
83. Rey C, Los Arcos M, Concha A et al. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of systemic inflammatory response syndrome in critically ill children. Int Care Med 2007;33:477-484
84. Castelli G-P, Pognani C, Meisner M et al. Procalcitonin and C-reactive protein during systemic inflammatory response syndrome, sepsis and organ dysfunction. Crit Care 2004;8:R234-242
85. Dempfle CE, Lorenz S, Smolinski M et al. Utility of activated partial thromboplastin time waweform analysis for identification of sepsis and overt disseminated intravascular coagulation in patients admitted to a surgical intensive care unit. Crit Care Med 2004;32:520-524
86. Chwals WJ, Fernandez ME, Jamie AC et al. Detection of Postoperative Sepsis in Infants With the Use of Metabolic Stress Monitoring. Arch Surg 1994;129:437-442
87. Pinilla JC, Hayes P, Laverty W et al. The C-reactive protein to prealbumin ratio correlates with the severity of multiple organ dysfunction. Surgery 1998;124:799-806
88. Bernstein LH, Ingenbleek Y. Transthyretin: Its Response to Malnutrition and Stress Injury. Clinical Usefulness and Economic Implications. Clin Chem Lab Med 2002;40:1344-1348
89. Robbins J. Transthyretin from Discovery to Now. Clin Chem Lab Med 2002;40:1183-1190
90. Férard G, Gaudias J, Bourguignat A et al. C-Reactive Protein to Transthyretin Ratio for Early Diagnosis and Follow-up of Postoperative Infections. Clin Chem Lab Med 2002;40:1134-1338
91. Van Ars M, Van der Heyden A, Aarden L. Interleukin 6 in serum and urine of renal transplant recipients. Clin Exp Immunol 1988;71:314
92. Shenkin A, Fraser WD, Series J et al. The serum interleukin 6 response to elective surgery. Lymphokine Res 1989;8:123-127
93. Hack E, DeGroot E, Felt-Bersma R et al. Increased plasma levels of interleukin 6 in sepsis. Blood 1989;174:1704-1710
94. Bataille R, Jourdan M, Zhang X et al. Serum levels of Interleukin 6, a potent myeloma cell growth factor as a reflect of disease severity in plasma cell dyscrasias. J Clin Invest 1989;84:2008-2011
95. Damas P, Ledoux D, Nys M et al. Cytokine Serum Level During Severe Sepsis in Human IL-6 as a Marker of Severity. Ann Surg 1992;215:356-362
96. Kragsbjerg IJ, Vikerfors T, Holmberg H. Diagnostic value of blood cytokine concentrations in acute pneumonia. Thorax 1995;50:1253-1257
97. Woiciechowsky C, Schoning B, Cobanov J et al. Early IL-6 plasma
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 84
concentrations correlate with severity of brain injury and pneumonia in brain-injured patients. J Traum 2002;52:339-345
98. Remick DG, Bolgos G, Copeland S et al. Role of Interleukin-6 in Mortality from and Physiologic Response to Sepsis. IAI 2005;73:2751-2757
99. Görbe É; Harmath Á; Hauzman E et al. Szérum-interleukin-6-meghatározás gyorsteszt segítségével : az újszülöttkori szepszis korai diagnózisa, kizárása. Orvosi Hetilap 2007;148:1609-1614
100. Bogár L, Jáksó P, Tarsoly P. A szeptikus betegek granulocytáinak flow-cytometriás tulajdonságai. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 2002;32:34-39
101. Bogár L, Kenyeres P, Molnár Zs, et al. A fehérvérsejtek szedimentációs tulajdonságai megváltoznak bakteriémiában. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. – 2007;37: 3-7
102. Bhandari V, Wang C, Rinder C et al. Hematologic Profile of Sepsis in Neonates: Neutrophil CD64 as a Diagnostic Marker. Pediatrics 2008;121:129134
103. Fischer J, Fanconi S. Systematic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) in Pediatric Patients. In: Tibboel D, van der Voort E (Eds): Intensive Care in Childhood. Springer 1996: p 239-254
104. Goldstein B, Giroir B, Randolph A et al. International pediatric sepsis conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005,6:2-8
105. Opal SM. Concept of PIRO as a new conceptual framework to understand sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005;6:S55-60
106. Cohen J, Cristofaro P, Carlet J et al. New method of classifying infections in critically ill patients. Crit Care Med 2004;32:1510-1526
107. Roman-Marchant O, Orellana-Jimenez CE, De Backer D et al. Septic shock of early or late onset: does it matter? Chest 2004;126:173-178
108. Brun-Biuisson C, Meshaka P, Pinton V et al: EPISEPSIS: a reappraisal of the epidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Int Care Med 2004;30:580-588
109. Guidet B, Aegerter P, Gauzit R et al. Incidence and impact of organ dysfunctions associated with sepsis. Chest 2005;127:942-951
110. Vincent JL, de Mendonca A, Cantraine F et al. Use of SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of multicentric, prospective study. Crit Care Med 1998;26:1793-1800
111. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP et al. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985;13:818-829
112. Le Gall J-R, Lemeshow S, Saulnier F: A new simplified acute physiology score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA 1993;270:2957-2963
113. Pollack MM, Ruttimann UE, Getson PR. Pediatric Risk of Mortality (PRISM) score. Crit Care Med 1988;16: 1110-1116
114. Pollack MM, Patel KM, Ruttimann UE. PRISM III: An updated pediatric risk of mortality score. Crit Care Med 1996;24: 743-752
115. Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A et al. Validation of the paediatric logistic organ dysfunction score: Prospective, observational, multicentre study. Lancet 2003;362:192-197
116. Wilson RF, Sarver EJ, Rizzo J. Hemodynamic changes, treatment, and prognosis in clinical shock. Arch Surg 1971;102:21-24
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 85
117. Udhoji VN, Wel M. Hemodynamic and metabolic studies on shock associated with bacteriaemia. Ann Intern Med 1965;62:966-978
118. Parker MM. Septic ShockM: Cardiovascular Function and Management. In: Tibboel D, van der Voort E (Eds): Intensive Care in Childhood. Springer 1996:255-262
119. Abraham E, Shoemaker WC, Cheng PH. Cardiorespiratory responses to fluid administration in peritonitis. Crit Care Med 1984;12: 664-668
120. Mercier JC, Beaufils F, Hartmann JF et al. Hemodynamic patterns of meningococcal shock in children. Crit Care Med 1988;16: 27-33
121. Pollack MM, Fields AI, Ruttimann UE et al. Distributions of cardiopulmonary variables in pediatric survivors and nonsurvivors of septic shock. Crit Care Med 1985;13: 454-459
122. Brierley J, Peters MJ. Distinct hemodynamic patterns of septic shock at presentation to pediatric intensive care unit. Pediatrics. 2008;122(4):752–759
124. Duff JH, Groves AC, McLean APH et al. Defective oxygen consumption in septic shock. Surg Gynecol Obstet 1969;128:1051-1060
125. Fink MP: Bench-to-bedside review: cytopathic hypoxia. Crit Care 2002;6:491-499
126. www.survivingsepsis.org 127. Ludwig E. A szepszis mint új kórkép: a hazai realitás. LAM 2004;14:827-832 128. Dellinger RP, Carlet MJ, Masur H et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines
for management of severe sepsis and septic shock. Int Care Med, 2004, 30:536-555
129. Parker MM, Hazelzet JA, Carcillo JA. Pediatric considerations. Crit Care Med, 2004, 32: S591-4
130. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Int Care Med 2008; 34(1): 17–60
131. Ludwig E. A sepsis empiricus terápiája. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1994;1(2)67-72
132. Szalka A. Szepszis és terápiás lehetőségek. Gyógyszereink 1993;43(6): 307-313 133. Ludwig E. Súlyos infekciók antibiotikumkezelése. Magyar Belorvosi Archivum
2008;61(2 Suppl.): 187-189. 134. Szalka A. Elvi megfontolások a szepsis antibakteriális kezelésében.
Aneszteziológia és Intenzív Terápia, 1995;25(3):131-132 135. Hajdi György. A neonatalis sepsis antimicrobás terápiája Infektológia és Klinikai
Mikrobiológia 1996;3:9-15 136. Szalka András. Elvi megfontolások a szepsis antibakteriális kezelésében.
Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1995;25(3):131-132 137. Szalka A. Az antibiotikum-választás szempontjai szepszisben. Magyar Orvos
2006;14(11): 39-40 138. Kumar A, Roberts D, Wood KE. Duration of hypotension before initiation of
effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006;34:1589-96.
139. Suzuki S, Hotchkiss JR, Takahashi T et al. Effect of core body temperature on ventilator-induced lung injury. Crit Care Med 2004;32:144-149
140. Kregel KC. Heat shock proteins: modifying factors in physiological stress responses and acquired thermotolerance. J Appl Physiol 2002;92:2177-2186
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 86
141. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. N Engl J Med 1997;336:912-918
142. Weil MH, Shubin H: The “VIP” approach to the bedside management of shock. JAMA 1969;207:337-340
143. Brierley J, Carcillo J, Choong K, et al. 2007 American College of Critical Care Medicine clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock. Crit Care Med 2009; 37(2):666-688
144. Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A. Role of early fluid resuscitation in pediatric septic shock. JAMA 1991, 266:1242–1245
145. Ceneviva G, Paschall JA, Maffei F, Carcillo JA. Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock. Pediatrics 1998, 102:e19
146. Carcillo JA, Fields AI, Task for Committee Members. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. Crit Care Med 2002; 30: 1365-1378
147. Oliveira CF, Nogueira de Sa FR, Oliveira DSF, et al. Time- and Fluid-Sensitive Resuscitation for Hemodynamic Support of Children in Septic Shock. Ped Emerg Care, 2008; 24:810-815
148. Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelvei 2003. Aneszt Int Ter 2004; 34:S8-S58
149. Burns JP. Septic shock in the pediatric patient: Pathogenesis and novel treatment. Ped Emerg Care 2003, 19: 112-115
150. Gondos Tibor. A súlyos szepszis korai, célirányos volumen terápiája Magyar-országon : a 2004-es országos felmérés elemzése. Aneszteziológia és Intenzív Terápia. 2005;35: 37-42
151. Gondos Tibor. Septicus shock és kezelése . Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2002;9:89-105
152. Mikos B, Bíró É. Nagy dózisú katekolaminterápiával kombinált agresszív volumenszubsztitúció szeptikus sokkban. Gyermekgyógyászat 49; 1998:582-589
153. Mikos B, Bíró É. Gyermekkori szepsis komplex kezelése. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1995;25:187-194
154. Mikos B, Bíró É, Bolyos A et al. Törekvések kevés invazivitással járó hemodinamikai monitorozásra szeptikus gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 1997;48: 472-478
155. Dung NM, Day NP, Tam DT, et al. Fluid replacement in dengue shock syndrome: a randomized, double-blind comparison of four intravenous-fluid regimens. Clin Infect Dis 1999, 29:787–794
156. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, et al. Acute management of dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparison of 4 intravenous fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis 2001, 32:204–213
157. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL et al. Comparison of three fluid solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med 2005, 353:877–889
158. Kanter RK, Zimmerman JJ, Strauss RH, et al. Pediatric emergency intravenous access. Evaluation of a protocol. Am J Dis Child 1986; 140:132–134
159. Ranjit S, Kissoon N, Jayakumar I. Aggressive management of dengue shock syndrome may decrease mortality rate: a suggested protocol. Pediatr Crit Care Med 2005, 6:412–419
160. Keeley SR, Bohn DJ: The use of inotropic and afterload-reducing agents in
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 87
neonates. Clin Perinatol 1988;15:467–489 161. Lindsay CA, Barton P, Lawless S, et al. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. J Pediatr 1998, 132:329–334
162. Barton P, Garcia J, Kouatli A, et al. Hemodynamic effects of i.v. milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest 1996, 109:1302–1312
163. Irazuzta JE, Pretzlaff RK, Rowin ME: Amrinone in pediatric refractory septic shock. An open-label pharmacodynamic study. Pediatr Crit Care Med 2001, 2:24–28
164. Masutani S, Senzaki H, Ishido H, et al. Vasopressin in the treatment of vasodilatory shock in children. Pediatr Int 2005; 47:132–136
165. Rodríguez-Núnez A, Fernandez-Sanmartín M, González- Alonso N et al. Terlipressin for catecholamine-resistant septic shock in children. Int Care Med 2004; 30:477-480
166. Liedel JL, Meadow W, Nachman J, et al: Use of vasopressin in refractery hypotension in children with vasodilatory shock: Five cases and a review of the literature. Pediatr Crit Care Med 2002, 3: 15-18
167. Han YY, Carcillo, JA, Dragotta MA et al. Early Reversal of Pediatric-Neonatal Septic Shock by Community Physicians Is Associated With Improved Outcome. Pediatrics 2003; 112:793-799
168. Booy R, Habibi P, Nadel S, et al. Meningococcal Research Group: Reduction in case fatality rate from meningococcal disease associated with improved healthcare delivery. Arch Dis Child 2001; 85:386–390
169. Carcillo JA. What's new in pediatric intensive care. Crit Care Med 2006;34 (9 Suppl):S183-190.
170. Spink WW, Anderson D. Experimental studies on the significance of endotoxin in the pathogenesis of brucellosis. J Clin Invest 1954;33:540-548
171. Brigham KL, Bowers RE, McKeen CR. Methylprednisolone prevention of increased lung vascular permeability following endotoxemia in sheep. J Clin Invest 1981;67:1103-1110
172. Motsay GJ, Dietzman RH, Ersek RA et al. Hemodynamic alterations and results of treatment in patients with gram-negative septic shock. Surgery 1970;67:577-583
173. Klastersky J, Cappel R, Debusscher L: Effectiveness of betamethasone in management of severe infections. A double-blind study. N Engl J Med 1971;284:1248-1250
174. Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg 1976;184:333-341
175. Cronin L, Cook DJ, Carlet J et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995;23:1430-1439
176. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisones on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002,288:862-871
177. Markovitz BP, Goodman DM, Watson S, et al. A retrospective cohort study of prognostic factors associated with outcome in pediatric severe sepsis: What is the role of steroids? Pediatr Crit Care Med 2005, 6:270–274
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 88
178. De Kleijn ED, Joosten KF, Van Rijn B, et al. Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J 2002, 21:330–336
179. Pizarro CF, Troster EJ, Damiani D et al. Absolute and relative adrenal insufficiency in children with septic shock. Crit Care Med 2005; 33:855–859
180. Riordan FA, Thomson AP, Ratcliffe JM, et al. Admission cortisol and adrenocorticotrophic hormone levels in children with meningococcal disease: evidence of adrenal insufficiency? Crit Care Med 1999, 27:2257–2261
181. Bogár L; Gondos T. Az aktivált protein C alkalmazásának javallatai és ellenjavallatai a súlyos szepszis kezelésében. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2004;34(2): 23-26
182. Vincent JL, Bernard GR, Beale R et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial: ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005;33:2266-2277
183. Barton P, Kalil AC, Nadel S et al. Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis. Pediatrics 2004;113: 7-17
184. de Kleijn ED, de Groot R, Hack CE et al. Activation of protein C following infusion of protein C concentrate in children with severe meningococcal sepsis and purpura fulminans: A randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose-finding study. Crit Care Med 2003, 31:1839–1847
185. Nadel S, Goldstein B, Williams MD et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized controlled trial. Lancet 2007;369:836-43
186. Pierce CM, Wade A, Mok Q. Heparin-bonded central venous lines reduce thrombotic and infective complications in critically ill children. Intensive Care Med 2000;26:967–972
187. Gauvin F, Dugas MA, Chaïbou M, et al. The impact of clinically significant upper gastrointestinal bleeding in a pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2001; 2:294–298
188. Chaïbou M, Tucci M, Dugas MA, Farrell CA, Proulx F, Lacroix J Clinically significant upper gastrointestinal bleeding acquired in a pediatric intensive care unit: A prospective study. Pediatrics 1998, 102:933–938
189. Faludi M; Marjanek Zs. A folyamatos arterio-venosus hemofiltráció alkalmazása szepszisben, szeptikus sokkban. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2002;32:27-35
190. Foland JA, Fortenberry JD, Warshaw BL et al. Fluid overload before continuous hemofiltration and survival in critically ill children: A retrospective analysis. Crit Care Med 2004, 32:1771–1776
191. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al. Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients. N Engl J Med 2001, 345:1359–1367
192. Srinivasan V, Spinella PC, Drott HR et al. Association of timing, duration, and intensity of hyperglycemia with intensive care unit mortality in critically ill children. Pediatr Crit Care Med 2004;5:329-336
193. Branco RG, Garcia PC, Piva JP et al. Glucose level and risk of mortality in pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 2005, 6:470–472
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 89
194. Faustino EV, Apkon M. Persistent hyperglycemia in critically ill children. J Pediatr 2005, 146:30–34
195. Hirshberg E, Larsen G, van Duker H. Alterations in glucose homeostasis in the pediatric intensive care unit: Hyperglycemia and glucose variability are associated with increased mortality and morbidity. Pediatr Crit Care Med 2008;9:361-366
196. Vlasselaers D, Milants I, Desmet L et al. Intensive insulin therapy for patients in paediatric intensive care: a prospective, randomized controlled study. Lancet 2009;373:547-556
197. Zuurbier CJ, Bos AP, van Wezel HB. Glycaemic control in paediatric critical care. Lancet 2009, 373:1423
198. Preissig C, Rigby M. Glycaemic control in paediatric critical care. Lancet 2009, 373:1423
199. Joosten K, Verbruggen SC, Verhoven JJ. Glycaemic control in paediatric critical care. Lancet 2009, 373:1423-1424
200. Barkai L; Mikos B. Hyperglykaemia és mortalitás kritikus állapotú gyermekeknél. Orvosi Hetilap 2007;148:683-688
201. Parke TJ, Stevens JE, Rice AS et al. Metabolic acidosis anf fatal myocardial failure after propofol infusion in children: Five case reports. BMJ 1992;305:613-616
202. Cam PC, Cardone D. Propofol infusion syndrome. Anaesthesia 2007, 62:690–701
203. den Brinker M, Joosten KF, Liem O et al. Adrenal insufficiency in meningococcal sepsis: Bioavailable cortisol levels and impact of interleukin-6 levels and intubation with etomidate on adrenal function and mortality. Clin Endocrinol Metab 2005, 90:5110–5117.
204. Lacroix J, Hébert PC, Hutchison JS et al. Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med 2007, 256:1609–1619
205. El-Nawawy A, El-Kinany H, Hamdy El-Sayed M, et al. Intravenous polyclonal immunoglobulin administration to sepsis syndrome patients: a prospective study in a pediatric intensive care unit. J Trop Pediatr 2005, 51:271–278
206. Meyer DM, Jessen ME. Results of extracorporeal membrane oxygenation in children with sepsis. The Extracorporeal Life Support Organization. Ann Thorac Surg 1997, 63:756–761
207. Goldman AP, Kerr SJ, Butt W et al. Extracorporeal support for intractable cardiorespiratory failure due to meningococcal disease. Lancet 1997, 349:466–469
208. Bíró É; Mikos B. Gyermekkori szepszis komplex kezelése. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1995;25:187-194
209. Biró É, Bolyos A, Mikos B, et al. Törekvések kevés invazivitással járó hemodinamikai monitorozásra szeptikus gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 1997;48: 472-478
210. Biró É, Mikos B. Nagy dózisú katekolaminterápiával kombinált agresszív volumenszubsztitúció szeptikus sokkban. Gyermekgyógyászat 1998;49: 582-89
211. Bíró É, Mikos B. A sepsis mint disseminalt intravasalis inflammatio és coagulatio. Gyermekgyógyászat 2000;51:432-446
212. Bogár L. A septicus kórfolyamat felmérése a hazai intenzív osztályokon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2007;14(1/2):1-6
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 90
213. Mikos B. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelési irányelveinek szakirodalmi áttekintése. Háziorvos Továbbképző Szemle. 2006;11:614-620
214. Corwin HL: Update on Pediatric Septic Shock. Medscape: 29th Educational and Scientific Symposium of the Society of Critical Care Medicine, 2004
215. VIDAS B R A H M S PCT eljárási utasítás REF 30 450 216. Schneider HG, Lam QT. Procalcitonin for the clinical laboratory: a review.
Pathology 2007;39:383-390 217. Olympus CRP eljárási utasítás OSR6147 218. Olympus Prealbumin eljárási utasítás OSR 6175 219. Kanizsai P: Il-6 meghatározás teljes vérből. Focus medicinae 2008;10(2):31-32 220. Heulitt MJ, Capron C, Fiser DH. Outcome and risk measures. In: Levin DL,
Morriss FC. Essentials of Pediatric Intensive Care. Churchill Livingstone 1997: 1136-1142
221. Wolfler A, Silvani P, Musicco M et al: Incidence of and mortality due to sepsis, severe sepsis and septic shock in Italian Pediatric Intensive care units: a prospective national survey. Int Care Med 2008;34:1690-97
222. A súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelve. Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium ajánlása. Aneszteziológia és intenzív terápia 2009;39:67-101
223. Kaplan SL: Bacteremia and septic shock. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th ed. WB Saunders. 2004: 810-25
224. Wattson RS, Carcillo JA: Scope and epidemiology of severe sepsis. Pediatr Crit Care Med 2005;6:S3-S5
225. Hartman ME, Watson RS, Carcillo JA at al: The Epidemiology of Severe Infections in Children. In: Nadel S: Infectious Diseases in the Pediatric Intensive Care Unit. Springer 2008: 194-212
226. OEK: Tájékoztatás a Pneumococcus elleni oltási program teljesítéséről. Epinfo 2008;15:581-584
227. Mészner Zs. Kommentár. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle 2009;14:104-106
228. Michelow IC, McCracken GH. Sepsis and Septic shock. In: McMillan JA, Feigin RD, DeAngelis C, et al (eds): Oski’s pediatrics: Principles & Practice. Lippincott Williams & Wilkins 2006:918-923
229. Bojler KM, Severin PN. Antibacterial therapeutic agents. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, et al: Textbook of Pediatric Infectious Diseases (5th ed.) WB Saunders 2004;2987-3029
230. Cengiz P, Zimmerman JJ. Pediatric Multiple Organ Dysfunction Syndrome. In: Fuhrman BP, Zimmerman JJ: Pediatric Critical Care. Mosby 2006:1494-1507
231. Han YY, Shanley TP. Multiple Organ Dysfunction Syndrome. In: Nichols DG (ed): Roger’s Textbook of Pediatric Intensive Care. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008:283-300
232. Typpo KV, Petersen NJ, Hallman DM et al. Day 1 multiple organ dysfunction syndrome is associated with poor functional outcome and mortality in the pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2009;10:562-570
233. Proulx F, Joyal JS, Mariscalco MM et al. The pediatric multiple organ dysfunction syndrome. Pediatr Crit Care Med 2009;10:12-22
234. Lacroix J, Cotting J. Severity of illness and organ dysfunction scoring in
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 91
children. Pediatr Crit Care Med 2005;6: s126-S134 235. Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A et al. Development of a pediatric multiple
organ dysfunction score: Use of two strategies. Med Decis Making 1999;19:399-410
236. Carcillo JA. Pediatric septic shock and multiple organ failure. Crit Care Clin 2003 (3): 413-40
237. Kutko MC, Calarco MP, Flaherty MB et al. Mortality Rates in Pediatric Septic Shock With and Without Multiple Organ System Failure. Pediatr Crit Care Med 2003, 4(3): 333-337
238. Cengiz P, Zimmerman JJ. Prelude to pediatric multiple organ dysfunction syndrome: The golden hour concept revisited. Pediatr Crit Care Med 2003, 4(2):263-264
239. Tantaleán JA, León RJ, Santos AA, et al. Multiple Organ Dysfunction Syndrome in Children. Pediatr Crit Care Med 2003, 4:181-185
240. Wilkinson JD, Polack MM, Glass NL, et al. Mortality associated with multiple organ system failure and sepsis in pediatric intensive care unit. J Pediatr 1987;111:324-328
241. Doughty L, Carcillo jA, Kaplan S, et al. Plasma nitrite and nitrate concentrations and multiple organ failure in pediatric sepsis. Crit Care Med 1998; 26:157-162
242. Leclerc F, Leteurtre S, Duhamel A, et al. Cumulative Influence of Organ Dysfunctions and Septic State on Mortality of Critically Ill Children. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:348-353
243. Proulx F, Gauthier M, Nadeau D, et al: Timing and predictors of death in pediatric patients with multiple organ system failure. Crit Care Med 1994;22:1025-1031
244. Krafte-Jacobs B, Pollack MM. Multiple organ system failure in children. Crit Care Med 1994;22:903-904
245. Proulx F, Boeuf B, Lacroix J. Pediatric Multiple Organ Dysfunction Syndrome. Int Care World 1997;14:79-82
246. Marshall JC, Reinhart K. Biomarkers of sepsis. Crit Care Med 2009;37:2290-2298
247. Carcillo JA, Planquois J-MS, Goldstein B. Early Markers of Infection and Sepsis in Newborn and Children. Adv Sepsis 2006;5:118-125
248. Latifi SQ, O’Riordan MA, Levine AD et al. Persistent elevation of serum interleukin-6 in intraabdominal sepsis identifies those with prolonged length of stay. J Pediatr Surg 2004;39:1548-1552
249. Simon LS, Saint-Louis P, Amre DK, et al. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacterial infection in critically ill children at onset of systemic inflammatory response syndrome. Pediatr Crit Care Med 2008;9:407-413
250. Gendrel D, Raymond J, Coste J et al. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin 6 and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 875-881
251. Harbarth, S., Holeckova, K., Froidevaux, C. et al.: Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin-8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(3): 396-402
252. Casado-Flores J, Blanco-Quirós A, Asensio J et al. Serum procalcitonin in children with suspected sepsis: A comparison with C-reactive protein and neutrophil count. Pediatr Crit Care Med 2003;4:190-195
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 92
253. Pavcnik-Arnol M, Hojker S, Derganc M. Lipopolysaccharide-binding protein critically ill neonates and children with suspected infection: comparison with procalcitonin, interleukin-6, and C-reactive protein. Intensive Care Med 2004;30:1454-146
254. von Lilienfeld-Toal M., Dietrich MP, Glasmacher A et al. Markers of bacteremia in febrile neutropenic patients with hematological malignancies: procalcitonin and IL-6 are more reliable than C-reactive protein. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:539-544
255. Gaini S, Koldkjaer OG, Pedersen C et al. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit Care 2006; 10: R53
256. Dahaba AA, Metzler H. Procalcitonin’s role in the sepsis cascade. Is procalcitonin a sepsis marker or mediator? Minerva Anestesiol 2009;75:447-52
257. Galetto-Lacour A, Zamora SA, Gervaix A. Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003;112:1054-60
258. Athhan F, Akagundez B, Genel F. Procalcitonin: a marker of neonatal sepsis. J Trop Pediatr 2002;48:10-4
259. Oude Nijhuis CS, Vellenga E, Daenen SM et al. Lipopolysaccharide-binding protein: a possible diagnostic marker for Gram-negative bacteremia in neutropenic cancer patients. Intensive Care Med 2003;29:2157-61
260. Bonsu BK, Chb M, Harper MB. Identifying febrile young infants with bacteriemia: is the peripheral white blood cell count an accurate screen? Ann Emerg Med 2003;42:216-25
261. Carrol ED, Newland P, Riordan FAI et al. Procalcitonin as a diagnostic marker of meningococcal disease in children presenting with fever and a rash. Arch Dis Child 2002;86:282-285
262. McMaster P, Park DY, Shann F et al. Procalcitonin vesus C-reactive protein and immature-to-total neutrophil ratio as markers of infection after cardiopulmonary bypass in children. Pediatr Crit Care Med 2009;10:217-221
263. Meisner, M. Vannak új markerek a szepszis korai diagnózisához? Focus Medicinae 2005; 7(4): 4-12
264. Molnár, Zs.: A gyulladásos válasz monitorozási lehetőségei. Focus Medicinae 2005; 7(4):13-16
265. Mueller C, Müller B, Perruchoud AP. Biomarkers: past, present, and future. SWISS MED WKLY 2008;138(15–16):225–229 · www.smw.ch
266. Rey C, LosArcos M, Concha A et al. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of systemic inflammatory response syndrome severity in critically ill children. Intensive Care Med 2007; 33:477–484
267. Verboon-Maciolek MA, Thijsen SFT, Hemels MAC et al. Inflammatory Mediators for the Diagnosis and Treatment of Sepsis in Early Infancy. Pediatric Research 2006; 59: 457-461
268. Harbarth S, Albrich WC, Müller B. When once is not enough – further evidence of procalcitonin-guided antibiotic stewardship. Crit Care 2009;13:165
269. Biró É, Bolyos A, Mikos B, et al. Törekvések kevés invazivitással járó hemodinamikai monitorozásra szeptikus gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 1997;48: 472-478
270. Bíró É, Mikos B. A sepsis mint disseminalt intravasalis inflammatio és
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 93
coagulatio. Gyermekgyógyászat 2000;51:432-446 271. Bíró É; Mikos B. Gyermekkori szepszis komplex kezelése. Aneszteziológia és
Intenzív Terápia. 1995;25:187-194 272. Biró É, Mikos B. Nagy dózisú katekolaminterápiával kombinált agresszív
volumenszubsztitúció szeptikus sokkban. Gyermekgyógyászat 1998;49: 582-89 273. Bogár L: A septicus kórfolyamat felmérése a hazai intenzív osztályokon.
Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2007;14:1-6
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 94
AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ SAJÁT KÖZLEMÉNYEK I. Újhelyi Enikő. Szepszis- bakteriális toxinok, vagy citokin vihar.
Gyermekorvos Továbbképzés 2006; 5: (1): 9-14 (felkért közlemény) II. Pintér E, Újhelyi Enikő, Petrányi G: A C-reaktív protein biokémiája,
funkciója és klinikai jelentősége. Allergológia és Klinikai Immunológia 2004;7:166-172
III. Pintér E, Újhelyi Enikő, Schüszler I, Szalka A. A procalcitonin és a szérumkalciumszint alakulása gyermekeknél. Táplálkozás - Allergia - Diéta, 1999. 4(3-4): 15-18
IV. Újhelyi E, Pintér E. Procalcitonin concentrations in septic children Clin Chem Lab Med, Proceedings 2003; 41:939-942 IF: 1,407
V. Újhelyi Enikő. Gyermekkori sepsis Infektológia és klinikai mikrobiológia 2004; 11(3): 100-107
VI. Pintér E, Újhelyi E. Prealbumin concentrations in critically ill children Clin Chem Lab Med, Proceedings 2003; 41: 797-800 IF: 1,407
VII. Újhelyi Enikő, Pintér E: Prealbumin meghatározás gyermekeknél. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2003; 10:150-154
VIII. Pintér E, Újhelyi Enikő, Petrányi G. Prealbumin biokémiai, klinikai és gazdasági jelentősége. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia, 2003;10:145-149
IX. Újhelyi Enikő: A sepsis kezelése gyermekkorban. Kórház 1999; 4:2-8 (felkért közlemény)
X. Újhelyi E: A sepsis kezelése gyermekkorban. In: Hirsch T, Tekulics P, Újhelyi E: Gyermekaneszteziológia és gyermekintenzív terápia, White Golden Book, 2003 p582-598
XI. Ujhelyi Enikő: Gyermekkori sepsis ellátása a nemzetközi irányelvek szerint. Hippocrates 2007;9:4-8
XII. Újhelyi Enikő: Infekciók okozta sürgősségi állapotok ellátása gyermekkorban (felkért közlemény). Gyermekorvos Továbbképzés 2007; 6:273-7
XIII. Ujhelyi Enikő dr: Gyermekkori sepsis korszerű ellátása. Gyermekgyógyászat 2009;60:216-223
XIV. Diófási E, Krivácsy P, Újhelyi Enikő: Varicella- mindig magától gyógyuló gyermekbetegség? Pediáter, 2001, 10: 281-283
XV. Ujhelyi E, Szűcs A: Varicella in the pediatric intensive care unit Ped Crit Care Med, 2007; 8(3 Suppl.): A57-58 (P 7.1.138)
XVI. Újhelyi Enikő. Varicella a gyermekintenzív osztályon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2004;11: 51-54
XVII. Ujhelyi Enikő, Szűcs A., Liptai Z: Miért oltsunk a varicella ellen? Gyermekorvos Továbbképzés 2009; 8:146-150
XVIII. Újhelyi Enikő: Purulens meningitis kezelése a gyermekintenzív osztályon. Pediater; 2002; 11(1): 24-29
XIX. Ujhelyi Enikő: Invazív Pneumococcus infekciók kezelése gyermekeknél. Gyermekaneszteziológia és Gyermekintenzív Terápia. 2006; 6:26-32
XX. Újhelyi Enikő: Az invazív Pneumococcus infekciók kezelése gyermekkorban. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle 2006;11 (Különszám): 10-13
XXI. Ivády B, Liptai Z, Ujhelyi Enikő, Balázs Gy: Pneumococcus – meningitis
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 95
gyermekkorban – kilenc és fél év tapasztalata a Szent László Kórházban. Ideggyógyászati Szemle 2008;61(11-12):385-390
XXII. Vahaboglu H, Fűzi M, Cetin S, Gundes S1, Újhelyi, Enikő, Coskunkan F1, and Tansel O1: Characterization of Extended-Spectrum β-Lactamase (TEM-52)-Producing Strains of Salmonella enterica S rovar Typhimurium with Diverse resistance Phenotypes. Journal of Clinical Microbiology, 2001; 39: 791-793 IF: 3,565
XXIII. Újhelyi Enikő, Szalka A: Ciprofloxacin a gyermekgyógyászatban. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 1999; XXIX. évf. 4 sz. 184-193
XXIV Benke P, Ujhelyi E. Sepsis diagnosztika ágy melletti lehetőségei – IL6 meghatározás. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39 (suppl.1): 40
XXV. Ujhelyi Enikő. Új eredmények a gyermekkori sepsis kezelésében Infektológia és klinikai mikrobiológia 2009; 16 (1-2): 1-5
XXVI. Ujhelyi Enikő: Az eszköz alapú nosocomialis surveillance tapasztalatai a gyermekintenzív osztályokon – HELICS 1996. Infekciókontroll 1998;2,9-11
XXVII. Gulácsy L, Tatár Kiss Zs, Pénzes I, Újhelyi Enikő, Félegyházi Á, Somogyvári Zs: Surveillance intenzív betegellátó és intenzív gyermekosztályokon és perinatalis centrumokban. Egészségügyi Gazdasági Szemle 2000, 37,1, 67-77
XXVIII. Újhelyi Enikő, Gesztes É: Intraossealis kanülálás a gyermekintenzív ellátásban. Aneszteziológia és intenzív terápia, 2001; 31, (3):21-26
XXIX. Újhelyi Enikő, Szalai Gy: Csecsemő- és gyermekkori újraélesztés – 10 év tapasztalatai. Gyermekaneszteziológia és intenzív terápia 2004;4:37-41
XXX. A gyermekkori súlyos szepszis és a szeptikus sokk kezelésének szakmai irányelve Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Szakmai Kollégium 2008. Összeállította: dr. Ujhelyi Enikő Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39:149-156
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 96
AZ ÉRTEKEZÉSBEN NEM SZEREPLŐ EGYÉB KÖZLEMÉNYEK XXXI. Nemes A, Újhelyi Enikő, Pintér S: Dystonia musculorum deformans.
Gyermekgyógyászat 1985; 36: 607-615 XXXII. Újhelyi Enikő, Simonkovich P. "A teljes értékű parenteralis táplálás"
Anaesthesiológia-Int.Th.18, 91-95, 1988 XXXIII. Újhelyi Enikő: Gyermekkori láz- és fájdalomcsillapítás
Gyógyszereink, 44. 123-127.(1994) (felkért tanulmány) XXXIV. Újhelyi Enikő: Terápiás protokollok jelentősége a csecsemő- és
gyermekkori croup-betegség kezelésében Kórház 1995. II. évf. 5. szám XXXV. Újhelyi Enikő: A kruppszindróma modern szemlélete I.
LAM 1996; 6:92-100 XXXVI. Újhelyi Enikő: A kruppszindróma modern szemlélete II.
LAM 1996; 6:174-179 XXXVII. Újhelyi Enikő: Gyermekkori felső légúti obstructív betegségek ellátása (A
croup szindróma kezelésének aktuális kérdései) Medicus Anonymus, 2000; 8:7-11
XXXVIII. Újhelyi Enikő: Gyermekkori légúti fertőzések ellátása Családorvosi Fórum, 2000; december: 24-28
XXXIX, Újhelyi Enikő: Parenterális táplálás a gyermekintenzív ellátásban Fresenius Kabi INFO II/5. 2000:2-8
XL. Újhelyi Enikő, Krivácsy P: Intravénás glutamin a gyermekintenzív ellátásban. Aneszteziológia és intenzív terápia, 2001; 31, (4):34-46
XLI. Újhelyi Enikő: Gyermekkori fájdalomcsillapítás Családorvosi Fórum, 2002; 5. szám: 42-46
XLII. Újhelyi Enikő: Mesterséges táplálás Hippocrates, 2002; 4: 2.sz: 124-127.
XLIII. Újhelyi Enikő: Fájdalomcsillapítás gyógyszerei Gyermekaneszteziológia és intenzív terápia Vol 3., 2003; 2. szám: 11-17.
XLIV. Újhelyi Enikő: A légúti betegségek kezelése Családorvosi Fórum, 2003/3: 54-59
XLV. Újhelyi Enikő: Gyermekkori görcsölés ellátása Családorvosi Fórum, 2003/4: 46-52
XLVI. Újhelyi Enikő: Változások a gyermekkori croup syndroma ellátásában Hippocrates, 2003; (5) 5: 324-328
XLVII. Újhelyi Enikő: Kritikus állapotú csecsemők és gyermekek táplálásterápiája. Új diéta 2003/4. 7-8
XLVIII. Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermekkori alapszintű újraélesztésre vonatkozó 2004. évi ajánlása Gyermekgyógyászat, 2004, 55(5) 615-622 (másodközlés!)
XLIX. Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermekkori alapszintű újraélesztésre (PBLS) vonatkozó 2004. évi ajánlása Újraélesztés, 2004/2, 2(2) 82-87
L. Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermekkori kiterjesztett újraélesztésre (PALS) vonatkozó 2004. évi ajánlása Újraélesztés, 2004/2, 2(2):88-90
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 97
LI. Újhelyi Enikő: Infektológiai szempontok a gyermekanesztéziában és gyermekintenzív ellátásban Gyermekaneszteziológia és intenzív terápia 2004;4(1):3-10
LII. Szentirmai Cs, Gesztes É, Hauser B, Kelemen Á, Mikos B, Nagy Á, Praefort L, Újhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság gyermek alapszintű újraélesztésre vonatkozó 2004. évi ajánlása Aneszteziológia és Intenzív Terápia, 2004, 34(2) 62-71
LIII. Újhelyi Enikő: Gyermekkori sepsis Infektológia és klinikai mikrobiológia 2004; 11(3): 100-107
LIV. Újhelyi Enikő: Herpes simplex vírus okozta fertőzések – Kommentár Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle 2005;10(4): 173-176
LV. Tóth Z, Hauser B, Nagy Á, Szentirmai Cs, Ujhelyi Enikő: A Magyar Resuscitációs Társaság irányelve a gyermekek újraélesztéséről 2006 Újraélesztés 2006;4: (2)47-57
LVI. Ujhelyi Enikő: Korszerű croup ellátás Tüdőgyógyászat 2008;2(11): 27-33
LVII. Liptai Z, Ujhelyi Enikő, Mihály I, Rudas G, Barsi P: Akut disszeminált encephalomyelitis gyermekkorban. Ideggyógyászati Szemle 2009; 62: 244-254
LVIII. Ujhelyi Enikő, Liptai Z: Neuroinfekciók GYOT 2009;8: in press
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 98
KÖNYVFEJEZETEK
1. Újhelyi Enikő: "Akut májelégtelenség és veseelégtelenség" Jegyzet az újszülött, csecsemő- és gyermek intenziv terápiás szakápolók számára
2. Újhelyi Enikő: Folyadék therapia csecsemő és gyermekkorban c. könyvfejezet a Varga Péter (szerk) Vezérfonal a folyadék és elektrolit terápiához c. könyben
3. Újhelyi Enikő: Mesterséges táplálás csecsemő- és gyermekkorban c. fejezet a Varga Péter (szerk) Mesterséges táplálás c. könyben.
4. Dr. Újhelyi Enikő: Újraélesztés csecsemő- és gyermekkorban Pénzes I (szerk) Az újraélesztés tankönyve, Medicina 2000, p:315-352
5. Hirsch Tibor-Tekulics Péter- Újhelyi Enikő: Gyermekaneszteziológia és gyermekintenzív terápia c. könyvben (W Golden Book, 2003) a következő fejezetek
6. Dr. Újhelyi Enikő: Újraélesztés csecsemő- és gyermekkorban 7. Dr. Újhelyi Enikő: Agyhalál és donorgondozás 8. Dr. Újhelyi Enikő: Antimikróbás kezelés 9. Dr. Újhelyi Enikő: Szedálás és fájdalomcsillapítás a gyermekintenzív
osztályon 10. Dr. Újhelyi Enikő: Pontozási rendszerek használata 11. Dr. Újhelyi Enikő: Minőségbiztosítás 12. Dr. Újhelyi Enikő: Légzéstámogatás és lélegeztetés csecsemő- és
gyermekkorban 13. Dr. Újhelyi Enikő: Mesterséges táplálás 14. Dr. Újhelyi Enikő: Folyadék- és elektrolit-zavarok 15. Dr. Újhelyi Enikő: Croup szindróma 16. Dr. Újhelyi Enikő: Bronchiolitis 17. Dr. Újhelyi Enikő: Gyermekkori pneumoniák 18. Dr. Újhelyi Enikő: Akut respirációs distress syndroma (ARDS) 19. Dr. Újhelyi Enikő: Akut veseelégtelenség 20. Dr. Újhelyi Enikő: Akut májelégtelenség 21. Dr. Újhelyi Enikő: Reye syndroma és "Reye-szerű" betegségek 22. Dr. Újhelyi Enikő: Status epilepticus 23. Dr. Újhelyi Enikő: Guillan-Barre syndroma 24. Dr. Újhelyi Enikő: Infectológiai kórképek a gyermekintenzív osztályon 25. Dr. Újhelyi Enikő: A sepsis kezelése gyermekkorban 26. Dr. Újhelyi Enikő: Központi idegrendszeri gyulladásos betegségek 27. Dr. Újhelyi Enikő: Nosocomialis infekciók 28. Dr.Ujhelyi Enikő: A légzőrendszer sürgősségi állapotai
In Dr. Mátrai Zsolt, dr. Újhelyi Enikő, Dudás István, dr. Stephen Ludwig: Gyermekgyógyászati sürgősségi esetek prehospitális ellátása, 2003
29. Dr. Ujhelyi Enikő: A parenterális táplálás farmakológiája. in: Fekete Ferenc Gyurkovits Kálmán (szerk): Gyermekgyógyászati farmakoterápia. B&V Kiadó, 2006:113-124
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 99
PUBLISHED ABSTRACTS 1. Újhelyi E, Pintér E: Procalcitonin concentrations in septic children
Clin Chem Lab Med 2003; 41: Spec. Suppl. S460 2. Pintér E, Újhelyi E: Prealbumin concentrations in critically ill children
Clin Chem Lab Med 2003; 41: Spec. Suppl. S460 3. Újhelyi E, Pintér E: Importance of procalcitonin measurements in septic children
Infection 2003; 31: 280-281 4. Ujhelyi E, Krivácsy P: Severe varicella requiring pediatric intensive care
Int Care Med, 2004: S127 (P485) 5. Ujhelyi E, Pintér E: C-reactive protein to prealbumin ratio in critically ill children
Clinica Chimica Acta, 2005;355: S321 6. Liptai Z, Barsi P, Ujhelyi E: Acute Disseminated Encephalomyelitis. Poster No:
172MSP 2008.05.14-17. 7. Janevic T, Gutterman E, Mills D, Isaacman D, Ujhelyi E. The use of national
health insurance data to determine hospital utilization proportion for the calculation of population at risk in hospital-based incidence studies. (Abstract #126) European Journal of Epidemiology, 2009, 24(supp 1):88.
IDÉZHETŐ ABSZTRAKTOK
8. Újhelyi Enikő: Súlyos croupos betegek intenzív ellátása Gyermekgyógyászat; 1995; 46(5. melléklet): 120.
9. Újhelyi Enikő dr: Védőoltással megelőzhető betegségek a Gyermekintenzív Osztályon. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1998; 5(Suppl 1):S8
10. Újhelyi E, Pintér E, Schüszler I: Procalcitonin meghatározással szerzett tapasztalatok Gyermekintenzív osztályunkon Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1999; 6(Suppl 1):S18
11. Újhelyi Enikő: Immuncompromittált betegek a gyermekintenzív osztályon Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 1999; 6(Suppl 1):S10
12. Dr. Krivácsy Péter, dr. Újhelyi Enikő: Varicella kezelésével szerzett tapasztalatok a gyermekintenzív osztályon Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2000;7(Suppl 1):S17
13. Dr. Újhelyi Enikő, Pintér Erzsébet: Gyermekkori meningococcus meningitisek elemzése Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2000;7(Suppl 1):S4
14. Diófási E, Krivácsy P, Újhelyi Enikő: Varicella- mindig magától gyógyuló gyermekbetegség? Pediater, 2001, 10: 281-283
15. Krivácsy Péter, Újhelyi Enikő, +Baksa József, Győri S: „Szelíd” betegség-e a bárányhimlő (esetismertetés) Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2002;32(suppl.2): 71
16. Pintér E dr, Újhelyi E, Stummer É: Intenzív ellátást igénylő gyermekeknél végzett prealbumin meghatározások. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia 2002;9(Suppl 1):S19
17. Újhelyi Enikő, Pintér E, Meláth M: Procalcitonin meghatározás intenzív ellátást igénylő septicus gyermekeknél. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2002;32(suppl.2): 29
18. Újhelyi Enikő: A fájdalomcsillapítás gyógyszerei csecsemő- és gyermekkorban Fájdalom Pain (Magyar Fájdalom Társaság kiadványa) 2002 (3): 19
19. Újhelyi E: Gyermekkori sepsis epidemiológiája Gyermekgyógyászat 2004;55(2, Suppl): 109-110
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 100
20. Ujhelyi Enikő; Szűcs A: Varicella a gyermekintenzív osztályon Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2007;37 (Suppl. 1):31
21. Ujhelyi Enikő: Gyermekkori sepsis. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2007;37 (Suppl. 1):12-13
22. Meláth M1, Pintér E2, Ujhelyi E3, Fey Erzsébet: Laboratóriumi paraméterek gyermekkori sepsisben Klin Kisérl Lab Med 2008;33(1): 46
23. Ujhelyi E: Laboratóriumi vizsgálatok jelentősége a gyermekkori sepsisben. Klin Kisérl Lab Med 2008;33(1): 47
24. Ujhelyi Enikő: Új eredmények a gyermekkori sepsis kezelésében Infektológia és klinikai mikrobiológia 2008; 15(S1): S17
25. Ujhelyi Enikő, Szőnyi L: Gyermekkori acut májelégtelenség kezelése a gyermekintenzív osztályon Infektológia és klinikai mikrobiológia, 2008; 15(S1): S11
26. Ujhelyi Enikő dr., Faggyas Attila, Kállai K, Kriván G: Őssejttranszplantált gyermekek intenzív osztályos kezelésének tapasztalatai - mit nyerhetünk? E22. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39(suppl.1): 21
27. Nagy R; Ujhelyi Enikő; Vámos Z: Vesepótló kezelés a gyermekintenzív osztályon EA 14. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39(suppl.1): 15
28. Papp E, Ujhelyi Enikő, Liptai Z: HSV encephalitis kezelése a gyermekintenzív osztályon P32 Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2009;39(suppl.1): 41
29. Kriván G, Kállay K, Vértesi G, Simon R, Márton G, Benyó G, Tóth Á, Goda V, Kelemen Á, Újhelyi Enikő, Faggyas A, Nagy K: Vérképző őssejt-átültetés gyermekkori súlyos aplasztikus anaemiában. Hazai eredmények 1992-2009. Hematológia-Transzfúziológia. 2009;42(S1):43-44
30. Kállay K, Sinkó J, Benyó G, Tóth Á, Újhelyi Enikő, Faggyas A, Trethon A, Kriván G: Allogén vérképző őssejt-transzplantációt követő rota- és calicivírus fertőzések. Hematológia-Transzfúziológia. 42(S1):77, 2009
FELKÉRT ELŐADÁSOK 1. Újhelyi Enikő,
Varga P Etika és gazdaságosság a mesterséges táplálásban
MMTT Kongresszus, Kecskemét
1999. 10.15-16.
2. Újhelyi Enikő Intubálás, vagy tracheotomia – gyermekgyógyászati szempontok
MAITT Fiatal Anesthesiológusok Kongresszusa, Sopron
2001. 05.10-12.
3. Újhelyi Enikő Kritikus állapotú gyermekek mesterséges táplálása
MMTT Tud. Űlése
Mátraháza
2001. 10.10-12.
4. Újhelyi Enikő A fájdalomcsillapítás gyógyszerei csecsemő- és gyermekkorban
MFT Tud. Űlése Siófok
2002. 10.18-19.
5. Újhelyi Enikő Változások a csecsemő- és gyermekkori újraélesztésben az ERC 2000-es ajánlása alapján
MGYAITT Tud. Űlése Visegrád
2003.04. 26-27.
6. Újhelyi Enikő Gyermekkori lélegeztetés gyakorlati kérdései
MGYAITT Kongresszus Visegrád
2004. 05.14-15.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 101
7. Újhelyi Enikő Human albumin alkalmazása a gyermekgyógyászati intenzív ellátásban
Heim Pál Kh. Tud. Űlés
2004. 02.03.
8. Újhelyi Enikő Gyermekkori folyadékterápia korszerű gyakorlata
Heim Pál Kh. Tud. Űlés
2004. 12.07.
9. Újhelyi Enikő Gyermekkori sepsis epidemiológiai vonatkozásai
MGYAITT Kongresszus Visegrád
2005. 04.29-30.
10. E. Ujhelyi Implementation of sepsis guidelines (ref) (angol)
7th Conference on Paediatric Anaesthesia Budapest
2006. 10.05-07.
11. Újhelyi Enikő Sürgősségi osztály, kórházi sürgősségi ellátás gyermekkorban
Magyar Resuscitációs Társaság Kongresszusa Hajdúszoboszló
2005. 09.15
12. Újhelyi Enikő Korszerű parenterális táplálás gyermekkorban (ref.)
MGYAITT Kongresszus Visegrád
2006. 04.21-22..
13. Újhelyi Enikő Gyermekkori sürgősségi állapotok korszerű ellátása (sepsis, croup, légzési elégtelenség)
8. Kávészünet (Házi Gyermekorvos Kongresszus) Siófok
2006. 05.19-21.
14. Újhelyi Enikő Kórházi sürgősségi ellátás a gyermekellátásban
MGYAITT kongresszus Visegrás
2007. 05.10-12.
15. Újhelyi Enikő Status epilepticus intenzív osztályos ellátása
MGYT Kongresszus Székesfehérvár
2007. 05.24-26.
16. Ujhelyi Enikő Táplálási támogatás a gyermekintenzív osztályon (felkért előadás)
MGYAITT X. Kongresszus Visegrád
2009. 04. 2–4.
17. Ujhelyi Enikő
Folyadékterápia a mindennapi gyakorlatban
MGYAITT X. Kongresszus Visegrád
2009. 04. 2–4.
18. Újhelyi Enikő Szemünk fénye a gyermekünk/unokánk, az intenzív ellátás szemszögéből
XI. Országos Járóbeteg Szakellátási Konferencia Balatonfüred
2009. szeptember 10-12
19. Újhelyi Enikő Gyermekkori infektív endocarditis (felkért előadás)
Gyermekkard. Kongresszus Székesfehérvár
2009. 10.02-03.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 102
NEMZETKÖZI ELŐADÁSOK JEGYZÉKE 1) Tóth-Urbán K,
Máté M, Újhelyi E
Experience in the Intensive Care of Head Injured
Children
Xth Congress of the Hungarian Association of
Pediatric Surgeons Szeged
1993
2) Újhelyi E, Balázs K., Gyarmati É
"HSV encephalitis" (Case report)
ESPID Bp.
1994. 04. 21-22.
3) Újhelyi E „Severe ARDS cases” I. Alpok-Adria Symposium, Ljubljana
1995.14.20-22.
4) Újhelyi E, Krivácsi P
Varicella cases with complications in a pediatric intensive care unit
ESPNIC 2002 Ljubljana
2002. 06.13-15..
5) Pintér E, Újhelyi E:
Prealbumin concentrations in critically ill children (angol)
Európai Laboratóriumi Kongresszus, Barcelona
2003. 06.1-5.
6) Újhelyi E Pintér E,:
Procalcitonin concentrations in septic children (angol)
Európai Laboratóriumi Kongresszus, Barcelona
2003. 06.1-5.
7) Újhelyi E, Pintér E
Importance of procalcitonin measurements in septic children (angol)
Nemzetközi Sepsis Konferencia, Weimar
2003, 09. 03-06.
8) Újhelyi E., Krivácsy P:
Severe varicella requiring pediatric intensive care
ESICM Congr. Berlin
2004. 10.13-15.
9) Ujhelyi E, Pintér E:
C-reactive protein to prealbumin ratio in critically ill children
16th IFCC kong. Glasgow
2005.05.
10) E. Ujhelyi Implementation of sepsis guidelines (ref) (angol)
7th Conference on Paediatric Anaesthesia Budapest
2006. 10.05-07.
11) A. Faggyas, Ujhelyi, E , Kriván G
Outcome of child recipients of hemopoietic stem cell transplantation requiring intensive care (angol)
7th Conference on Paediatric Anaesthesia Budapest
2006. 10.05-07.
12) Ujhelyi, E Epidemiology of pediatric sepsis (angol)
7th Conference on Paediatric Anaesthesia Budapest
2006. 10.05-07.
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 103
13) E. Ujhelyi Role of nutrition in the pediatric intensive care unit (angol)
FRANC Ped 2006 Bad Homburg
2006.10. 14-15.
14) Szűcs, A.; Ujhelyi, E
Severe varicella requiring pediatric intensive care
FESCI - 8th Congress of Cemotherapy anf Infection (ECC8), 4th European Conference on Viral Diseases (ConVir4) 2006 Budapest
2006. 10.26-28.
15) Faggyas, A., Újhelyi, E
Pediatric Intensive Care of Children receiving Blood and Marrow Transplantation
FESCI Budapest
2006. 10.26-28.
16) Ujhelyi Enikő Outcome of pediatric sepsis
FESCI Budapest
2006. 10.26-28.
17) A. Faggyas, E.Ujhelyi, G Krivan
Outcome of child recipients of blood and marrow transplantation requiring intensive care
EBMT 2007 Congress Lyon, France
2007. 03.25-28.
18) Ujhelyi E, Szűcs A:
Varicella in the pediatric intensive care unit
5th Congress on Pediatric Critical Care
2007. 06.24-28.
19) Liptai Z, Barsi P, Ujhelyi, Enikő
Acute Disseminated Encephalomyelitis. Poster No: 172MSP
International Conference Diagnosis & Treatment in Pediatric Neurology, Varsó
2008.05.14-17.
20) T Janevic, E Gutterman, D Mills, D Isaacman, Enikő Ujhelyi
The Use of National Health Insurance Data to Determine Hospital Utilization Proportion for the Calculation of Population at Risk in Hospital-based Incidence Studies
EUROEPI 2009 Congress Epidemiology for Clinical Medicine and Public Health
Varsó 2009.08.26-29
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 104
MELLÉKLETEK
1. melléklet. Gyermekkori sepsis 2002-ben elfogadott terminológiája104
2. melléklet. Gyermekkori sokszervi elégtelenség diagnosztikus kritériumai104
3. melléklet. PRISM score113
4. melléklet. PELOD score115
5. melléklet. „Sepsis Bundles” 129
6. melléklet. A szeptikus sokk ellátása gyermekeknél86
7. melléklet. TISS score220
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 105
1. melléklet. Gyermekkori szepszis 2002-ben elfogadott terminológiája104 SIRS (szisztémás gyulladásos válaszreakció):
Különböző behatásokra adott szisztémás válasz. Kettő, vagy több észlelhető a következő 4 kritériumból (egyik a kóros hőmérséklet, vagy a fehérvérsejtszám legyen!):
• maghőmérséklet > 38,5 C0, vagy < 36 C0 • tachycardia: átlagos szívfrekvencia > [életkori normál érték]
+2SD, o nincs külső stimulus, krónikus gyógyszerszedés; vagy o fájdalmas stimulus; vagy o 0,5-4 órán keresztül fenn áll,
vagy 1 évnél fiatalabb gyermekeknél: • bradycardia: az átlag szívfrekvencia kisebb az életkori 10
percentilis értéknél, amikor o nincs külső vagus stimulatio, béta-blokkoló hatás,
vagy o nincs congenitalis vitium; vagy o más okkal nem magyarázható, 0,5 órát meghaladó
tartós depresszio • átlagos légzésszám:
o > [életkori normál érték] + 2 SD, vagy o gépi lélegeztetés igénye- nem neuromuscularis
betegség, vagy általános anaesthesia miatt • fehérvérsejtszám:
o az életkori értéknél magasabb, vagy alacsonyabb, vagy o fiatal alakok aránya > 10%.
Infekció
Bármely kórokozó által okozott, gyanított, vagy bizonyított (hemokultúra, szöveti festés, polymerase láncreakció [PCR] vizsgálattal) fertőzés, vagy olyan klinikai szindróma, mely valószínűleg fertőzés következménye. A fertőzést bizonyító leletek közé tartoznak a klinikai vizsgálati eredmények, vagy a laboratóriumi leletek (pl. fehérvérsejtek normálisan steril testfolyadékban, szervperforáció, pneumonia a mellkas röntgenfelvételen, petechiák, vagy purpurák, vagy purpura fulminans).
Szepszis SIRS gyanított, vagy bizonyított infectió mellett, vagy következtében Súlyos szepszis Sepsis + egy a következő diagnózisokból
• kardiovaszkuláris szerv diszfunkció, vagy • Acut respiratios distress syndroma, vagy • vagy 2, vagy több a szervműködési zavarokból
Szeptikus sokk Szepszis + kardiovaszkuláris szerv diszfunkció (A felnőtt definíciótól való eltérés vastag szedéssel)
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 106
2. melléklet. Gyermekkori sokszervi elégtelenség diagnosztikus kritériumai104
Cardiovascularis dysfunctio Egy óra alatt ≥ 40 ml/kg isotoniás infúziós oldat adása után
• Hypotensio: RR < életkori 5 percentiles érték vagy systoles RR < [életkori normál érték] -2SD, vagy
• A vérnyomás normális tartományban csak vasoaktív szer (dopamin > 5µg/kg/min, vagy dobutamin, bármely dózisban adrenalin, vagy noradrenalin) adásával tartható, vagy
• Kettő az alábbiak közül • magyarázatlan metabolikus acidosis: BE > 5 mmol/l • emelkedett artériás laktát szint > a normális felső érték kétszerese • oliguria: < 0,5 ml/kg/óra • megnyúlt kapilláris újratelődési idő: >5s • a mag és perifériás hőmérséklet különbsége > 3C0
Légzőrendszer – bármelyik az alábbiak közül • PaO2 /FiO2 < 300 ha nincs cyanotikus szívbetegség, vagy előzetes tüdőbetegség • PaCO2 > 65 Hgmm (8,7 kPa), vagy a szokásos értéknél 20 Hgmm-re nagyobb • Bizonyitottan FiO2 > 50% érték szükséges a ≥ 92% oxigén saturatio fenntartásához • Nem elektív invazív, vagy noninvazív gépi lélegeztetés szükséges
Idegrendszer – bármelyik az alábbiak közül • Glasgow Coma Score (GCS) ≤ 11, • Acut tudati status változás és a GCS csökkenése ≥ 3 pont a kóros alapértékhez
képest Vérképzőszervek • Thr < 80 G/l, vagy 50%-os csökkenés a 3 napon belül mért értékhez képest
(krónikus hematológiai/onkológiai betegeknél) • INR >2 Vese • Se-kreatinin ≥ életkori normális érték kétszerese, vagy kétszeres emelkedés az
alapértékhez képest Máj– bármelyik az alábbiak közül • Se-bi > 60 µmol/l (újszülötteknél nem alkalmazható) • ALT > az életkori normál érték kétszerese
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 107
3. melléklet. PRISM score113
Paraméterek Életkori határok Pontszám Csecsemők Gyerekek Szisztolés vérnyomás 130-160 150-200 2 (Hgmm) 55-65 65-75 2 >160 >200 6 40-54 50-64 6 <40 <50 7 Diasztolés vérnyomás (Hgmm)
> 110 >110 6
Szívfrekvencia /min > 160 > 150 4 < 90 < 80 4 Légzésszám (légzés/min) 61-90 51-90 1 >90 >90 5 apnoe apnoe 5 PaO2/FiO2 200-300 200-300 2 <200 <200 3 PaCO2 51-65 51-65 1 >65 >65 5 GCS <8 <8 6 Pupilla nem egyenlő vagy tág nem egyenlő vagy tág 4 fixált vagy tág fixált vagy tág 10 PT/PTT 1,5 x kontrol 1,5 x kontrol 2 Sebi (életkor > 1hó) 60 µmol/l felett 60 µmol/l felett 6 Kálium (mmol/l) 3,0-3,5 3,0-3,5 1 6,5-7,5 6,5-7,5 1 <3,0 <3,0 5 >7,5 >7,5 5 Calcium (mmol/l) 1,75-2 1,75-2 2 3-3,75 3-3,75 2 <1,75 <1,75 6 >3,75 >3,75 6 Vércukor (mmol/l ) 2,22-3,33 2,22-3,33 4 13,87 -22,2 13,87 - 22,2 4 <2,22 <2,22 8 >22,2 >22,2 8 Bicarbonát (mmol/l ) <16 <16 3 >32 >32 3
Összesen
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 108
4. melléklet. PELOD score115
Szervrendszerekre adott pontok Szervrendszerek és változók 0 1 10 20 Légzőrendszer
PaO2 (Hgmm)/FiO2 arány (kPa/%)a
>70 (9,3) és - ≤70 (9,3) vagy
-
PaCO2 (Hgmm vagy kPa)b ≤90 (11,7) vagy - > 90 (11,7) - Lélegeztetésc nem lélegeztetett lélegeztetett - -
Cardiovascularis rendszerd Szívfrekvencia (ütés/min)
<12év ≤195 - >195 ≥12év ≤150 - >150
Szisztolés vérnyomás Hgmm és <1hó > 65 - 35-65 < 35 1hó-1 év > 75 - 35-75 < 35 1-12év > 85 - 45-85 < 45 ≥12év > 95 - 55-95 < 55
Idegrendszer GCSe 12-15 és 7-11 4-6 vagy 3 Pupilla reakcióf mko. reaktív - mko. fixált -
Máj ALT U/l < 950 és ≥ 950 és - - Prothrombin idő (%), INR > 60 vagy <1,4 ≤ 60 vagy >1,4 - -
Vese kreatinin, µmol/l < 7nap <140 - ≥140 - 7 nap-1 év <55 - ≥55 - 1-12 év <100 - ≥100 - ≥ 12 év <140 - ≥140 -
Vérképző rendszer FVS (109/l) >4,5 és 1,5-4,4 vagy <1,5 - THR (109/l) ≥35 <35 - -
ALT= alanin-aminotranszferáz; INR: internationális normalizált ratio. A változókat legalább egyszer mérni kell naponta. Több mérés esetén a legrosszabb érték veendő figyelembe. Minden szervnél az arra vonatkozó rosszabb PELOD értéket kell figyelembe venni. a a PaO2 értéknél csak az artériás érték vehető figyelembe, b a PaCO2 értéknél az artériás, kapilláris, vagy vénás érték vehető figyelembe, ca maszkos lélegeztetés nem számít lélegeztetésnek, d sírás, vagy nyugtalanság esetén nem vizsgálható, e a legalacsonyabb értéket kell használni, f nem reagáló pupillák>3 mm legyen, gyógyszeres pupilla tágítás után nem értékelhető
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 109
5. melléklet. „Sepsis Bundles”129
„Resuscitációs bundle”
1.) szérum laktát mérés,
2.) hemokultúra az antibiotikum adás előtt,
3.) széles spektrumú antibiotikum korai adása,
4.) folyadék reszuszcitáció inotrop támogatással (MAP >65 mm Hg legyen),
5.) centralis vénás nyomás >8 mm Hg és
6.) centralis vénás oxigén szaturáció >70%.
(Ezeket a tevékenységeket ill. célokat 6 órán belül kell elérni.)
„Sepsis Management Bundle”
1.) alacsony dózisú steroid adása.
2.) drotrecogin alfa (activated) adása
3.) szoros vércukor kontroll
4.) tüdőkímélő lélegeztetés.
(Ezek a 24 órán belüli teendők.)
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 110
6. melléklet. A szeptikus sokk ellátása gyermekeknél86
0 perc 5 perc 15 perc 60 perc (IV= intravénás, IO= intraossealis, IM= intramuscularis, RR= vérnyomás, MAP= átlagnyomás, CVP= centrális vénás nyomás, CI= szívindex, ECMO= extracorporális membran oxigenizatio, CRRT= folyamatos vesepótló kezelés)
20 ml/kg isotoniás sóoldat, vagy kolloid 60 ml/kg-ig, amíg a perfúzió javul, vagy hepatomegalia lép fel sze. hipoglikémia, hipokalcémia korrigálása Antibiotikum adás
folyadékrefrakter shock (hypotensio, kóros kapilláris újratelődés, vagy hideg végtagok
inotrop támogatás IV/IO atropin, ketamin IV/IO/IM centrális véna biztosítás sze. légútbiztosítás
katecholamin rezisztens sokk hydrocortisone adás abszolút adrenális inszufficiencia veszélye esetén
Gyerekintenzív osztály: CVP monitorizálás, norm. perfúziós nyomás (MAP-CVP) biztosítása ScvO2 >70%
folyadékra reagáló shock (Vérnyomás és szöveti perfúzió normalizálódik)
hideg sokk, norm RR, 1. cél: adrenalin titrálás ScvO2 >70%, Hgb >10 g/l 2. cél: +vasodilátor (nitroso-vasodilátorok, milrinon, imrinon és egyéb) volumen töltéssel Mérlegelendő: levosimendan
hideg sokk, alacsony RR 1. cél: adrenalin titrálás ScvO2 >70%, Hgb >10 g/l 2. cél: + noradrenalin + dobutamin, ha ScvO2 <70% Mérlegelendő: milrinon, enoximon, vagy levosimendan
meleg sokk, alacsony RR 1. cél: noradrenalin titrálás, ScvO2 >70% 2. cél: Mérlegelendő: vasopressin, terlipressin, vagy angiotenzin + dobutamin, vagy alacsony dózisú adrenalin, ha ScvO2 <70%
Kizárni, ill. korrigálni: pericardiális tamponád, ptx, intraabd. nyomás>12 Hgmm, Pulmonalis artériás katéter, PICCO monitorizálás, doppler UH a folyadék, inotrop, vasopresszor, vasodilatator és hormonalis th. irányításához Cél: normális MAP-CVP és CI > 3.3 és < 6 L/min/m
2 eléréséig
ECMO mérlegelendő -110 ml/kg/min és/v. CRRT>35 ml/kg/h
Tudat és perfúzió romlás felismerése Oxigén adás magas áramlással, IV/IO biztosítás
2. bolussal inotrop szert elindítani
dopamin 10 mcg/kg/min adrenalin 0,03-0,3 mcg/kg/min
Továbbra is sokkos
Továbbra is sokkos
Dr. Ujhelyi Enikő: Diagnosztikus vizsgálatok prediktív értéke gyermekkori szepszisben 111
7. melléklet. TISS score220
Dátum TISS-SCORE 4 PONTOS BEAVATKOZÁSOK szívleállás±defibrillálás 48 órán belül kontr.lélegeztetés (± PEEP) kontr.lélegeztetés relaxálással varix ballon tamponálás artériás infuzió pulm.art.katéter pitvari±kamrai pacemaker hemodializis (instabil beteg) peritonealis dialízis mesterséges hipotermia tulnyomásos transzfuzió G-suit ICP monitorizálás Thr.transzfuzio intraaortikus ballon pumpa sürgős műtét (24 órán belül) GI vérzés miatt gyomormosás Akut endoscopia, vagy bronchoscopia ≥2 vasoaktiv szer adása 3 PONTOS BEAVATKOZÁSOK centr. parenteralis táplálás pacemaker standby mellkasi drain IMV vagy asszisztált lélegeztetés CPAP Konc. kálium inf. (>60 mmol/l) Naso-vagy orotrachealis intubatio vak intratrachealis leszívás pontos be-kivitel >4 ABG,vérkép, vagy egyéb labor vizsg. műszakonként >2o ml/kg vérkészitmény 24 órán belül iv. gyógyszeradás akutan,bolusban 1 vasoaktiv szer infuziója folyamatos antiarrhytmiás szer inf. arrhytmia miatt defibrillálás hipotermiás takaró artériás katéter akut digitalizálás (48 órán belül) perctérfogat meghatározás diuretikum agyoedema, vagy túltöltés miatt metab.alkalózis kezelése metab.acidózis kezelése sürgősségi thora-,para-,pericardiocentezis anticoagulálás (első 48 óra) ≥2 iv. antibiotikum vérlebocsátás (venasectio) görcsoldás,encephalopathia kezelés (első 48 óra) komplikált orthopediai húzókezelés 2 PONTOS BEAVATKOZÁSOK CVP katéter ≥2 perifériás katéter hemodializis (stabil beteg) tracheotomia (48 órán belül) intubált, vagy tracheotomizált beteg GI (szonda) táplálás folyadékvesztés célzott pótlása parenteralis kemoterápia óránkénti neurologiai status többszörös kötéscsere Pitressin (ADH) infuzió iv. 1 PONTOS BEAVATKOZÁSOK EKG monitorizálás vitalis paraméterek óránkénti rögzítése 1 perif.iv.kanül chr.anticoagulálás folyadéklap <5 labor vizsgálat műszakonként tervezett iv. gyógyszerelés rutin kötéscsere rutin orthopediai húzás trachetostoma kezelése decubitus,ulcus kezelés hólyagkatéter oxigén (maszkon,orrszondán) ≤2 iv. antibiotikum mellkasi fizioterápia kiterjedt seb kezelése GI decompresszio (gyomorszonda) perifériás parenteralis táplálás ÖSSZESEN