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Rund 70 Jahre nach der Erstbeschrei-bung der Kryoglobulinämie [36] und 12bzw. 13 Jahre nach der Erstbeschreibungdes Zusammenhangs zwischen Kryoglo-bulinämie und Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion [13, 30] ist durch zahlreicheepidemiologische, klinische, immunolo-gische und molekularbiologische Studi-en das Verständnis des Phänomens Kryo-globulinämie und der damit assoziiertenkryoglobulinämischen Vaskulitis erheb-lich gewachsen [32]. Dabei zeigt sich v. a.durch die Studien zur HCV-assoziiertenVaskulitis, dass diese nicht allein auf dieInfektion und eine überschießende Im-munreaktion zurückzuführen ist, son-ders dass tatsächlich Autoimmunphäno-mene eine Rolle spielen. Dies wiederumerlaubt Rückschlüsse auf die tatsächlich(noch?) essenziellen Kryoglobulinämien,d. h. Kryoglobulinämien ohne Nachweiseiner HCV-Infektion oder anderer zu-grunde liegender Erkrankungen, und er-öffnet therapeutische Konsequenzen. ImFolgenden werden die für den Internis-ten wesentlichen klinischen Manifesta-tionen und diagnostischen Maßnahmender Kryoglobulinämie beschrieben undanschließend die durch HCV ermöglich-ten neuen pathogenetischen Erkenntnis-se und therapeutischen Konsequenzendargestellt.

SchlüsselwörterKryoglobuline · Kryoglobulinämie · Hepatitis C · Vaskulitis · Immunglobuline

Schwerpunkt: Infektion und Autoimmunität

A. Gause · P. Lamprecht · Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Lübeck

Die kryoglobulinämischeVaskulitis

Was sind Kryoglobuline?

Kryoglobuline sind in Kälte präzipitieren-de mono- oder polyklonale,abnorme Im-munglobuline, die bei verschiedenen In-fektions- und Autoimmunerkrankungensowie bei Lymphomen auftreten können.Mittels Immunelektrophorese,Immunfi-xation oder 2-D-PAGE werden Kryoglo-buline nach Brouet in 3 Subtypen einge-teilt (⊡ Tabelle 1; [21, 22]).

Pathogenese der Kryoglobulinämie

Studien HCV-infizierter Patienten habengezeigt, dass die Prävalenz der Kryoglo-bulinämie, d. h. des Auftretens kälteprä-zipitierender Immunglobuline im Blut we-sentlich höher ist als die der klinisch ma-nifesten kryoglobulinämischen Vaskulitis(CV,„cryoglobulinemic vasculitis“). DerCV geht nach heutiger Vorstellung in derRegel eine längere Phase einer asympto-matischen Kryoglobulinämie voraus [7].

Kryoglobulinämie bei HCV-Infektion

Bei der HCV-assoziierten Kryoglobulin-ämie kommt es über eine B-Lymphozyten-aktivierung zunächst zu einer polyklona-len Typ-III-Kryoglobulinämie. Diese gehtdurch Selektion spezifischer B-Zellklonedurch HCV-kodierte Antigene in eineTyp II Kryoglobulinämie (d. h. mit einemmonoklonalen IgMk(=kappa)-Rheuma-faktor) über (Übersicht in [14]).Weitere Se-lektion eines Klons kann schließlich in einNon-Hodgkin Lymphom übergehen.

Die „benigne“ lymphoproliferative Pha-se ist gekennzeichnet durch eine oligo-oder monoklonale B-Lymphozytenproli-

feration sowohl intrahepatischer B-Lym-phozyten, peripherer Blut-B-Lymphozy-ten als auch von B-Lymphozytenprolife-raten im Knochenmark, wie durch im-munhistochemische Untersuchungen undGensequenzanalysen von VDJ-Regionenvon IgH-Immunglobulinen gezeigt wer-den konnte. Das histologische Bild kanndem einer B-CLL oder eines lymphozytoi-den Lymphoms (Immunozytom) gleichen,wird aber aufgrund seiner langsamen Pro-gredienz von einigen Autoren nunmehrals „monotypic lymphoproliferative dis-order of undetermined significance(MLDUS)“ angesprochen [8]. Maligne B-Lymphozyten von Patienten mit chronischlymphatischer Leukämie und mRF-sezer-nierende Zellen von Patienten mit ge-mischter Kryoglobulinämie exprimierenähnliche Immunglobulin-V-Gene.Die ver-mehrte Produktion der RF wird als ver-stärkte Immunreaktion über IgG-Kom-plexierung bei ansonsten unzureichenderHCV-Antigenclearence interpretiert.

Dem Klasse-II-Haplotyp DR11 wird imRahmen der T-Helferfunktion eine die RFverstärkende Funktion,d.h.die Kryoglobu-linämie begünstigende Rolle zugeschrie-ben. Der DR7-Haplotyp spielt eine schüt-zende Rolle [6].Vermittelt werden zellulä-re Interaktionen durch das HCV-Envelo-pe-Protein E2, das an CD81 bindet. CD81findet sich auf verschiedenen Zellen, u. a.Hepatozyten und B-Lymphozyten. Zwarist nicht gesichert, dass HCV über diesesZelloberflächenantigen zur Infektion führt,aber auf B-Lymphozyten ist CD81 mit CD19und CD21 assoziiert und kann die Aktivie-rungsschwelle herabsetzen. Sowohl posi-tive als auch negative (d. h. replikative)HCV-RNA wurde mittels PCR-Technik in

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Internist 2003 · 44: 165–174DOI 10.1007/s00108-002-0771-xOnline publiziert: 10. Januar 2003© Springer-Verlag 2003

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Tabelle 1

Übersicht über die Klassifikation der Kryoglobuline und die damit assoziierten Erkrankungen

Einteilung der Kryoglobulinämien nach Brouet

Typ I Typ II Typ III

Zusammensetzung Monoklonales Kryoglobulin Gemischte Kryoglobulinämie mit Gemischte Kryoglobulinämie

(meist IgM, selten IgG oder IgA) monoklonaler (meist IgM) und (polyklonal, IgG, IgA, IgM)

polyklonaler (meist IgG) Komponente

Assoziierte Lympho- und myeloproliferative Lymphoproliferative Erkrankungen, Lymphoproliferative Erkrankungen,

Erkrankungen Erkrankungen Kollagenosen, virale und bakterielle Kollagenosen, virale und bakterielle

Infektionen Infektionen

Schwerpunkt: Infektion und Autoimmunität

CD34+ hämatopoetischen Vorläuferzellen,peripheren Blut-B-Lymphozyten und imKnochenmark nachgewiesen [28, 33, 34].Andererseits wurde eine Komplexierungvon HCV mit VLDL- und LDL-Lipoprotei-nen („very low density“ und „low densitylipoproteins“) und Aufnahme von HCVüber den LDL-Rezeptor nachgewiesen,diezumindest in vitro zur Infektion führenkann [1]. LDL-Spezifität wurde wiederumneben der IgG-Fc-Spezifität (RF-Aktivität)auch für Kryoglobuline nachgewiesen.

Eine Aktivierung des bcl-2-Protoon-kogens wurde immunhistologisch in Kno-chenmark- und intrahepatischen CD5 po-

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sitiven B-Lymphozyten und durch zytoge-netische Untersuchungen in B-Lymphozy-ten aus dem peripheren Blut und im Kno-chenmark von Patienten mit HCV-assozi-ierter Kryoglobulinämischer Vaskulitisdemonstriert. Die t(14;18)-Translokationin Lymphozyten des peripheren Blutswurde in einer italienischen Studie bei26% der HCV-positiven Patienten und71% der HCV-positiven Patienten mitTyp-II-Kryoglobulinämie gegenüber nur4% HCV-negativer chronisch Leberkran-ker nachgewiesen.

Für den Übergang der benignen po-lyklonalen/oligoklonalen B-Zellprolife-

ration zum manifesten malignen Lym-phom wird ein schrittweiser Prozess mitmehreren genetischen Aberrationen an-genommen (⊡ Abb. 1; [14]). Die HCV-as-soziierte Genese von Lymphomen wirdin Analogie zur durch Helicobacter pylo-ri induzierten MALT-Lymphomgenesegesehen. Eine Regression monoklonalerB-Zellepansionen bei Patienten mit ei-ner gemischten Kryoglobulinämie wur-de in Leberbiopsaten parallel zu der miteiner lokalen Entzündungsreaktion ver-bundenen Entwicklung einer Leberzir-rhose beobachtet und kann durch eineInterferon-α-Therapie herbeigeführtwerden [14]. Die beschriebenen Regres-sionen von HCV-assoziierten Lympho-men der Milz unter Interferon-αmit oderohne Ribavirin stellen eine beein-druckende klinische Bestätigung dieserHypothese dar [19].

Kryoglobulinämische Vaskulitis

Die kryoglobulinämische Vaskulitis(engl.:„cryoglobulinemic vasculitis“,CV)ist eine Immunkomplexvaskulitis, diehauptsächlich kleine Gefäße betrifft. Siewird in der Regel durch die Ablagerungvon gemischten Typ-II-Kryoglobulinen(meist monoklonaler IgM-κ-RF und po-lyklonales IgG) hervorgerufen. Ihr gehtfür gewöhnlich über mehrere Jahre einemeist Typ-III-Kryoglobulinämie voraus(polyklonal,meist IgG).Raschere Vasku-litismanifestationen können z. B. beimyeloproliferativen Erkrankungen vor-kommen.

Klinisch ist sie charakterisiert durchPurpura (⊡ Abb. 2), Arthritis, peripherePolyneuropathie,Glomerulonephritis,Ab-geschlagenheit und andere Vaskulitisma-

Abb. 1 ▲ Übersicht über die pathogenetischen Zusammenhänge der HCV Infektion mit Autoimmun-manifestationen und Lymphomentstehung. (Nach [14])

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Tabelle 3

Serologische Untersuchungsergebnisse bei HCV-assoziierter und essenzieller kryoglobulinämischer Vaskulitis

Serologischer Befund Häufigkeit

Anti-HCV-Antikörper 90%

HCV-RNA 85%

Anti-HBV-Antikörper 40%

HbsAg 4%

Komplementverbrauch 90%

Rheumafaktor (RF) 70–80%

Transaminasenerhöhung 25–40%

Antinukleäre Antikörper (ANA) 20%

Antikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) 8%

Antimitochondriale Antikörper (AMA) 0–10%

Antikörper gegen glatte Muskulatur (Anti-SM) 20–25%

Antikörper gegen Leber/Niere-Mikrosomen (Anti-LKM1) 5%

Antithyroidale Antikörper 10%

Antiphospholipidantikörper 5–20%

Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörper (ANCA) <5%

Tabelle 2

Die verschiedenen Ursachen von Kryoglobulinämien, die zur Diagnose einer essenziellen Kryoglobulinämie ausgeschlossen werden müssen

Infektionen Kollagenosen

Virusinfektionen: Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Hepatitis-C-Virus (HCV) Primäres Sjögren-Syndrom

Hepatitis-B-Virus (HBV) Poly- und Dermatomyositis

Human Immunodeficiency Virus (HIV) Rheumatoide Arthritis

Hepatitis-A-Virus (HAV) Myelo- und Iymohoproliferative Erkrankungen:

Epstein-Barr-Virus (EBV) Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Cytomegalovirus (CMV) Plasmozytom

Parvovirus B19 Chronisch Myeloische Leukämia

Bakterielle Infektionen: Morbus Waldenström

Treponema pallidum Chronic Iymphatische Leukämie

Mycobacterium tuberculosis Angioimmunoblastische Lymphadenopathie

Mykosen:

Coccidioides immitis

Protozoenerkrankungen:

Toxoplasmosa condii

Ecchinococcus species

Plasmodium species

Leishmanien

nifestationen. Die Typ-II-Kryoglobulin-ämie geht mit einem kryoglobulinindu-zierten Komplementverbrauch und demNachweis eines Rheumafaktors einher [24,25]. Sowohl bei der HCV-assoziierten alsauch bei der „essenziellen“ kryoglobulin-ämischen Vaskulitis werden häufig nochweitere Autoantikörper und damit assozi-ierte Immunerkrankungen beobachtet,denen eine B-Lymphozytenaktivierungzugrunde liegt.Selten können auch mittel-große Gefäße betroffen sein. Die Beteili-gung großer Gefäße, z. B. eine sekundäreArteriitis temporalis im Rahmen einerCV, ist eine Rarität [22].

Systematische Untersuchungen zur In-zidenz und Prävalenz der CV gibt es bis-her nicht. Obwohl wahrscheinlich beimehr als 50% der Patienten mit einerchronischen Hepatitis C eine gemischteTyp-II- oder Typ-III-Kryoglobulinämie(engl.: „mixed cryoglobulinemia“, MC)gefunden werden kann, ist die Entwick-lung einer CV seltener. UnterschiedlicheZahlenangaben (<5–50%) zur Häufigkeitder Entwicklung einer CV bei chronischerHepatitis C sind bisher als Ausdruck un-terschiedlicher Patientenselektionen an-zusehen. Bei der HCV-assoziierten CVüberwiegt das weibliche Geschlecht. Inaktuellen Studien wurde die Prävalenzvon MC bei HCV-Infizierten mit 42% undbei HCV-infizierten Hämophilen mit 31%angegeben. In diesen Kollektiven wurdekeine CV beobachtet. Die jährliche Inzi-denz von symptomatischen HCV-Infek-tionen wird auf 1–3 Fälle pro 100.000 ge-schätzt [21].

Eine Typ-III-,seltener Typ-II-MC kannauch bei Kollagenosen auftreten. Fernerwerden monoklonale oder gemischteKryoglobulinämien bei myelo- oderlymphoproliferativen Erkrankungen vor-gefunden.Zur Inzidenz und Prävalenz derKryoglobulinämie und CV bei Kollage-nosen und myelo- und lymphoprolifera-tiven Erkrankungen gibt es kaum syste-matische Untersuchungen. Eine Studievon 122 konsekutiven Patienten mit SLEzeigt einen Anteil von 25% Kryoglobulin-ämie.Das Vorhandensein des Kryoglobu-lins war signifikant korreliert mit kuta-ner Vaskulitis, dem Nachweis von RF imBlut,erniedrigter CH50 und HCV-Virämie[16]. Eine infektiöse Endokarditis kannUrsache einer Kryoglobulinämie sein.Nur

ein Teil der Patienten entwickelt dabeiSymptome einer CV.Verschiedene ande-re virale,bakterielle und parasitäre Infek-tionen sowie Mykosen können mit einer(zumeist Typ III) MC oder CV einherge-hen (⊡ Tabelle 2; [22]).

Assoziation mit Hepatitis C

Ursprünglich blieb die Ätiologie von min-destens 30–50% der MC und CV unklar,ehe Anfang der 1990er Jahre die chroni-sche Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion

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als häufigste Ursache in der Gruppe derzuvor als „essenziell“ geltender MC be-schrieben wurde. Während in südeuro-päischen Ländern, besonders Italien, ineinem hohen Prozentsatz, nämlich ca.80–90%,der MC und CV eine chronischeHCV-Infektion gefunden wird,scheint inmittel- und nordeuropäischen Länderndie HCV-negative,somit weiterhin als „es-

senziell“ zu bezeichnende, CV einen hö-heren Anteil zu haben [7].

Ein eindeutiges Überwiegen bestimm-ter HCV-Genotypen bei der CV ist bis-her nicht sicher festgestellt worden. InDeutschland wird der HCV-Genotyp 1 beider chronischen Hepatitis C ebenso wiebei der HCV-assoziierten CV am häufigs-ten nachgewiesen [35]. Frühere Berichte

über eine Assoziation der chronischen He-patitis-B-Virus(HBV)-Infektion mit derCV stellten nach heutiger SichtweiseHBV/HCV-Koinfektionen dar.

Im Gegensatz zu Cacoub et al.[5] konn-te die eigene Arbeitsgruppe keine klini-schen Unterschiede in der Schwere derVaskulitismanifestationen zwischen Pa-tienten mit einer histologisch gesichertenHCV-assoziierten kryoglobulinämischenVaskulitis und Patienten mit einer „essen-ziellen“ kryoglobulinämischen Vaskulitisfinden, wobei die Patientenzahl mit gesi-cherter Vaskulitis in unserem Kollektivhöher war [27]. Als besonders geeigneteParameter zur Aktivitätsbestimmung undVerlaufsbeobachtung der kryoglobulin-ämischen Vaskulitis erwiesen sich der Bir-mingham Vasculitis Activity Score unddas Komplement C3c [25]. Besonders inEinzelfällen mit schwerem Verlauf wur-den cANCA mit Proteinase-3-Spezifitätnachgewiesen. Der Nachweis von be-stimmten Antikörpern bei einer kryoglo-bulinämischen Vaskulitis deutet somitnicht nur auf eine polyklonale B-Lympho-zytenproliferation, sondern auch auf ei-ne eigenständige pathogenetische Bedeu-tung der Antikörper (⊡ Tabelle 3; [24,26]).

Diagnostik bei kryoglobulinämischer Vaskulitis

Palpable Purpura, Arthralgien oder Oli-go-/Polyarthritiden, allgemeine Schwä-che,Polyneuropathie/Mononeuritis mul-tiplex und Zeichen einer Glomerulone-phritis, wie z. B. ein nephritisches Sedi-ment oder ein nephrotisches Syndrom,sind die charakteristischen klinischenSymptome der CV (⊡ Abb. 3). SeltenereSymptome können gleichwohl von erheb-licher Bedeutung sein und müssen als Vas-kulitismanifestationen erkannt werden,wie z. B. eine akut dekompensierte Herz-insuffizienz im Rahmen einer Beteiligungder Koronararterien, eine Psychose beiZNS-Vaskulitis oder ein akutes Abdomenbei intestinaler Vaskulitis (⊡ Tabelle 4 ).

Labortechnisch findet sich eine Kom-plementverminderung mit niedrigen C4-Spiegeln und in Abhängigkeit von der Vas-kulitisaktivität fluktuierendem C3-Spie-gel. Der C3-Spiegel korreliert gut mit derVaskulitisaktivität,wohingegen Kryoglo-bulin und RF für die Verlaufsbeurteilung

Abb. 2 ▲ VerschiedeneAusprägung von Purpuraan den Unterschenkelnbei kryoglobulinämi-scher Vaskulitis

Abb. 3 � Purpura undNekrosen an den Ober-schenkeln als Manifesta-tionen der kryoglobulin-ämischen Vaskulitis

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Tabelle 5

Behandlung der HCV-assoziierten Kryoglobulinämie. (Nach [10])

Asymptomatisch Keine Therapie Versuch der HCV-

Mäßige Krankheitsaktivität Niedrig dosierte Steroide, Eradikation

• Purpura symptomatische Behandlung

• Abgeschlagenheit

• Arthralgien

• Periphere sensorische Polyneuropathie

Schwere Manifestationen• Nephritis Steroide

• Hautulzera, sensomotorische + Plasmapherese

Polyneuropathie

• Vaskulitis mehrerer Organe + Cyclophosphamid

Aktive Hepatitis Interferon-α+ Ribavirin

Malignome• B-Zell-NHL Chemotherapie

• Hepatozelluläres Karzinom Operation

Tabelle 4

Klinische Symptome der kryoglobulinämischen Vaskulitis

Häufigste Symptome Purpura (seltener: Urtikaria, Livedo, Ulkus)

(>70%) Arthralgia/Arthritis

Allgemeine Schwäche

Häufige Symptome Polyneuropathie

(40–70%) Subklinische Iymphozytäre Alveolitis

Seltenere Symptome Meltzer-Trias (Purpura, Arthralgie, Abgeschlagenheit) Glomerulonephritis

(<40%) Sekundäres Sjögren-Syndrom

Raynaud-Phänomen, ZNS-Vaskulitis

Gastrointestinale Vaskulitis

Herzbeteiligung (Koronariitis, Myokarditis)

Pulmorenales Syndrom

Myalgie/Myositis

Sekundäre Arteriitis temporalis

Purpura, allgemeine Abgeschlagenheit und Arthritis/Arthralgien sind die häufigsten Symptome der kryoglobulinämischen Vaskulitis. In der Kombination als sog. Meltzer-Trias kommen sie seltener vor. Die Mani-festationen der Glomerulonephritis sind nephritisches Sediment und nephrotisches Syndrom bei mesangio-proliferativer, membranoproliferativer oder membranöser GN, selten rapid-progressive GN. Die Manifes-tationen der abdominellen Vaskulitis sind abdominale Schmerzen, Ulkus, Perforation, intestinale Infarkte

der Vaskulitisaktivität nur eingeschränktverwertbar sind. Darüber hinaus ist diejeweilige Kryoglobulinkonzentration bzw.der Kryokrit, bei dem sich die Vaskulitismanifestiert, von Patient zu Patient un-terschiedlich [9,25].Ein hoher RF und an-dere,zumeist niedrig-titrige Autoantikör-per kommen vor (⊡ Tabelle 3).Die Trans-aminasen (GOT, GPT) sind bei 50–60%der Patienten nicht oder nur intermittie-rend leicht erhöht trotz z. T. schwerer hi-stologischer Veränderungen in der Leber-biopsie! Daher schließt eine fehlendeTransaminasenerhöhung eine HCV-asso-ziierte CV nicht aus [22].

KryoglobulindiagnostikKryoglobuline werden aus venösem Blutbestimmt,welches zum Abschluss der Ge-rinnung für 2 h bei 37°C inkubiert wird.Danach wird das Serum bei 4°C für 96 hzur Kryopräzipitatbildung gelagert.Kryo-präzipitate werden entweder nach Zen-trifugation des Serums entweder als Kryo-krit (Volumenprozent) oder als Konzen-tration (d. h. mg/l) bestimmt.

Für die Klassifikation der Kryoglobuli-ne werden diese 4-mal gewaschen und da-nach mittels Immunelektrophorese oderImmunfixation nach mono- und polyklo-nalen Komponenten aufgetrennt. Es soll-ten mindestens 20 ml Blut vom nüchternenPatienten abgenommen werden,um auchkleine Kryoglobulinmengen nachzuwei-sen und eine Interferenz mit Lipiden wäh-rend der Kryopräzipitation zu vermeiden.Das Immunoblotverfahren und die 2-di-mensionale Polyacrylamidgelelektropho-rese kamen bisher in Studien zur Anwen-dung und wiesen monoklonale Kryoglo-bulinkomponenten in einem höheren Pro-zentsatz als die gängige Immunelektro-phorese oder Immunfixation nach. Diesist von Bedeutung für Studien zur Präva-lenz von Typ-II- und Typ-III-MC,da Vas-kulitismanifestationen hauptsächlich beiTyp-II-MC beobachtet werden.

Differenzialdiagnostisch ist eine Kryo-fibrinogenbestimmung aus Plasma erfor-derlich. So wurde in einer französischenStudie,die 220 konsekutive Patienten mitder Verdachtsdiagnose einer Kryoprotein-ämie (Symptome: Purpura, Hautnekro-sen, Kälteempfindlichkeit, Thrombose,Hämorrhagie) systematisch Serum undPlasma untersucht.Dabei wurde bei 37 Pa-

tienten (6,8%) eine isolierte Kryofibrino-genämie,bei 10 Patienten (4,5%) eine iso-lierte Kryoglobulinämie und bei 23 Pati-enten (10,5%) eine kombinierte Kryoglo-bulin- und Kryofibrinogenämie nachge-wiesen. Bei 72 gesunden Kontrollperso-nen wurde in 2 Fällen eine Kryoglobulin-ämie mit 0,01 bzw.0,03 g/l und in 5 Fälleneine Kryofibrinogenämie mit polyklona-lem Immunglobulin mit einer Protein-konzentration von 0,023±0,005 g/l nach-gewiesen [3].Zudem wurden durch mono-klonale Antifibringenantikörper mit kryo-

präziptierenden Eigenschaften hervorge-rufene (Pseudo)Kryofibrinogenämien be-richtet [2, 38].

Der häufigste Grund für ein falsch ne-gatives Ergebnis der Kryoglobulinbestim-mung ist das frühzeitige Abkühlen derProbe nach der Blutentnahme.Die bestenErgebnisse werden erreicht,wenn die Blut-entnahme im Labor direkt neben dem37°C Wasserbad bzw.Wärmeschrank undin vorgewärmte Röhrchen erfolgt. Ist dasLabor vom Blutentnahmeplatz getrennt,müssen geeignete Wärmebehälter für den

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Transport vorhanden sein. Darüber hin-aus variiert der Kryoglobulinspiegel zeit-lich und zeigt keine strenge Korrelationmit der Vaskulitisaktivität. Bei entspre-chendem klinischen Verdacht und demNachweis eines positiven Rhemafaktorsmit erniedrigten Komplementspiegeln(C3c und/oder C4) sind mehrfache Be-stimmungen notwendig und sinnvoll.

Kryoglobulin und Kryofibrinogenkommen in niedrigen Konzentrationenauch im Serum bzw. Plasma von Gesun-den vor. Die Normgrenze wird meist bei0,03 g/l Protein angesetzt [9]. Eine Stan-dardisierung der Kryoproteindiagnostikbesteht bisher nicht. In Einzelfällen sindproblematische Proteine,die entweder eindurch Wärme nicht wieder auflösbaresPräzipitat bilden [18] oder sich in kalzi-umhaltigem Puffer auflösen,beschrieben.Bei der Erstellung von Blutbildern ergebensich Hinweise auf eine Kryoglobulinämiedurch Laborartefakte wie Pseudo-thrombozytose, Pseudoleukozytose undzytoplasmatische Einschlusskörperchenin Leukozyten [15, 29]

HistologieDie Diagnose der CV sollte durch eine Bi-opsie eines betroffen Organs gesichertwerden. Typischerweise findet sich eineImmunkomplexvaskulitis kleiner Gefä-ße. Die inhomogene Verteilung der Im-munkomplexe,Bindung der Immunkom-plexe an Lipoproteine und Abbauvorgän-ge können den Nachweis von Immunkom-plexen erschweren.

Diagnostische ProblemfälleOligo- oder monosymptomatische Verläu-fe erfordern eine hohe Sensibilität für mög-liche Vaskulitisursachen. Normale Trans-aminasen schließen eine chronische HCV-Infektion als Ursache einer CV nicht aus.Wenn der Kryoglobulinnachweis mehr-fach nicht gelingt,sollte eine Kryofibrino-genbestimmung erfolgen (s.oben),die impositiven Falle die Diagnose einer kryo-fibrinogenämischen Vaskulitis erlaubt.

Eine Besonderheit der CV ist, dassHCV-Antikörper und HCV-RNA konzen-triert im Kryoglobulin angereichert undim Serum nicht mehr nachweisbar sind.Ineinem solchen Fall lässt sich durch HCV-Antikörpernachweis und HCV-RNA-Be-stimmung im Serum und vergleichend im

Kryopräzipitat die Ursache des falsch ne-gativen Ergebnisses im Serum nachwei-sen [22].

AusschlussdiagnostikNeben der HCV-Infektion muss anderenUrsachen einer sekundären CV wie Kol-lagenosen, myelo- und lymphoprolifera-tive Erkrankungen nachgegangen werden.Bei Patienten mit einem starken Anstiegdes Kryoglobulinspiegels oder therapie-refraktärem Verlauf ist an die Entwicklungeines Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) zudenken [14].Bei Patienten mit Fieber odersubfebrilen Temperaturen muss zwingendeine infektiöse Endokarditis ausgeschlos-sen werden. Die essenzielle CV und dieHCV-assoziierte CV können mit verschie-denen Autoantikörpern einhergehen,undKollagenosen können durch eine sekun-dären CV kompliziert werden.

Im Einzelfall kann die Unterscheidungzwischen einem sog.SLE-ähnlichem Syn-drom bei CV und einem SLE mit sekun-därer CV mit oder ohne zusätzlicher chro-nischer Hepatitis C schwer fallen.Generellgilt,dass die begleitend gefundenen Auto-antikörpertiter bei CV niedrig sind, wo-hingegen die Autoantikörpertiter bei einerdurch eine CV komplizierten Kollagenosehoch sind.Bei HCV-assoziierter CV findensich meist nur ANA,aber keine der lupus-typischen Hautmanifestationen und Dop-pelstrang-DNS-Antikörper,dafür mehr er-niedrigte C4- und CH50-Werte, aber einedeutlichere Leberbeteiligung [31].

Therapie

Progredientes, lebensbedrohlichesKrankheitsbildEine lebensbedrohliche Situation bzw.dieGefährdung lebenswichtiger Organedurch die CV wie z. B. zunehmende Nie-reninsuffizienz,progrediente Polyneuro-pathie oder ZNS-Vaskulitis,erfordern ei-ne immunsuppressive Therapie mit Cyc-lophosphamid (CYC) und Glukokortikoi-den (⊡ Tabelle 5 ).Einer oralen CYC-Dau-ertherapie wird i.A. der Vorzug vor einerintravenösen Bolustherapie gegeben.Schwere Verläufe können darüber hinausdurch additive Plasmapheresen günstigbeeinflusst werden [11, 21].

Eine Interferon-α-Therapie bei HCV-assoziierter CV wird bei schweren oder

rasch progredienten Verläufen als Induk-tionstherapie als nicht erfolgversprechendeingestuft.Einer immunsuppressiven The-rapie ist in diesen Fällen der Vorzug zugeben. Während der o. g. Induktionsthe-rapie kommt es zwar zu einer erhöhtenVirämie, dennoch sind Exazerbationender chronischen Hepatitis nach bisheri-ger Erfahrung sehr selten. Ebenso gibt eskeine Studie,die ein schlechteres Anspre-chen auf eine Interferon-α-Therapie nacheiner vorausgegangenen immunsuppres-siven Induktionstherapie belegt [10, 22].

Therapie bei langsam progredientemVerlauf bzw. RemissionserhaltungBei der essenziellen CV erfolgt die The-rapie mit Methotrexat (MTX) oder Aza-thioprin (AZA) in Anlehnung an die The-rapieschemata, die auch bei der Behand-lung anderer primär systemischer Vasku-litiden für derartige Situationen bzw.Ver-läufe als Therapieoptionen gebräuchlichsind. Die HCV-assoziierte CV sollte re-missionserhaltend bzw.bei langsam pro-gredienten Verläufen mit Interferon-αundRibavirin behandelt werden [12].Rando-misierte kontrollierte Studien belegen dieEffektivität der Interferon-α-Therapie beider HCV-assoziierten CV. Bei einem Teilder Patienten ist die additive Gabe vonGlukokortikoiden mit schrittweiser Do-sisreduktion für die Vaskulitismanifesta-tionen notwendig.

HCV-Elimination bei CVDie Interferon-α-Therapie führt bei30–60% der Patienten zu einer HCV-Eli-mination,aber die Rückfallquote nach Be-endigung der Therapie ist hoch (bis 90%).Ähnlich wie bei der Therapie der chroni-schen Hepatitis C ohne extrahepatischeKomplikationen spricht der HCV-Geno-typ 1b am schlechtesten auf die Therapiean [21].Vor dem Hintergrund höherer Eli-minationsraten wird auch für die HCV-assoziierte CV eine Kombinationsthera-pie mit Interferon-α und Ribavirin emp-fohlen [10, 12].

Eine HCV-Elimination ist nicht not-wendigerweise eine Voraussetzung für dasAnsprechen der Vaskulitismanifestatio-nen auf die Therapie.Langfristige Remis-sionen der HCV-assoziierten CV werdenaber nur bei Patienten mit einer HCV-Eli-mination gesehen, deshalb sollte eine Vi-

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ruselimination mit Interferon-α in Kom-bination mit Ribavirin nach den Erfah-rungen von Cacoub über eine Dauer von18–24 Monaten durchgeführt werden [4].Ein systematischer Review von 48 Studi-en mit 6585 Patienten mit HCV zeigte dieÜberlegenheit einer Kombinationsthera-pie mit Interferon-α und Ribavirin beivorher unbehandelten Patienten ebensowie bei Patienten,die auf Interferon-α al-lein nicht ansprachen oder ein Rezidiv er-litten [20].

Therapeutische ProblemfälleMögliche Ursachen eines Therapieversa-gens bei der HCV-assoziierten CV sindAntikörperbildung gegen das rekombi-nante Interferon-α,Entstehung von Qua-sispezies mit resistenten Mutanten unddie Progression der Vaskulitis trotz Inter-feron-α-Therapie oder weil infolge vonNebenwirkungen (Leukopenie <2000/µl,neuropsychiatrische Störungen) niedrigeDosen gewählt werden müssen. Fernermüssen die mögliche renale Toxizität (z.B.Proteinurie, interstitielle Nephritis) unddie Neurotoxizität des Interferon-α be-rücksichtigt werden.Nebenwirkungen derRibavirintherapie sind neben einer dosis-abhängigen hämolytischen Anämie eineLeukopenie und neuropsychiatrische Ne-benwirkungen [21].

Erste Erfolge wurden mit dem Einsatzdes CD20-Antikörpers Rituximab erzielt[37]. Mit Rituximab ist eine Erweiterungder therapeutischen Optionen zu erwar-ten, insbesondere auch bei gegenüber In-terferon-α und Ribavirin sowie gegen-über imunsuppressiver Therapie refraktä-ren Verläufen [23].Bei HCV-negativer CVin Assoziation mit einem Lymphom ist ei-ne spezifische Chemo- und ggf.Strahlen-therapie erforderlich.

Prognose

Vor Entdeckung des HCV als häufigsteUrsache der zuvor als „essenziell“ be-zeichneten CV und der Etablierung derInterferon-α-Therapie für diese Patien-ten galt die Prognose i. A. als schlecht.Hierzu trugen die hohe Mortalität bei re-naler Beteiligung und therapieassoziier-te Komplikationen bei, sodass 9 von 40(22,5%) Patienten innerhalb von 20 Jah-ren verstarben [17].

Seitdem Anfang der 1990er Jahre dieHCV-assoziierte CV als Krankheitsentitäterkannt wurde und für einen Teil dieserPatienten durch die Interferon-α- und Ri-bavirintherapie eine Aussicht auf eine lang-fristige HCV-Elimination besteht, ist diePrognose dieser Patienten günstiger zu be-urteilen, wenngleich derzeit hierzu keinesystematischen Beobachtungen oder Stu-dien vorliegen.Die Prognose der Patienten,die das HCV nicht eliminieren oder eineessenzielle CV haben, ist weiterhin durchkrankheits- und therapieassoziierte Kom-plikationen gekennzeichnet.

Fazit für die Praxis

Die kryoglobulinämische Vaskulitis ist eineImmunkomplexvaskulitis vorwiegend kleinerGefäße. Sie kann ohne derzeit fassbareKrankheitsursache vorkommen (essenzielleCV) oder sekundär im Gefolge chronischer In-fektionen (meist HCV-assoziiert), myelo- oderlymphoproliferativer Erkrankungen oder ver-schiedener rheumatischer Erkrankungen.Während die essenzielle CV in Anlehnung andie Therapie anderer primär systemischerVaskulitiden immunsuppressiv behandeltwird, besteht bei der HCV-assoziierten CVdurch die Behandlung mit antiviral wirksa-men Substanzen die Möglichkeit einer kausa-len Therapie.

Korrespondierender AutorProf. Dr. A. Gause

Poliklinik für Rheumatologie,Universitätsklinikum Lübeck,Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck,E-Mail: [email protected]

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Fachnachrichten

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Springer-Verlag und Die DeutscheBibliothek kooperieren in der Lang-zeitarchivierung von Online-Publikationen

Der wissenschaftliche Springer-Verlag und DieDeutsche Bibliothek haben die Volltext-Versionenvon derzeit 430 Springer-Zeitschriften in überzwei Millionen Einzeldateien zur Langzeiter-haltung auf den Archivserver der DeutschenBibliothek überführt. Das 1998 begonnene Pi-lotprojekt mit dem Ziel, die Langzeitarchivierungvon Online-Publikationen sicherzustellen, wurdedamit für den Zeitschriftenbereich zu einemvorläufigen Abschluss gebracht. Somit könnenLeserinnen und Leser die archivierten Volltext-Daten in den Räumen der Deutschen Bibliothekbequem nutzen. Darüber hinaus arbeiten derSpringer-Verlag und Die Deutsche Bibliothekdaran, das Archivierungsverfahren auf dieelektronisch verfügbaren Springer-Buchreihenauszudehnen.

Bereits im März 2002 hatte der Springer-Verlag gemeinsam mit anderen Verlagen derArbeitsgruppe “Elektronische Depotbibliothek”mit der Deutschen Bibliothek eine Rahmen-vereinbarung über die Archivierung von Online-Publikationen abgeschlossen. Die Bibliothekstrebt an, ihrem Auftrag der lückenlosen Archi-vierung aller deutschen und deutschsprachigenPublikationen auch im elektronischen Bereichgerecht zu werden.

Der Springer-Verlag ist mit seinem Internet-basierten Informationsservice einer der führen-den internationalen Anbieter wissenschaftlicherOnline-Inhalte mit Zugang zu knapp 500 Zeit-schriften, 1.600 Büchern, zwei Lernsoftwares undfünf Expertensystemen. Monatlich kann derSpringer-Online-Service im Durchschnitt 55Millionen Zugriffe verzeichnen. Das inhaltlicheSpektrum umfasst elf verschiedene Fachgebieteaus Naturwissenschaft,Technik, Medizin, Psycho-logie,Wirtschaftswissenschaften und Jura.

Die Deutsche Bibliothek ist die deutscheNationalbibliothek mit den drei StandortenDeutsche Bücherei Leipzig, Deutsche BibliothekFrankfurt am Main und Deutsches MusikarchivBerlin. Sie hat die Aufgabe, lückenlos alle deut-schen und deutschsprachigen Publikationen ab1913 zu sammeln. Mit inzwischen etwa 12.000Online-Dissertationen verfügt sie über dieweltweit größte Sammlung an originär digitalveröffentlichten Hochschulschriften. Die DeutscheBibliothek hat im Oktober 2001 eine Anmelde-schnittstelle für Online-Publikationen einge-

richtet, die allen Verlagen und verlegendenStellen die freiwillige Abgabe von Veröffent-lichungen zur Archivierung ermöglicht.

Weitere Informationen unter:http://link.springer.de und http://www.ddb.de

Gotthard-Schettler-Preis für Herz-und Kreislaufforschung

Die Gotthard-Schettler-Gesellschaft für Herz- undKreislaufforschung e.V. Heidelberg schreibt für2003 einen mit EUR 10.000,- dotierten Forsch-ungspreis aus, der anlässlich der Jahrestagung derDeutschen Gesellschaft für Angiologie im Sep-tember 2003 in Baden-Baden verliehen werdensoll.

Ausgezeichnet wird eine wissenschaftlichhochwertige Arbeit aus der Herz-, Kreislauf- undArterioskleroseforschung.Vorzugsweise soll derPreis an eine Wissenschaftlerin oder einen Wis-senschaftler aus dem deutschen Sprachraumverliehen werden. Eingereicht werden dürfenArbeiten, die in 2002 und in 2003 bis zum 30. Maipubliziert wurden oder sich im Druck befinden.

Bewerbungen sind zu richten an den Vor-sitzenden der Gotthard-Schettler-Gesellschaft fürHerz- und Kreislaufforschung e.V., Prof. Dr. med. C.Diehm, Klinikum Karlsbad-Langensteinbach,Guttmannstr. 1, 76307 Karlsbad.

Bewerbungsfrist ist der 31. Mai 2003.Einzureichen sind folgende Unterlagen (3fach)

▃ Manuskript,▃ Zusammenfassung in deutscher Sprache,▃ Angabe des Eigenanteils und Zustimmung

der Mitautorinnen/-autoren,▃ Eine Versicherung, dass die Arbeit nicht zu

einer anderen Ausschreibung eingereicht wurde oder wird,

▃ Lebenslauf,▃ Publikationsverzeichnis.

Die Entscheidung trifft der wissenschaftlicheBeirat im Einvernehmen mit dem Vorstand derGotthard-Schettler-Gesellschaft. Der Rechtswegist ausgeschlossen.


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