Deutscher Berufsverband klinischer Umweltmediziner (dbu) e.V.
10. Norddeutsches Symposium für klinische Umweltmedizin
Die sekundären Mitochondropathien im Netzwerk
der Regulationssysteme
Kurt E. Müller
Kiel - 23. Februar 2019
Dr. Kurt E. Müller
Dermatologie – Berufsdermatologie Klinische Umweltmedizin - Präventionsmedizin – Stressmedizin
EUROPAEM, dbu, DBG, D-A-C-HDresden International University (DIU)
Mozartstraße 16D-87435 Kempten – Germany
Struktur der Mitochondrien
Ribosomen
Cristae
Innere MembranTIM = translocase of the
inner membrane
Äussere MembranTOM = translocase ogf the
outer membrane
DNA
1-2 µm
Intermembran-
raum
MatrixPyruvat-Dehydro-
genase-Komplex
Citratzyklus
ß-Oxidation
Harnstoffzyklus
Hämbiosynthese
Struktur der Mitochondrien
Ribosomen
Cristae
Innere MembranTOM = translocase of the
outer membrane
Äussere MembranTIM = translocase ogf the
inner membrane
DNA
1-2 µm
Intermembran-
raum
MatrixPyruvat-Dehydro-
genase-Komplex
Citratzyklus
ß-Oxidation
Harnstoffzyklus
Hämbiosynthese
Proteom: ~1500 Proteine (Pagliarini et al. 2008)
Katalytische Funktion: ~ 1000 Proteine
Mikronährstoffe: kollektive kinetische Konstante
Mismatch: Infekte, sonstige Krankheiten, Noxen,
Fehlernährung
Folgen: Elektronenfluss und O2 sinken
Regulatoren der Apoptose (Galluzzi 2008)
Struktur und Funktion von Mitochondrien
Zitronen-
säure
Zyklus
NADH
eˉ
O2
H+ H+ H+
2 H2O
NAD+
ADP
ATP
Q10
H+
ATP
Acetyl-CoA
Pyruvat FFS
Pyruvat FFS
L-CARNITIN
ATP Synthase
CO2
ADP
äußere Membran
innere Membran
INSULIN
DNA
Noxen
Noxen
Protektion: SOD2
© doc.müller.ke
ADP
Adenosindiphosphat
ATP
Adenosintriphosphat
DNA
Desoxyribonukleinsäure
NADH
Nicotinamidadenindin-
dinukleotid
FFS
Freie Fettsäuren
SOD
Superoxiddismutase
∆ E
Atmungskette = elektrisch
betriebene Protonenpumpe
Struktur und Funktion von Mitochondrien
Zitronen-
säure
Zyklus
NADH
eˉ
O2 ↓↓
H+ H+ H+
2 H2O
NAD+
ADP
ATP
Q10
H+
ATP
Acetyl-CoA
Pyruvat FFS
Pyruvat FFS
L-CARNITIN
ATP Synthase
CO2
ADP
äußere Membran
innere Membran
INSULIN
DNA
Noxen
Noxen
Protektion: SOD2
© doc.müller.ke Crabtree Effekt
Glukose ↑↑
Crabtree 1929
- Feedback
∆ E
Struktur und Funktion von Mitochondrien
Zitronen-
säure
Zyklus
NADH
eˉ
O2 ↓↓
H+ H+ H+
2 H2O
NAD+
ADP
ATP
Q10
H+
ATP
Acetyl-CoA
Pyruvat FFS
Pyruvat FFS
L-CARNITIN
ATP Synthase
CO2
ADP
äußere Membran
innere Membran
INSULIN
DNA
Noxen
Noxen
Protektion: SOD2
© doc.müller.ke Crabtree Effekt
Glukose ↑↑
Postmitotisch= ATP
NADPH prämitotisch
= proliferativ
e‾
Prigogine 1984
Warmelink 2008
Heintz 2009
Scandura 2010
Jiang 2011
Naviaux 2012
Crabtree 1929 ∆ E
Mitochondrien als „Superoxid-Schleuder“
Protektion durch Mn-SOD2 und Katalasen
© doc.müller.ke
Protein- und Lipidoxidation
Genotoxizität, Mutationen
Störung von Signalen
Apoptose
Cytochrom-
Katalase
∆E
Gehirn:
Hg° → Hg ²+
ADENOSIN -
TRI PHOSPHAT
ADENOSIN –
DI PHOSPHAT
ADENOSIN -
MONO PHOSPHAT
ATPPP
ADPP
AMP
P
P
30.5 kJ/mol
30.5 kJ/mol
P 30.5 kJ/mol
Adenosintriphosphat (ATP) als Energiepool(Lohmann 1929)
ADENOSIN TOTAL 91.5 kJ/mol
© doc.müller.ke
ADENOSIN -
TRI PHOSPHAT
ADENOSIN –
DI PHOSPHAT
ADENOSIN -
MONO PHOSPHAT
ATPPP
ADPP
AMP
P
P
30.5 kJ/mol
30.5 kJ/mol
P 30.5 kJ/mol
Adenosintriphosphat (ATP) als Energiepool(Lohmann 1929)
ADENOSIN TOTAL 91.5 kJ/mol
© doc.müller.ke
Stressregulationverursacht komplette
DephosphorylierungRassow: Biochemie. Thieme 2008
ADENOSIN -
TRI PHOSPHAT
ADENOSIN –
DI PHOSPHAT
ADENOSIN -
MONO PHOSPHAT
ATPPP
ADPP
AMP
P
P
30.5 kJ/mol
30.5 kJ/mol
P 30.5 kJ/mol
Adenosintriphosphat (ATP) als Energiepool(Lohmann 1929)
ADENOSIN TOTAL 91.5 kJ/mol
© doc.müller.ke
ADENOSIN
wirkt stark
immunsuppressiv !
Mandapathil et al. 2010
Oxidativer Stress
GSH
GSSG
Methionin
Cystein
N-Acetyl-Cystein
α-Liponsäure
Mn-SOD Cu-, Zn- SOD
KatalaseDNS
X-RXR-GSH
GST
8-OHdGnk
GR GPX
Ubichinon
Lycopin
Vitamin E
Vitamin C
ATP
ROS
8-OHdG mt
Membran
Liposom
© doc.müller.ke
Lipidperoxidation
Littaru 1996
Wasserstoffextraktion
Kettenreaktion
Konjugation von Dienen
Peroxyl-Radikal
Hydroperoxid
Alkoxyl-Radikal
Malondialdehyde
Gehalt an Lipiden und Proteinen in verschiedenen
Membranstrukturen (Devlin 2006)
PCB
DIOXINE
FURANE u.a.
Lösemittel
Metalle u.a.
Struktur der Liposomen und ihre antioxidative Protektion(Membrane Principle)
Cholesterin
Cholesterinester
Antioxidantien
Phospholipide
Redox-System: CoQ
Funktion: Transfer von Energie, oxidative Phosphorylierung, Antioxidans, Vitamin E- Regeneration
Medikamente, die Ubichinon (Q10) reduzierenLittarru (1994): Energy and Defense. Casa Etrice Scientifica Internationale.Roma
ACEBUTOLOL
ACETOHEXAMID
ACETOPHENAZIN
AMYLORID
AMITRIPTYLIN
ATENOLOL
ATORVASTATIN
BENZOTHIAZID
BETAXOLOL
BISOPROLOL
CANDESARTAN
CARTEOLOL
CARVEDIOLOL
CERIVASTATIN
CHLOROTHIAZID
CHLORPROMAZIN
CHLORPROPAMID
CLONIDIN
PROMETHAZIN
PROPAPHENON
PROPRANOLOL
PROTRIPTYLIN
QUINETHAZON
REPAGLINID
SIMVASTATIN
SOTALOL
TELMISARTAN
THRIETHYLPERAZID
THIORIDAZIN
TIMOLOL
TOLAZAMID
TOLBUTAMID
TRICHLORMETATHIAZID
TRIFLUOPERAZID
TRIMIPRAMIN
VALSARTAN© doc.müller.ke
Cardiolipingehalt der inneren und äußeren Mitochondrienmembran
Devlin TM: Biochemistry. Wiley-Lyss 2002, S. 501
Definitive elektrische Ladung an der Endotheloberfläche
Lipid Phosphat Base Electronegative
Ladung
Phosphatidyl-
cholin
- 1 + 1 0
Phosphatidyl-
serin
- 1 + 1, - 1 - 1
Phosphatidyl-
ethanolamin
- 1 0 - 1
Diphosphatidyl-
glycerol
(Cardiolipin)
- 2 0 - 2 !!
Phosphatidyl-
isonitol
-1 0 - 1
Sphingomyelin -1 + 1 0
Induktion von Zell Adhäsionsmolekülen
Migration von Leukozyten durch das Endothel
Roitt et al. 2006
Strömungsgeschwindigkeit und
elektronegative Ladung schützen
vor Adhäsion
Einfangen
Aktivierung Adhäsion „Zuschnappen“
schnelle
langsame Strömung
Induktion von Zelladhäsionsmolekülen
Inflammation des Endotheliums
Roitt et al. 2006
langsame Strömung
Einfangen Aktivierung Adhäsion – „zuschnappen“
schnelle
Halaris A (2017):
Pro-inflammatory cytokines have been implicated
in the pathogenesis of atherosclerosis and CVD.
endothelial damage leads to the release of pro-
inflammatory cytokines …..
© doc.müller.ke
Stress und Ungleichgewicht der
Dopamin –, Noradrenalin – und Adrenalin - Achse
Dopamin Noradrenalin Adrenalin
Zufriedenheit, Lob,
Belohnung, Glücksgefühl,
In-sich-Ruhen,
motorische Harmonie
Innere Unruhe,
Rastlosigkeit, Hast,
Agitiertheit, Angst, Panik,
motorische Unruhe
Stress und Ungleichgewicht der
Dopamin –, Noradrenalin – und Adrenalin - Achse
Dopamin Noradrenalin Adrenalin
Zufriedenheit, Lob,
Belohnung, Glücksgefühl,
In-sich-Ruhen,
motorische Harmonie
Innere Unruhe,
Rastlosigkeit, Hast,
Agitiertheit, Angst, Panik,
motorische Unruhe
Therapeutisches
Fenster
Katabolisierung von Noradrenalin
NORADRENALIN ADRENALIN
COMT
MAO-A
Methionin
S-Adenosylmethionin
(SAMe, AdoMet)
Homocystein
Methyltetrahydrofolat
ReduktaseGlutathion
ATPProtektion: SOD2
NO˙/ONOOˉ
DNA-Methyllierung, Detoxifikation, Cholin
Vanillinmandel-
säure
© doc.müller.ke
Katabolisierung von Noradrenalin
NORADRENALIN ADRENALIN
COMT
MAO-A
Methionin
S-Adenosylmethionin
(SAMe, AdoMet)
Homocystein
Folat, Vit. B6,
Vit. B12, BiotinGlutathion
L-Carnitin, NADH,
Q10, Methyl-B12
NO˙/ONOOˉ
DNA-Methylatierung, Detoxifikation, Cholin
Vanillinmandel-
säure
© doc.müller.ke
Axelrod J et al. (1958):
Enzymatic O-methylation of epi nephrine and
other catechols. J Biol Chem; 233: 702-705
Müller KE (2008):
Genetische Polymorphismen der Catechol-O-
Methyltransferase, umg; 20(4): 282-288
NORADRENALIN
MAO
3-Methoxy-4-hydroxy-
phenylethylenglycol (MHPG)
MAO
COMT
Normetanephrin
MAO
Vanillinmandelsäure
Catechol-O –Methyltransferase (COMT) und Monoaminooxidase-A (MAO-A)
Team-Player der Katabolisierung von Noradrenalin
3-Methoxy-4-hydroxy-
glykolaldehyd
Aldehyd-
Reductase
Aldehyd-
Dehydrogenase
3,4.Dihydroxyphenylglykoaldehyd
3,4-Dihydroxyphenylethylenglycol 3,4-Dihydroxymandelic Acid
Aldehyd- Aldehyd-
Reductase Dehydrogenase
Verschiedene Organe
z.B. LeberMitochondrien
© doc.müller.ke
COMT
Katecholaminausschüttung unter Stress in Abhängigkeit vom
COMT-Polymorphismus und ATP-Vorrat: Lärm- und Schmerztoleranz
© doc.müller.ke
Stressor 1 2 3 4
Nackley GA et al. (2006):
Catechol-O-methyltransferase inhibition
increases pain sensitivity through activation
of both ß2- and ß3-adrenergic receptors
Pain 128: 199-208.
Katecholaminausschüttung unter Stress in Abhängigkeit vom
COMT-Polymorphismus und ATP-Vorrat: Aggression und Panik
© doc.müller.ke
Stressor 1 2 3 4
Woo JM: Catechol-O-methyltransferase
genetic polymophism in panic disorder.
Am J Psych 2002; 159: 1785-1787
Katecholaminausschüttung unter Stress in Abhängigkeit vom
COMT-Polymorphismus und ATP-Vorrat: Immunsystem und Energie
© doc.müller.ke
Stressor 1 2 3 4
Müller KE (2001):
Catechol-o-methyltransferase: Effects
on catecholamines, Immune Function
and the Serotonergic System.
Neuroimmunomodulation; 18: 393
Leistungsfähigkeit in Abhängigkeit von
Val/Met-Polymorphismus und Geschlecht
Val158Met - Polymorphismus
Val/Val Val/Met Met/Met
Dopaminverfügbarkeit präfrontal
Optimaler Leistungsbereich
Leistungsfähigkeit
Männer
Kubesch S et al. 2011
Stress
Dopamin
Leistungsfähigkeit in Abhängikeit von
Val/Met-Polymorphismus und Geschlecht
Val158Met-Polymorphismus
Val/Val Val/Met Met/Met
Dopaminverfügbarkeit präfrontal
Optimaler Leistungsbereich
Leistungsfähigkeit
Frauen
Müller KE 2012 ergänzt n. Kubesch S et al. 2011
Stress
Östrogen-
effekt
Dopamin
Katechol-
östrogene
Sympathikus versus Parasympathikus
(VNS-Analyse)
Ruhepuls Sympathikotonus Parasympathikus
© doc.müller.ke
Sympathikus versus Parasympathikus
(VNS-Analyse)
Ruhepuls Sympathikotonus Parasympathikus
© doc.müller.ke
Desynchronisation der HPA-Achse und des sympathischen Nervenstems
© doc.müller.ke
Sympathikus
Parasympathikus
HPA-Achse
Krankheitsbeginn
Desynchronisation
Kopplung vermeidet
aggressive Immunität
Entkopplung treibt
aggressive Immunprozesse an
Müller KE 2018 : Modifiziert nach Straub RH:
The Origin of Chronic Inflammatory Systemic Diseases and
Their Sequelae (Folgen). Elsvier 2015, S.259
Oxidativer
Stress
NF-kB
iNOSProinflammator.
Zytokine:
IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-α, IFN-y
Chronische Inflammation: Energiehaushalt und oxidativer und nitrosativer Stress
Stickoxid
(NO˙)
ATP ↓↓
© doc.müller.ke iNOS = Induzierbare Stickoxid Synthase
NF-kB – Nuclear Factor kappa B
Superoxid(OO˙ˉ)
Peroxynitrit(ONOOˉ)
ATP ↓↓
SOD2 ↓↓
Straub et al. 2010
Pall 2007Nitrosativer Stress
Nitrotyrosin
824 nmol/l (< 630)
Oxidativer
Stress
NF-kB
iNOSProinflammator.
Zytokine:
IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-α, IFN-y
Chronische Inflammation: Energiehaushalt und oxidativer und nitrosativer Stress
Stickoxid
(NO˙)
ATP ↓↓
© doc.müller.ke iNOS = Induzierbare Stickoxid Synthase
NF-kB – Nuclear Factor kappa B
Superoxid(OO˙ˉ)
Peroxynitrit(ONOOˉ)
ATP ↓↓
SOD2 ↓↓
Straub et al. 2010
Pall 2007
Beckman 1996 :Nitric oxide, superoxide and
peroxinitrate: the good, the bad
and the ugly. Am J
Physiol 268: C1424 - C 1437
Hogg 2002
Szabo 2003
Pall 2007
NF-kB
Proinflammator.
Zytokine:
IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-α, IFN-y
Inflammation und Stressregulation
Selye (1974): Stress ist die unspezisfische Reaktion des Körpers an jegliche Anforderung
© doc.müller.ke
Hemmung der
Catechol-O -
Methyltransferase
(COMT)Tchivileva IE
Molecular Pain (2009) ATP – Verbrauch ↑↑
Durchhalten ↑↑
ATP – Verbrauch ↑↑
Desynchronisation der HPA-Achse und des sympathischen Nervenstems
© doc.müller.ke
Sympathikus
Parasympathikus
HPA-Achse
Parasympathischer
Notschalter?
Oxidativer Status?
Krankheitsbeginn
Desynchronisation
Kopplung vermeidet
aggressive Immunität
Entkopplung treibt
aggressive Immunprozesse an
Müller KE 2018 : Modifiziert nach Straub RH:
The Origin of Chronic Inflammatory Systemic Diseases and
Their Sequelae. Elsvier 2015, S.259
Tod ?
Die verhängnisvolle
Verknüpfung von Stress,
Umwelteinflüssen
und Inflammation
Sympathikus versus Parasympathikus
(VNS-Analyse)
Ruhepuls Sympathikotonus Parasympathikus
931,07 (24-92)
11,09 ( 50-150)
© doc.müller.ke
Der „Notschalter“
+ oxidierter
Status?(Naviaux 2015)
Katecholaminsekretion und Rezeptor Expression von Immunzellen
Interaktion mit dem sympathischen Nervensystem
NK Zellen,
B-Lmphozyten
Dentritische
Zellen
Makrophagen
Sympath.
NS
Dopamin
Noradrenalin
Adrenalin
Dopamin-Rezeptor
α-Rezeptor
ß-Rezeptor© doc.müller.ke
Schauenstein et al. 2006
Immuneaktivierung
NF-kB,TNF-α,IFN-γ,IL-1ß,IL-6
VasodilationAktivierung des
Glutamaterezeptors
Stickoxide +
Superoxid
= Peroxinitrit
Zelluläre Hypoxie
Immunaktivierung – Energieverlust – Hypoxie
NO/ONOO¯
Energieverlust:
25 – 30 %/Tag
BH2* → BH4*
* BH2 = Dihydrobiopterin
* BH4 = Tetrahydrobiopterin(Pall 2009)
Straub et al. 2010
Pall 2007
Kuklinski 2007
Hill 2007+2010
Myhill 2010
© doc.müller.ke
ATP -
Defizit
NF-kB
Proinflammator.
Zytokine:
IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-α, IFN-y
Inflammation und Depression
….. wenn ein Symptom zur Diagnose wird
Seidel 1995
Munn 1998
Maes 1999
Dantzer 2001
Schaefer 2002
Myint 2003
Strike 2004
Goshen 2008
Müller N 2009
Raison 2009
Müller K 2010
Sharpley 2011
Young 2014
Dantzer 2017Dantzer L, Capuron L:
Inflammation - Associated Depression:
Evidence, Mechanisms and Implications.
Springer 2017
© doc.müller.ke
Symptome:
Antriebslosigkeit
Niedergeschlagenheit
Freudlosigkeit
Fatigue
Benommenheit
Kognitive Störungen
Geringe Stresstoleranz
Schlafstörungen
Aktuelle Sicht auf die Interaktion Inflammation – Depression:
Inflammation des Gehirns bedeutsamer als Serotoninmangel (Dantzer et al. 2017)
© doc.müller.ke
InflammationTNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IFNy
IDO, TDO
5-HTP
Serotonin
L-Tryptophan
Kynurenin
MelatoninAktivierte Mikroglia
ChinolinsäureGlutamat
NMDA-Rezeptor
Depression
LAT 1
Peripherie
Gehirn
5-HTP 5-Hydroxytryptophan IDO Indolamin-Dioxigenase
TDO Tryptophan-Dioxigenase LAT 1 Large Amino Acid Transporter 1
NMDA N-Methyl-D-Aspartat
90%10%
Mitochondrie: Produktionsort des ersten Steroidhormons PregnenolonRömmler 2014
Zitronen-
säure
Zyklus
NADH
eˉ
O2
H+ H+ H+
2 H2O
NAD+
ADP
ATP
Q10
H+
Diagnostischer
Parameter
ATP
Acetyl-CoA
Pyruvat FFS
Pyruvat FFS
L-CARNITIN
ATP Synthase
CO2
ADP
äußere Membran
innere Membran
INSULIN
DNA
Noxen
Noxen
Protektion: SOD2
© doc.müller.ke
Cholesterin
Pregnenolon
Progesteron DHEA
Aldosteron Kortisol Testosteron Östradiol
Östrogen-Risiken und COMT-Polymorphismus
© doc.müller.ke
Estron (1)
4-Hydroxy-Estrongenotoxisch, karzinogen
Katechol-Estron
Estradiol (E2)
16α-Hydroxy-EstronRisiko verstärkend
2-Hydroxy-Estronprotektiv: Tumoren
Risiko: KVK
2-Methoxy-Estronprotektiv
proliferationshemmend
Estriol (E3)
4-Methoxy-EstronGlukuronidierung
Sulfatierung
CYP 1B1
CYP 3A4
CYP 1A1
17ß-HSD
COMT *
17ß-HSD
COMT
Risiko Protektion
17ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase
* Catechol-O-Methyltransferase
Chinone, SemichinoneUGT 1A1*
*UDP-Glukuronosyltransferase
Risiko: KHK
Normal
Römmler A: Hormone. Thieme 2014
Östrogen-Risiken und COMT-Polymorphismus
Präklimakterisches Mamma.Ca
© doc.müller.ke
Estron (1)
4-Hydroxy-Estrongenotoxisch, karzinogen
Katechol-Estron
Estradiol (E2)
16α-Hydroxy-EstronRisiko verstärkend
2-Hydroxy-Estronprotektiv: Tumoren
Risiko: KVK
2-Methoxy-Estronprotektiv
proliferationshemmend
Estriol (E3)
4-Methoxy-EstronGlukuronidierung
Sulfatierung
CYP 1B1
CYP 3A4
CYP 1A1
17ß-HSD
COMT *
17ß-HSD
COMT
Risiko Protektion
17ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase
* Catechol-O-Methyltransferase
Chinone, SemichinoneUGT 1A1*
*UDP-Glukuronosyltransferase
Risiko: KHK
Normal
Römmler A: Hormone. Thieme 2014
Bergmann-Jungström et al. (2005):
Catechol-O-Methyltransferase (COMT) gene
polymorphism and breast cancer risk in young woman.
Brit J Cancer. 85, 859-862.
OR
7,0
Stress und Entzündung
HPT-HVL-NNR-
Achse
IRS
Inflammation
ZNS ANS
Stress
HPT Hypothalamus ZNS Zentrales Nervensystem
HVL Hypophysenvorderlappen IRS Immune Response System
NNR Nebennierenrinde ANS Autonomes Nervensystem
Barres 2008
Bieger 2009
Stress und Entzündung
CRH
Noradrenalin
Mikroglia-Astrozyten
IL-1ß, IL-6,TNF-α ↑↑
TH1, NK-Zellen ↓↓
Dopamin (PVN, LC)
Serotonin (PVN, LC)
Cholin (PVN, LC)
Adrenalin
ATP
CRH Corticotropin Releasing Hormon IL-1ß, IL-6 Interleukin 1ß, 6
PVN Paraventrikuläre Kerne TH1-Zellen T-Helferzellen 1
LC Locus coeruleus NK-Zelle Natürliche Killerzellen
Barres 2008
Bieger 2009
Stress
Katecholamine
Zelluläre Immunität:
Zelle: TH1
Zytokine: IL 2 , IFN-y, IL 10, IL-17
Typ I Allergien:
Zelle: TH2
Zytokine: IL 4, IL5, IL 10
TH1 TH2
Mastzelle
Stresskontrolle reguliert das Immunsystem und den Energiehaushalt
© doc.müller.ke