Download pdf - Die Steroidmyopathie im Kindesalter

Z. Kinderheilk. 118, 177--196 (1974) �9 by Springer-Verlag 1974

Originalarbeiten / Original Investigations

Die Steroidmyopathie im Kindesaher*

I t . Moser , I~. F i e c h t e r , H . P . L u d i n u n d ~. J e r u s a l e m

Universit~ts-Kinderklinik, Bern (Direktor: Prof. Dr. E. Rossi), Neurotogische Universit~tsklinik, Bern (Direktor: Prof. Dr. M. Mumenthaler) und Neurologische Universit~itsklinik und Poliklinik, Zfirich (Direktor: Prof. Dr. G.

Baumgartner)

Eingegangen am 29. April 1974

S te ro id M y o p a t h y in Ch i ldhood

Abstract. 13 children aged 2 �89 to 14 years, who were treated for several months with different dosages of prednisone, were examined for steroid myopathy. Clinical symptoms of a proximal myopathy were present in 6 patients; hypercreatinuria was found in 9, and pathological EMG findings in 10 children, respectively. A muscle biopsy was performed on one clinically affected patient. Moderate and non- specific electron microscopic alterations, including glycogen storage in the inter- myofibrillar spaces, enlargement of vesieula in the sarcoplasmic reticulum, and alterations of capillary basal membranes were present. 8 children were re-examined after a steroid-free interval of 4- -5 months. The clinical symptoms and the EMG alterations had normalized in all, and the hypercreatinuria had decreased in 4 out of 6 children.

The pathogenetic mechanisms in steroid myopathy and its clinical and pharma- cological signifieance in childhood are discussed.

Key words: Steroid myopathy - - Glucocortieoid therapy Side effects following.

Zusammen/assung. 13 Kinder im Alter yon 21/2--14 Jahren, die wS~hrend liinge- rer Zeit Prednison in unterschiedlicher Dosierung erhielten, wurden klinisch, biochemisch und elektromyographisch auf das Vorliegen einer Myopathie hin untersucht. 6 yon den 13 Patienten zeigten kliniseh eindeutig Zeiehen eines vorwiegend proximal an den unteren ExtremitS~ten und am Rumpf lokalisierten Muskelbefalls. Bei 9 Kindern war die Ausscheidung des Kreatins im 24 Std-Urin erh6ht, und bei 10 F~llen ergab die quantitative Auswertung des Elektromyogramms einen patho- logischen Befund. Bei einem Patienten mit klinischen Symptomen wurde eine Mus- kelbiopsie durehgefiihrt. Diese zeigte in der elektronenoptischen Untersuehung deutliehe, jedoch unspezifische myopathische Ver~i.nderungen, vor allem vermehrte Einlagerung yon Glykogen in den intermyofibrill~ren R~,umen, dilatierte Vesikel des sarkoplasmatischen l~eticulums und Ver~nderungen an der Basalmembran von Capillaren. Naeh einem steroidfreien Intervall yon 3--5 Monaten hatten sich bei allen 8 nachkontrollierten Kindern die klinischen und elektromyographisehen Vet-

* Die vorliegende Untersuchung wurde durch den Schweizerischen National- fonds zur FSrderung der wissensehaftliehen Forschung unterstiitzt (Projekt Nr. 4.0620.72).

12"

178 H. Moser et al.

i~nderungen zuriickgebildet, und die Ausscheidung des Kreatins war bei 4 von 6 Pa- tienten wieder im Normbereich.

Die pathogenetischen Mechanismen bei der Steroidmyopathie und deren klinisch- pharmakologisehe Bedeutung im Kindesalter werden diskutiert.

Einle i tung

Sowohl die pathologische Uherproduktion yon endogenen als auch die therapeutische Verabreichung yon exogenen Glucoeorticoiden in ho- her Dosierung kann n. a. zu einer Myopathie ftihren. Bei 5 der 12 yon Cushing [20] erw/~hnten Patienten wurde Schwiiehe nnd Atrophie der Skeletmuskulatur besehrieben. Einer dieser F/~lle wurde yore Ziireher Pathologen Mooser [52] bereits 1921 unter der Diagnose ,,Endogene Fett- sucht mit hoehgradiger Osteoporose': publiziert. Es handelte sich um einen 27jghrigen Mann, der im Alter yon 24 Jahren erkrankte und 3 Jahre spi ter verstarb. Neben den typisehen Symptomen des M. Cushing waren bei ihm aueh Muskelsymptome aufgetreten, so dag er ,,keinen Bleistift mehr halten nnd nieht mehr selber essen konnte". Auf Grund der Unter- suehungen yon Miiller et al. [53], Plotz et al. [61] und Yates [76] diirften ca. 80% aller Patienten mit M. Cushing einen Befall der Skeletmusknla- tur aufweisen.

1949 wnrde Cortison in die Therapie eingefiihrt, und sehon 1950 wiesen Boland et al. [8] auf die Muskelsehw~ehe als eine der zahlreiehen Nebenwirkungen der Steroidbehandlung hin. Diese Beobaehtung wurde in der Folge yon zahlreiehen Autoren besti~tigt, und der Begriff der , ,Steroidmyopathie" biirgerte sich ein 1. Interessant war dabei die Fest- stellung, dag fluorierte Glueoeorticoide, wie z .B. Triamcinolon oder Dexamethason, in einem hSheren Prozentsatz und gr613eren Ausmafl zu einer Myopathie fiihren als die niehtfluorierten Steroide ~. Die Auswirkun- gender Glneoeortieoide auf die Skeletmuskulatur wurde aueh tierexperimentell recht weitgehend erforseht, z. B. am Kaninehen [2, 4, 21, 23, 28, 65], am I{nnd [26], an der Maus [27], an der Rat te [13, 30, 55, 59, 63, 66] und am Meersehweinehen [37, 54]. Aueh hier konnte best/i, t igt werden, dab fluorierte P r ipa ra te in besonderem MaBe die Funktion und den Stoff- weehsel der Muskelfaser beeintr/iehtigen [4, 26, 27].

Die meisten klinisehen Untersuchungen, insbesondere serienm/~gige Langzeitstndien, betrafen bisher fast nut das Erwaehsenenalter, w/~h- rend Kinder mit Steroidmyopathie nut in Einzelfillen besehrieben wurden a. Eine Ausnahme hiervon bildet die systematisehe Studie yon Le- febvre et al. [44], die an 28 mit Prednison behandelten Kindern ein

1 [1, 3, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 22, 25, 27, 31, 32, 75]. [3, 22, 24, 31, 33, 45, 48, 50, 70, 71, 75].

a [6, 9, lO, 15, 25, 29, 45, 58, 72].

Die Steroidmyopathie im Kindesalter 179

E lek t romyogramm ablei te ten und dabei in allen F/~llen myopathologi- sche Vergnderungen fanden. Indessen fehlen jedoch sowohl in seiner Serie als auch bei anderen p~diatr ischen Beobaehtungen Angaben tiber AusmaB, Dosisabh/ingigkeit, Dauer und Reversibi l i t~t der Steroidmyo- pathie im Kindesal ter .

Ziel der vorl iegenden Studie war es daher, dureh wiederholte klinisehe, bioehemisehe und elektromyographische Unte r suehungen an einer Reihe yon Kinde rn un te r Steroidtherapie eine Antworb auf diese Fragen zu er- halten, um so mehr, als gerade in der P/~diatrie bei einer groBen Zahl yon chronisehen E r k r a n k u n g e n Glueoeortieoide sehr lange und zum Tell hoeh dosiert verabreieht werden.

Krankengu t und ~Iethoden

1. Patienten

13 nicht ausgew~hlte Kinder im Alter yon 21/2--14 Jahren, die unter einer Prednisonmedikation von unterschiedlicher Dauer und Dosierung standen, wurden klinisch, biochemisch und elektromyogral0hisch auf das Vorliegen einer Myopathie hin untersucht. Bei 8 Patienten konnte die Therapie noch w~hrend der Zeit dieser Beobachtungen abgesetzt werden, so da6 myologische Nachkontrollen nach einem steroidfreien Intervall von 3--5 ,-Vlonaten m6glieh waren.

2. Mus]celstatus

Die Funktion bestimmter Muskelgruppen wurde mit Hilfe eines einfachen Punkt- systems bewertet (Tabelle 1). Das bei diesem Test erzielbare Maximum yon 54 Punk- ten kann yon jedem muskelgesunden Kind erreieht werden. Bei Patienten wurden allf~llige Paresen dureh die Differenz zwisehen 54 und der erreiehten Punktzahl ausgedriiekt (Minuspunkte).

3. Biochemische Untersuchungen

Die Aktivitht der Serum-Kreatin-Phosphokinase (CK) wurde nach der Methode yon Wiesmann et al. [74] bestimmt, und die Ausscheidung von Kreatin und Kreati- nin im 24 Std-Urin gemessen. Die Kreatinurie wurde nach dem Vorschlag yon Polonovski et al. [62] als prozentuMer Anteil yon der Gesamtmenge Kreatin d- Kreatinin angegeben, wobei die altersabhgngigen Normalwerte yon Clark et al. [17] berficksichtigt wurden.

4. Elektromyographie

Es wurde ein DISA 3-Kanal-Elektromyograph 14 A 30 mit konzentrischen NadeMektroden DISA 13 K 32 verwendet. Bei allen Patienten wurde ein EMG aus mindestens 25 verschiedenen Partien des rechten M. tibialis anterior abgeleitet. Beurteilt wurden Form, Dauer und Amplitude der Potentiale, das Aktivit~tsmuster bei Willkfirinnervation sowie das Vorhandensein oder Fehlen yon Spontanaktivit~it.

5. Mus/celbiopsie

Bei einem Patienten wurde in Allgemeinnarkose eine Biopsie aus dem rechten M. vastus lateralis entnommen und lichtmikroskopisch sowie e]ektronenoptisch untersucht. Das fiir die EM-Untersuchung bestimmte Biopsiematerial wurde in

180

Tabelle i

Muske!funktionstest

i. Stehen

a. Rumpfbeugen nach vorn

b. Kniebeuge

c. Aufstehen vom Stuhl

d. Aufstehen aus R~ckenlage

2. Gehen

ao Fersengang

b. Zehengang

c. Treppe,lO Stufen

3. Sitzen

a. Schultern heben

b. Arme heben nach vorn

c. Arme heben seitl.

9- R~ckenlaq~

a. Kopfheben

b. Heben Kopf und Thorax

c. Heben gestrecktes Bein

d. Hohles Kreuz,3 cm

e. Aufsitzen

5. Bauchla~e

a. Kopfheben

b. Heben Kopf und Schultern

c. Heben gestrecktes Bein

H. Moser et at.

(3) (2) (~)

m~glich [] ~nm~glich []

[] . []

[] []

c, m~glich " [] m.Gower's [] []

~glich [] ang~d~t~t ~glich [] . [] . [] []

ohne mit " Gel~nder [] Gel~nder [] []

gegen gegen unmt3glich Wid~rstand [] Schwerkraft [] []

[] [] . [] . [] . [] . []

gegen ~ gegen unm~glich Widerstand LJ Schwerkraft []

. . 11

[] []

[] []

m~glich [] unm~glich

[]

O

[] [] []

gegen gegen [] unm~g!ich Widerstand [] Schwerkraft []

10 . .

[] [] D tl . ,i

[] [] D

Total Punkte (Maximum 54)

Fehlende (negative) Pt.

Total

[]

[]

[]

[-I

C3


Osmiumsgure-S-Collidin (1%) fixiert, in Araldit eingebettet und mit Uranylaeetat (20 rain) und Bteinitr~t (3 rain) kontrastiert. Die Beurteitung der mit einem LKB- Ultramikrotom angefertigten Dfinnsehnitte erfolgte mittels eines Philips-EM-200- Elektronenmikroskops.

Resultate

Abb. 1 ve rmi t t e l t einen 1Jberbliek fiber Alter , Gesehlecht und Grund- leiden der Pa t i en t en sowie fiber Dauer und Dosierung der Prednison- the rap ie und die wicht igs ten klinisehen, b iochemischen und e lek t romyo- graphisehen Befunde. 9 von den 13 Pa t i en t en wurden wegen eines nephro- t i schen Syndroms behandel t , 2 K inde r l i t t en an einer h/ imatologischen E r k r a n k u n g und je 1 K i n d an einer pr ims Po lya r th r i t i s resp. Colitis ulcerosa. Das Predn ison wurde untersehiedl ieh verabre ieht , sowohl bezfiglieh Dosis als aueh Verabre ichungsar t (kontinuier l ich jeden Tag oder a l ternierend, z. B. an 3 aufe inanderfo lgenden Tagen der Woehe oder jeden 2. Tag). Was die myopa tho log i sehen Ver/~nderungen anbe- langt , so sind zwei Ta t saehen bemerkenswer t : Ers tens wurden nur bei 6 yon 13 K i n d e r n kl inisehe A n h a l t s p u n k t e ffir eine Myopa th ie festgestel l t , dagegen bei 9 Pa t i en t en eine erhShte Ausseheidung yon K r e a t i n und bei 10 Pa t i en t en ein pathologisehes EMG. Zweitens bes teh t keine e indeut ige Kor re Ia t ion zwisehen den kl inisehen S y m p t o m e n einerseits und der Steroiddosis , der Appl ika t ionsarg oder der Therap iedauer anderersei ts . Die einzelnen Befunde sollen naehs tehend etwas ngher erl '~utert werden :

1. Klinische Symptome

Patient B. M. 8j~hriger Knabe mit nephrotischem Sandrom. Er klagte vor allem im Beginn der Behand]ung wiederholt fiber Mfidigkeit und Schmerzen in beiden 0berschenkeln. Versehiedentlich traten auch Wadenkr~mpfe auf, so duff der Patient sein Spiel unterbrechen und sich hinlegen mugte. Diese Angaben konnten indessen nur anamnestisch erhoben werden und waren zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht objektivierbar. Ausf~lle beim Muskeltest wurden keine festgestellt.

Patient L. H. lljiihriger Knabe mit aplastischer An~mie. Er war bei der Unter- suehung nieht in der Lage, sich ohne kurzes Abstfitzen auf den Knien aus l~ficken- lage zu erheben (positives Gower-Zeichen). Minuspunkte: 3.

Patient B.G. 6~zj~hriger Knabe mit nephrotischem Syndrom. Er gab h~ufig diffuse Sehmerzen in der Knie-Waden-Gegend an. Die Untersuchung wies auf leichte symmetrische Paresen an den Oberschenkeln und im Beckengfirtel bin. Minus- punkte: 6 (4 Monate nach Absetzen der Therapie: 0).

Patient G. A. 5j~hriger Knabe mit rheumatoider Arthritis. Deutliche Muskel- schw~che der unteren Extremit~Lten und des Beekengiirtels. Treppensteigen nut mit Hi]fe des Gel~nders mSglicb. Aufstehen aus Rtickenlage erst naeh mehrmaligen Versuehen. Minuspunkte: 12.

Patientin B. S. 4�89 M~dehen mit postinfektiSser Thrombopenie. Deut- [iehe MuskeIsehwgehe der unteren Extremiti~ten und des Beckengfirtels. Aufstehen a~us R(iekenl~ge nur unter Abstfitzen und Sich-Hochziehen mSglich. Treppensteigen nur mit GelS~nder. Minuspunkte: 28. Besserung des Muskelst~tus 4 Monate nach Absetzen yon Prednison: Treppensteigen ohne Gel~nder mSglich, Minuspunkte: 5.

182 H. Moser et aI.

W.H. 14 rn

S.J. 3 m

R.M. 2,5 m

B.S 4,5 f

mg/mZ/die Prednison vorder Untersuchung

Pathologische Befunde Myopoth.Sympt]Creotin }1 I

Nephrot. S.

Nephrot.S.

Nephrot.S. I ~

Thrombopenie (postinfect.)

+ ? + + 4-

4- -2B 4- + +

D.R. 6 m Colitis u[ceroso (+) +

G.A. 5 m Rheumatoide Arthritis ~ + -12

F.H. 11 f Nephrot.S.

M.R 2,5 m Nephrot. S.

B.G. 6,5 m Nephrot.S. ~ + -6

W S. r f Nephrot.S. ~ 4- -14

LH. 11 m Aplost Anemio ~Synac ten ~ 4- -- 3

+ +

+ + (+)

(4-) + (+)

(+) + +

+ 4- +

BM 8 m Nephrot.S. lli][llliilHl111lllilllillllllLllllilNl111ill- + +

| k

? 6 5 4 3 Z I I I I I I I I I

Theropieclauer (Monoie) 6113 9113 10113 B113

Abb. 1. Zusammenstellung der 13 Patienten, die auf Steroidmyopathie untersucht wurden, nach Alter, Gesehleeht, Diagnose und Steroidapplikation. Schr/ige Sehraffur: tggliche Verabreichung; senkreehte Sehraffur: intermittierende Verabreichung (z. B.

jeden 2. Tag)

Pat ient in W . S . 4j~hriges M~dchen mit nephrotischem Syndrom. Deutliche Muskelschw~che der unteren Extremit~ten: Aufstehen aus t~iickenlage nur unter Abstfitzen mSglieh. Minuspunkte: 14 (naeh einem steroidfreien Intervall von 4 Mo- naten: 0).

Patient R. M . 2~j~hriger Knabe mit nephrotischem Syndrom. Er war schon 10 Tage nach Beginn der Therapie mit Prednison nicht mehr in der Lage, frei zu gehen und zeigte eine generalisierte Muskelhypotonie mit ausgepr~gtem Rund-


rfieken im Sitzen. Wegen noch mangelhafter Kooperation war hier die Durehfiihrung eines Muskeltests n icht mSglich.

Allgemein zeigte sich, dal~ die Myopathie klinisch in symmetriseher Weise, haupts~chlich an den proximalen Anteilen der unteren Ext remi t~ ten sowie am Rumpf lokalisiert war, w~hrend die Kraf t in den Armen und im Schultergiirtel praktiseh erhal ten blieb. Anhal tspunkte ffir eine Mitbeteiligung des zentralen oder peripheren Nervensystems bestanden nieht, aueh eine Myokardbeteil igung konnte durch normale Elektrokardiogramme praktisch ausgeschlossen werden.

2. Biochemische Be/unde

Die Aktivi tSt der Serum-CK war mi t einer Ausnahme immer normal. Einzig bei L. H. land sieh mehrmals eine leicht gesteigerte Akt iv i tg t mi t einem Maximalwert yon 15 IU (obere Normgrenze ffir dieses Alter 8,5 IU).

Die Resultate der Kreatim~rie sind in Abb. 2 graphiseh dargestellt. Bei 5 yon den 13 Pat ien ten war die t~gliehe Ausscheidung von Kreat in stark, bei 4 weiteren FgJlen m~l]ig s tark gesteigert. Die iibrigen 4 Kinder zeigten dagegen keine Ver~nderungen. 4 - -5 Monate nach Absetzen der Therapie bildeten sich die Werte bei allen 6 naehkontrol l ier ten Pat ienten mit zuvor gesteigerter Kreat inurie zurtiek, bei 4 da- yon normalisierten sie sich sogar vSllig. Die jeweils gleiehzeitig best immte Clearance des endogenen Kreat inins war bei allen Fgllen - - aueh w~hrend einer pathologisehen Kreatinurie - - stets normal, und in keinem Fall wurde gleichzeitig eine Amino- acidurie gefunden, was ffir eine normale Funkt ion der Nierentubuli sprieht.

3. Ele/ctromyographische Be/unde

Die E~G-Befunde wg~hrend der Therapie und nach einem steroidfreien Interval l sind in Tabelle 2 zusammengest~l t . Bei allen Kindern, mit einer Ausnahme, wuMe

Creot#n �9 100 �9 o W~hrend Steroid-Theropie 70 % Creatin +Crentinin �9 4-SMt. nQchAbsch(uss

I I der Thempie.

60- I~ _I ] I~ l I I 50-

~ ./

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 (.lahre)

Abb. 2. Darstellung der Kreat inurie w~hrend der Steroidtherapie und nach einem steroidfreien Intervall , ausgedriiekt aIs prozentualer Anteil des ausgeschiedenen Kreatins, bezogen auf die Gesamtmenge yon Kreat in -~ Kreat inin [62] und ver- glichen mit den altersabh~ingigen Normalwerten yon Clark et al. [17]. [] Knaben,

�9 M~dchen

184 H. Moser et al.

Tabelle 2. EMG-Befunde (M. tibiMis anterior, reehts)

Patient ENG w/ihrend Steroid- therapie

EMG naeh steroidfreiem Intervall

poly- Spontan- poly- Spontan- phasisehe aktivitgt phasisehe aktivitS~t Potentiale Potentiale (%) (%)

Dauer des Intervalls (Monate)

W, H. s , J . - - (+) 1~. M. 16 B.S. 20 § - -

D . g . 15 (+) 13 ( - - p G.A. 12 F.H. - - 4- - - M.R. 13 (+) --

B . G . 22 W . S . 12 L .H . 15 + - - B.M. 14 (5) W.P. 16

(+)

4 (+) 4 (+) 4 (+) 5

4 (@) 4

4 3 (5)

Total 10/t3 3/13 0/8 0/8 Prozent 77% 23% 0% 0%

a Befund 3 bzw. 5 Monate naeh Absetzen der Therapie. (:~): Spontanaktivit~it an nur einer Stelle auBerhalb der Endplattenzone, wurde

noch nicht als pathologiseh gewertet. 4- : Spontanaktivit~t an zwei und mehr abgeleiteten Stellen (pathologisch).

bei maximaler Willkiirinnervation ein volles Interferenzbild mit normaler Ampli- tude registriert. Einzig G. A. zeigte ein gemisehtes Aktivitgtsbild, jedoeh ebenfalls noeh normale Amplituden. Die mittlere Potentialdauer bewegte sieh bei allen Kin- dern noeh im Bereieh der Altersnorm. Andererseits land sieh bei 9 Kindern eine Polyphasie in mehr als 10% der Potentiale yon motorisehen Einheiten, was nach Buehthal et al. [11, 12] eindeutig pathologiseh ist. Spontanaktivitgt in Form von Fibrillationspotentialen und positiven seharfen Wellen auSerhalb der Endplatten- region konnte bei 6 Kindern naehgewiesen werden. Davon fanden sieh in 3 Fgllen FibrilIationspotentiale an zwei und mehr untersuehten Stellen, was nach Ludin et al. [47] bei Myopathien recht hg,ufig festgestellt werden kann. Insgesamt wurde somit bei 10 Kindern (77%) ein eindeutig pathologisehes EMG gefunden. Bei Mlen 8 Patienten, die naeh einem steroidfreien Intervall yon 3--5 Monaten naehkontrol- liert warden, hatte sieh das EMG spgtestens naeh 4 Monaten normalisiert: es bestand keine Polyphasie mehr, und eine Spontanaktivitgt konnte h6ehstens noeh an einer abgeleiteten Stelle nachgewiesen werden.

d. Bioptische Untersuchungen

Lichtoptisch wurde die Muskelbiopsie von L. It. als normal beurteilt (Prof. Mumenthaler, Neurologische Universit~tsklinik, Bern): Die Muskelfasern wiesen ein gleichformiges KMiber yon durchsehnittlieh 45 ~ auf. Es fanden sich weder


Abb. 3. Steroidmyopathie, Biopsie Nr. 4080/70, L. H. Leieht erweiterte, mit Gly- kogen ausgefiillte Intermyofibrillgrr//ume. Dilatation des sarkoplasmatischen ge- ticulums. VergrSgerung 13350• M Y Myofibrillen, GL Glykogen, SR sarkoplas-

matisches Reticulum

isolierte noeh gruppierte atrophisehe Fas~rn, und Veriinderungen der Faserstruktur waren nirgends erkennbar. Die Kerne waren randst~indig, das Binde- und Fett- gewebe nieht vermehrt, die Geffil3s von unauffi~lliger Wandstruktur, und peri- vascular wurden keine entziindliehen Infiltrate gefunden.

Die elektronenoptisehe Untersuehung zeigte dagegen eindeutige, wenn aueh unspezifisehe Vergnderungen (Abb. 3 5): Allgemein waren Plasma- und Basal- membran yon normaler Struktur und Dicks. Es fanden sieh keine pathologisehen Veriinderungen im extraeellul~ren ~aum, und die Capillarquersehnitte waren normal (Abb. 5). Die Myofibrillen sehienen fiberall intakt zu sein, wurden aber teilweise

186 H. Moser et al.

Abb. 4. Gleiche Biopsie. Glykogen und zahlreiche dilatierte Vesikel des sarkoplasmatischen Reticulums im Intermyofibrillarraum. Stellenweise sind T-Systeme mit erweiterten terminalen Zisternen zu erkennen. VergrSl~erung 24750• TS

T-System

durch die erweiterten und reichlich mit Glykogen ausgeffillten Intermyofibrill~r- raume auseinandergedrangt (Abb. 3 u. 4). In vereinzelten S~rkomeren schienen die Myofilamente rarefiziert. Die Mitochondrien waren zahlenmi~ig weitgehend normal, und nur ganz vereinzelt fand sich ein Mitochondrium, das beziiglich des Durch- messers fiber der oberen Normgrenze yon 0,8--1 ~ lag. Zahlreiche Vesikel des sarkoplasmatischen Reticulums im intermyofibrill~ren Raum waren deutlich dilatiert, erschienen aber optisch leer. Vielfach waren erweiterte terminale Zisternen mit den dazwischenliegenden transversalen Tubuli zu beobachten (Abb. 4). Die Kernstruk- turen waren unauff~illig. Insgesamt kamen zwei Satellitenzellen zur Darstellung. Die Basalmembran einer im Intercellul~rraum gelegenen C~pillare zeigte eine lamel- l~re Schichtung und war auf 2800 -~ verdickt (Abb. 5).

Diskussion

1. K l i n i k der Steroidmyopathie

Klinische Symptome einer Myopathie t re ten w~hrend einer Steroid- behandlung offensichtlich seltener und in geringerem Mai~e auf als beim echten M. Cushing. Strandberg [70] fand nur bei 5 yon 81 mi t Dexa-

Die Steroidmyopathie im Kindesatter 187

Abb. 5. Gleiche Biopsie. Capillare im Intercellul~rraum. Lamell~re Schichtung der 2800 A dieken Basalmembran. VergrSgerung 8035• E Endothel, B M Basal-

membran, SL Sarkolemm

methason behandelten Patienten eine Myopathie, und Kendall et al. [41] nut bei 4 yon ihren 47 Fgllen. Aueh im Kindesalter wird eine Myopathie in Anbetraeht der reeht groBen Zahl yon Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, kliniseh nut bei wenigen Fallen manifest. Lefebvre eg al. [44] beobachteten nut bei 5 von ihren 28 Kindern eine Myopathie, und Byers et al. [15] sogar nur bei 5 yon 250 Kindern. Aueh in unserem kleinen Patientengut gaben primgr nut 2 Kinder subjektiv Besehwerden an. Bei objektiver Prtifung der Fnnktion einzelner Muskeln zeigten jedoeh noeh 4 weitere Kinder eindeutige myopathisehe Symptome.

Tierexperimentell kann eine Steroidmyopathie in 100% der Fglle er- zeugt werden, wenn eine sehr hohe Dosierung oder ein flnoriertes Prgparat

188 H. Moser et al.

gew/~hlt wird, etwa 10 mg Cortison-Acetat oder 5--10 mg Triamcinolon pro Kilogramm KSrpergewicht 4. Bei Patienten, die mit fluorierten Ste- roiden behandelt werden, kSnnen sich die myopathischen Symptome zurfiekbilden, wenn auf niehtfluorierte Pr~parate in analoger Dosierung umgestellt wird [9, 10, 15, 18, 25, 71, 75].

Die Lokalisation der klinisch befallenen Muskeln ist differential- diagnostisch yon einigem Interesse. Fast alle Autoren beobachteten eine Myopathieform, die einer Beckengfirtelform der Muskeldystrophie s lich ist [3, 7, 9, 10, 29], d. h., es werden in symmetriseher Weise vor allem die proximalen Muskeln der unteren Extremit/i ten sowie die Rumpf- muskulatur befallen. Der yon Auquier [3] zitierte Patient mit vorwiegend scapulohumeralem Befall diirfte somit eine Ausnahme bilden. Ab und zu werden - - wie bei 2 unserer Patienten - - Sehmerzen oder ,,Muskel- kr~mpfe" augegeben [25, 29, 31, 43, 58].

2. Biochemische Untersuchungen

In der Literatur finden sieh nur sp~rlich Hinweise auf biochemische Vers die ftir eine Myopathie sprechen wfirden. Insbesondere ist die Aktivits muskelspezifiseher Enzyme im Serum oder Plasma nur selten erhSht. Bock [7] besehreibt eine starke ErhShung der CK-Aktivit~t bei einer 63j/ihrigen Patientin, die wegen t~etothelsarkom mit sehr hohen Dosen yon 6-Methylprednison und Triamcinolon behandelt wurde. Da- gegen war die CK-Aktivit/it bei allen 18 Patienten yon Serratrice et al. [67], bei den beiden F~llen yon Pleasure et al. [60] und bei den 17 Cushing- Patienten yon Prineas et al. [64] normal. Aueh bei unseren Kindern war die CK nur bei einem Patienten leicht erhSht. ~hnliche Feststellungen wurden yon Awad et al. [4] bei Tieren gemacht, denn erst nach 4wSchiger hoehdosierter Steroidtherapie t ra t eine leichte ErhShung der CK-Aktivi- t~t auf.

Die ersten Angaben fiber eine vermehrte Kre~tinausscheidung im Urin sowohl beim M. Cushing als auch bei der Steroidmyopathie stam- men yon Zierler et al. [77]. Prineas et al. [64] fanden bei 2 ihrer 17 Pa- tienten mit Cushing eine gesteigerte Kreatinurie, Braun et al. [9, 10] bei 2 yon 6 Patienten und Golding et al. [31, 32] bei 1 yon 3 Fi~llen. I-I~ufiger wird dagegen eine Hyperkreatinurie wi~hrend einer Steroidmyopathie bei Kindern festgestellt [58]. Diese Ver~nderungen sind, wie wir dies bei 6 Patienten feststellen konnten, reversibel [25].

Anch im Tierversueh wurde festgeste]lt, dal~ vor allem bei jungen Tieren unter Steroiden eine Hyperkreatinurie entsteht. Mussa et al. [54] stellen in diesem Zusammenhang die altersabh~ngige Produktion anaboler Hormone zur Diskussion.

4 [2, 4, 21, 23, 37, 59, 63, 65, 69].


Die Hyperkreatinurie ist nicht ein spezifiseher Befund, sondern kann sowohl bei prim/~ren Myopathien wie aueh bei neurogenen oder spinalen Muskelatrophien als Zeiehen einer verminderten Muskelmasse in Er- seheinung treten. Zudem kommen theoretiseh noeh andere Meehanismen in Betraeht, wie z. B. eine gesteigerte Kreatinsynthese oder eine Seh/~digung der tubul~ren Riiekresorption. Letztere konnte zum mindesten bei unseren F/~llen mit einiger Wahrseheinliehkeit ausgesehlossen werden (normale Kreatininelearanee, Fehlen einer Aminoaeidurie). Mussa et al. [54] vermuten auf Grund ihrer Untersuehungen eher eine direkte Wir- kung der Steroide auf den Kreatinstoffweehsel in der Muskelfaser selbst.

3. Elelctromyographische Veriinderungen

EMG-Ver/~nderungen diirfen als ein Feinzeiehen der Steroidmyopathie gewertet werden. Am h/~ufigsten findet sich eine Polyphasie, die dann als pathologiseh bezeiehnet werden darf, wenn sie in mehr als 10% der ausgemessenen Potentiale gefunden wird [11, 12]. Lefebvre et al. fanden eine Polyphasie sogar bei allen 28 mit Prednison behandelten Kindern [44]. Weitere Kriterien, die fiir eine Myopathie spreehen, sind verkiirzte mittlere Potentialdauer [18, 70, 75, 76] und eine verminderte Amplitude [25, 26, 31, 44, 75]. Wir konnten solehe Ver/tnderungen, die vorwiegend bei erwaehsenen Patienten unter einer Therapie mit fluorierten Steroiden gefunden wurden, in unserem Krankengut nieht erfassen. Von mehreren Autoren ist aueh ein geliehtetes Aktivit/~tsmuster erw/~hnt worden [44, 46, 49]. Es wird aber nirgends n~her auf diesen Befund, der fiir eine Myopathie ungewShnlieh ist, eingegangen. Wir haben bei unseren Unter- suehungen nur in 1 Fall ein geliehtetes Aktivit/ttsmuster gefunden, das aber eindeutig auf die mangelnde Mitarbeit yon seiten des Patienten zuriiekgefiihrt werden konnte. 3 yon unseren Kindern zeigten eine Spon- tanakt ivi ts in Form yon Fibrillationspotentialen an mehr als einer untersuehten Stelle. Bei 1 Patienten war dies der einzige pathologische Befund im untersuehten Muskel, bei den beiden anderen bestand daneben aueh eine eindeutig vermehrte Polyphasie. Wir glauben, dab diese Fibril- lationen als Ausdruek einer myopathisehen Vers werden diirfen [12, 47], insbesondere da weder yon uns noeh yon anderen Autoren sonstige Hinweise fiir eine neurogene Seh/idigung gefunden wnr- den [44]. Die Nervenleitgesehwindigkeit bei den Patienten yon Lefebvre et al. war mit einer Ausnahme normal, und aueh im Tierversueh konnten elektrophysiologiseh keine St6rungen des motorisehen Nerven erfaBt werden [26].

Wie aus Abb. 1 hervorgeht, wiesen alle Patienten mit klinisehen Symptomen auch ein pathologisehes EMG auf. Zus/ttzlieh wurden elek- trophysiologische Vergnderungen in vergleiehbarem AusmaB aber aueh bei 4 Patienten ohne klinisehe Manifestation gefunden. Die I~iickbildung

190 H. Moser et aL

der EMG-VerS~nderungen naeh Absetzen der Therapie dtirfte etwa 4 bis 5 Monate ben6tigen. Bei D .R . war ein erstes Kontroll-EMG naeh 3 steroidfreien Monaten noch pathologiseh, naeh weiteren 2 Monaten hatte es sich wie bei den iibrigen Patienten normalisiert.

4. Biopsiebefunde

a) Liehtoptisehe Untersuehungen

Die histologisehe Untersuchung bei unserem Patienten zeigte lichtoptisch noeh keine pathologisehen VerSmderungen. In der Literatur wurde dagegen verschiedentlieh eine pathologische ftistologie bei Steroid- myopathie besehrieben, und zwar sowohl beim Mensehen 5 als auch im Tierversueh 6. Meist fanden sieh dabei Untersehiede im Faserkaliber mit z. T. gerundeten Quersehnitten, Verlust der Querstreifung, hyaline bis waehsartige Degeneration der Fasern sowie Proliferation der Sarkolemm- kerne, die sieh oft in Reihen und zentral anordnen. Einige Autoren besehrieben das Auftreten yon Vaeuolen [4, 9, 10, 43, 58, 65, 70]. Prineas et al. [64] erw/~hnen als eindriiekliehen Befund alkoholl6sliche Lipid- tr6pfchen in Fasern vom Typ I, und zwar wiederum bei Patienten mit Cushing-Syndrom, die adrenalektomiert wurden und eine starke Pig- mentierung anfwiesen. Entziindliehe Ver~nderungen mit l~undzell- infiltraten sind dagegen selten [9, 10, 2i, 37, 50, 70]. Zum Teil konnte aueh vermehrt eingelagertes Glykogen schon liehtoptisch naehgewiesen werden [1 ].

Besonders eindriickliehe Ver~nderungen treten offenbar nach intramuskul~rer Steroidapplikation auf. So besehrieben Beckmann et al. [6] ausgedehnte Muskelnekrosen mit starker Vermehrung yon Bindegewebe bei 2 Kleinkindern naeh Injektion yon fluorhaltigen Steroiden in den M. glutaeus bzw. den M. deltoides.

b) Elektronenoptische Untersuehungen

Der eindriicklichste Befund bei unserem Patienten bestand in einer ausgeprS~gten Glykogeneinlagerung in den intermyofibrillgren R/~umen, w~s zu einer teilweisen Verdr/~ngung der Myofibrillen fiihrte. Diese Be- obaehtung wurde aueh yon anderen Autoren sowohl in experimentellen Studien als aueh am Patienten gemacht [1, 2, 21, 24, 28, 31, 32, 65]. Einige Autoren besehrieben Veranderungen der Mitoehondrien im Sinne einer Volumenzunahme [1, 2, 21, 28, 31, 65, 73]. Degeneration yon Myo- fibrillen traten vor allem bei erwaehsenen Patienten auf, die sehr lange und hoehdosiert mit z. T. fluorierten Steroiden behandelt wurden und klinisch eine ausgepriigte Myopathie aufwiesen [1, 31, 32]. Vereinzelt

5 [1, 9, 10, 15, 24, 31--33, 35, 43, 45, 50, 58, 70--72, 75]. 6 [2, 4, 21, 23, 26, 27, 37, 65, 68].

Die Steroidmyoioathie im Kindesalter 191

wurden bei unserem Patienten Verdiekungen der Basalmembran yon Capillaren besehrieben [1].

Recht eindriicklieh waren die elektronenoptisehen Ver/tnderungen der Skeletmuskulatur bei einem Fall mit einem ACTH-produzierenden Leber- eareinom, der kliniseh yon Burmeister eta/. und ultramikroskopiseh yon Jerusalem et al. eingehend untersueht wurde [14, 38, 39]. Es fanden sieh z. T. weitgehende Zerst6rungen ganzer Sarkomerverb/~nde einzelner und benaehbarter Myofibrillen mit Anh~ufung yon Glykogenpartikeln, Mito- chondrien, FetttrSpfehen, autophagen Vaeuolen, Nyelinfiguren und Lipo- fuszin im Sarkoplasma der erweiterten intermyofibrill/iren R/~ume. In einigen Fasern waren tubul/~re Strukturen zu beobaehten, die optisch leer ersehienen und meist regellos im Cytoplasma lagen. In einzelnen Fa- sern fanden sieh besonders diehte, regellos ausgeriehtete Z-Streifen mit angelagerten Filamentbiindeln, die wahrseheinlieh als I~egenerations- versuehe gedeutet werden k6nnen. )~hnliche Beobaehtungen wurden yon Tiee et al. [73] bei experimenteller Steroidmyopathie und yon Cornoq et al. [19] beim g h a b d o m y o m gemacht.

Alle diese Vergnderungen sind wahrseheinlich nieht spezifiseh ftir die Steroidmyopathie, denn sic werden aueh bei einer I~eihe yon anderen Mnskelerkrankungen im Friihstadium beobaehtet [36, 38, 5t, 57].

5. Pathogenese

Der Wirkungsmechanismus der Steroide auf die Skeletmuskulatur ist noch weitgehend unklar. Anf/inglieh wurde die Steroidmyopathie auf eine Kal iumverarmung der Zelle zuriiekgefiihrt [37]. Ellis [23] konnte dagegen bei der experimentellen Steroidmyopathie am Kaninchen zeigen, dal3 eine volle Kaliumsubsti tution die Myopathie in keiner Weise verhindert oder absehw/ieht. Viel wahrseheinlieher ist ein Zusammenhang mit der durch Steroide verursaehten negativen Stiekstoffbilanz [3, 9, 10, 25--27]: Die Cortieosteroide iiben aueh auf die Skletetmuskulatur sowohl eine katabole als auch eine anti-anabole Wirkung aus. Parson et al. konnten an Patienten mit Cushing und an gesunden, kurzfristig mit ACTH belasteten Kontrollpersonen eine stark vermehrte Ausseheidung yon N15-Glyein im Urin naehweisen, was einerseits dureh eine gesteigerte Proteindegradation, andererseits auch durch eine verminderte Protein- synthese erkl~rt werden kann. Die Stiekstoffbilanz /~nderte sieh bei den Patienten mit Cushing dann, wenn sic mit Testosteron behandelt wurden. Goldberg [30] studierte die Degradationsrate yon Muskelproteinen an I~atten, denen 2 Tage vor Cortisontherapie Ha-Leuein verabreicht wurde, und land, dal3 ein sehr starker Proteinabbau auftrat , dag aber die Zusammensetzung der Proteine selbst, d. h. das Verh~tltnis zwisehen 16s- lichen und myofibrill/iren Proteinen, nicht wesentlieh beeinflul3t wurde. Bullock et al. [ 13] konnten an isolierten Ribosomen der Rat tenmuskulatur

13 Z. t~inderheiIk. , Bd. 118

192 H. N[oser et al.

naehweisen, dag Cortison die F~higkeit, Aminos~uren zu inkorporieren, negativ beeinflugt nnd daft dieser Vorgang durch gleiehzeitige Applika- tion anaboler Hormone verhindert werden kann.

Cortison scheint abet auch die Funktion der contraetilen Proteine zu beeintr/iehtigen [68] und den Kreatin-Kreatinin-Stoffweehsel naehteilig zu beeinflussen [54]. Nach Ansieht ,con Mussa et al. [54] greifen Glueo- eortieoide an versehiedenen Stellen und je naeh Dauer der Steroidappli- kation untersehiedlieh in den Kreatinstoffwechsel ein:

I. F6rderung der Kreatinsynthese in der Leber. 2. Steigerung des Kreatinumsatzes und Hyperkreatininurie bei kurz-

/ristiger Prednisolonapplikation. 3. Hemmung des Kreatinumsatzes im Muskel und Hyperkreatinurie

resp. Hypokreatininurie naeh langdauernder Verabreiehung von Predni- solon.

M6glicherweise ist bei der Steroidmyopathie auch der Glykogen- metabolismus gestSrt. Dies ist schon auf Grund der elektronenoptisch nachweisbaren Glykogenablagerungen zu vermuten. Verschiedene Au- toren nehmen als Urs~che eine Hemmung der Muskelphosphorylase an [2, 5, 69], doeh wird aueh eine Steigerung der Glykogensynthese dureh eine Stimulation der UDPG-Gtykogen-Synthet~se diskutiert [67]. Kerp- pola [42] konnte an Kaninchen indessen zeigen, da$ naeh Verabreichung yon 10--20 mg Cortison w/thrend 1 Woehe der Glykogengehalt im 1V[uskel auf das Drei- his Vierfache ansteigt, w/ihrend gleichzeitig die Aktivit/~t der Muskelphosphorylase auf 20% des Ausgangswertes absinkt.

Die besonders starke Nebenwirkung fluorierter Corticoide ist noeh nicht gekl/~rt. Mac Lean et al. [48] warfen die Frage der direkten toxisehen Wirkung des Fluoratoms auf die Skeletmuskulatur auf. Zwar ist Fluor ein bekanntes Protoplasmagift, diirfte jedoeh in der geringen Konzen- tration, wie sie bei iiblicher Steroiddosierung erreieht wird, kaum geeignet sein, um die Zelle toxiseh zu beeinflnssen [40].

Schluflfolgerungen

Auch im Kindesalter muft grunds/~tzlich bei jeder l~nger dauernden Steroidtherapie mit einer Myopathie gerechnet werden, wobei fluorierte Pr/tparate h/~ufiger und in viel st/irkerem Mage zu dieser Nebenwirkung neigen und daher nach MSglichkeit vermieden werden sollten. Insbeson- dere muB vor ausgedehnten Muskelnekrosen bei lokaler, intramuskul/irer Applikation solcher Medikamente gewarnt werden. Andererseits sind die myopathischen Symptome im Kindesalter unter Prednison meist nur geringgradig, obwohl EMG-Ver/~nderungen in 70--80~o der F/ille beob- achtet werden. Es besteht keine eindeutige Abhs yon der Dosis, der Applikationsart und der Therapiedauer, und es kommt naeh Absetzen


der Behandlung zu einer vollst'Xndigen Erholung der Muskulatur . Un- seres Erachtens ist daher die Beobachtung einer Myopathie wghrend einer oft ]ebenswichtigen Predn i sonbehand lung im Kindesal ter keine Indika- t ion zur Dosisgnderung oder gar zur Beendigung der Therapie.

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Dr. H. Moser Universit~ts-Kinderklinik Inselspital FreiburgstraBe 23 CH-3010 Bern, Schweiz