1
DISLIPIDEMIA ATEROGEN (DLPA)
Prof. dr. Nicolae Hncu ef lucri dr. Cristina Ni UMF Iuliu Haieganu
2
CUPRINS: 1. Dislipidemiile - de la concept, la sntatea populaional
1.1. Definiia i clasificarea dislipidemiilor 1.2. Epidemiologia dislipidemiilor 1.3. Patogeneza i fiziopatologia dislipidemiilor 1.4. Forme clinice de dislipidemie 1.5. Dislipidemiile i riscul cardiovascular 1.6. Abordarea practic a dislipidemiilor
2. Riscul cardiovascular rezidual 3. Dislipidemia aterogen
3.1. Introducere, definiie, importana clinic 3.2. Patogeneza dislipidemiei aterogene 3.3. Epidemiologia dislipidemiei aterogene 3.4. Dislipidemia aterogen i riscul cardiovascular rezidual 3.5. Abordarea practic a dislipidemiei aterogene 3.6. Leciile studiilor clinice 3.7. Dislipidemia aterogen n viaa real
4. Concluzii
3
1. Dislipidemiile- de la concept, la sntatea populaional
1.1. Definiia i clasificarea dislipidemiilor
Dislipidemia reprezint o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, termenul reflectnd att concentraiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia), ct i cele prea mari (hiperlipidemia/hiperlipoproteinemia), precum i modificri n compoziia acestor particule [1, 2]. Definiia dislipidemiilor a suferit modificri consistente, pe msura nelegerii mecanismelor patogenetice.
Lipoproteinele sunt complexe macromoleculare de lipide i proteine. O mare diversitate a
compoziiei acestor complexe se poate ntlni, att n organismele sntoase, dar mai ales n diferite stri patologice [3]. Componentele lipoproteinelor interacioneaz cu diferii receptori i enzime aflate la suprafaa complexelor sau la nivel endotelial. Interaciunile se produc att n compartimentul vascular, ct i intratisular, determinnd reglarea nivelului seric al lipidelor [4]. Clasificarea lipoproteinelor se face n funcie de densitatea lor plasmatic la ultracentrifugare. Astfel lipoproteinele cu densitate mai mic de 1.006 gm/ml sunt cele bogate n trigliceride, respectiv: chilomicroni i VLDL (very low density lipoprotein). Cele cu densitate mai mare sunt reprezentate de LDL (low density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) i lipoproteina (a) [5].
Clasificarea dislipidemiilor a evoluat n ultimii 30 de ani de la clasificarea Frederickson [6], bazat pe
fenotipul lipoproteinelor i utilizat curent n era pregenomic, la simpla evaluare a concentraiilor LDL colesterolului, HDL colesterolului sau a trigliceridelor serice ca variabile continue.
Clasificarea etiologic a dislipidemiilor
Este o clasificare cu o mare utilitate practic ce se refer la caracterul primar sau secundar al dispidemiei.
Astfel, conform Organizaiei Mondiale a Sntii i a Societii Europene de Ateroscleroz, dislipidemiile pot fi [7]:
primare (avnd drept cauz diferite anomalii genetice)
secundare stilului de via, unor medicamente sau a unor anomalii metabolice sau endocrine asociate
o combinaie de cauze primare i secundare.
Clasificarea clinic a dislipidemiilor
Din punct de vedere clinic, dislipidemiile se clasific, n funcie de anomaliile lipoproteinice majore ce le caracterizeaz, n [7, 8]:
hiper LDLcolesterolemie (poligenic sau familial), cu valori normale ale trigliceridelor
hiperlipidemie mixt caracterizat prin valori crescute ale LDL colesterolului i trigliceridelor
4
hipertrigliceridemie moderat caracterizat prin valori moderat crescute ale trigliceridelor i valori normale ale LDL colesterolului
hipertrigliceridemie sever caracterizat prin valori ale trigliceridelor mai mari de 1000 mg/dl
hipo HDL-emie (izolat sau asociat cu o form de hiperlipidemie).
Clasificarea pe criterii clinice i etiologice
n prezent nu exist o clasificare unitar a dislipidemiilor, ns pentru a simplifica ncadrarea acestora n practica medical, propunem utilizarea unei clasificri bazate pe criterii clinice i etiologice, care este redat n tabelul 1 [9].
Tabelul 1. Clasificarea dislipidemiilor pe criterii clinice i etiologice (modificat dup [1])
Hipercolesterolemia
Hiper LDL colesterolemia:
Primar o Hipercolesterolemia poligenic o Hipercolesterolemia monogenic: hipercolesterolemia familial datorat mutaiilor la
nivelul genelor ce codific receptorul LDL, apo B sau alte proteine implicate n metabolismul lipidic
Secundar o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28)
HiperHDL colesterolemia
Moderat (sexul feminin)
Sever (deficitul CETP)
Dislipidemia mixt
Dislipidemia aterogen:
Trigliceride crescute, HDL colesterol sczut
LDL colesterol normal sau crescut, prezena particulelor LDL mici i dense
Caracteristic diabetului zaharat i sindromului metabolic Trigliceride crescute, colesterol total crescut:
Primar o Hiperlipidemia familial combinat o Disbetalipoproteinemia
Secundar o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28)
Trigliceride crescute, HDL colesterol crescut:
Consum de alcool, hiperestrogenism
Hipertrigliceridemia
VLDL crescute, hiper chilomicronemie sau ambele
Primar: o Hipertrigliceridemia familial
Secundar: o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28) o Alcool, sarcin
Hipolipidemia
5
HDL colesterol sczut:
Primar: o Deficit de LCAT, boala Tangier, deficit de apo A
Secundar: o Boli asociate, medicamente (detalii n capitolul 28), sedentarism
LDL colesterol sczut:
Abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia
CETP- proteina de transport a esterilor de colesterol, LCAT- lecithin:cholesterol acyltransferase
Conceptul general al dislipidemiilor
Dincolo de controverse i de absena unei clasificri unitare a dislipidemiilor, taxonomia acestora poate genera confuzie n practica medical curent, motiv pentru care propunem ca principal instrument de lucru n acest sens 5 noiuni elementare care s ajute medicul practician n ncadrarea anomaliilor lipidice (Figura 1). O meniune aparte n ceea ce privete importana clinic vom face de la nceput asupra dislipidemiei aterogene, dat fiind faptul c acest tip de dislipidemie se ntlnete frecvent att n populaia general, ct i la anumite categorii de persoane cu risc crescut pentru evenimente cardiovasculare cum sunt cele cu diabet zaharat tip 2 i/sau sindrom metabolic. Figura1.Conceptul general al dislipidemiilor
6
1.2. Epidemiologia dislipidemiilor Exist o mare variabilitate a concentraiei lipidelor i lipoproteinelor sangvine n diferite
populaii, datorat n special pattern-ului alimentar specific fiecrei zone geografice. Astfel, cea mai crescut prevalen a dislipidemiilor se constat n rndul populaiilor cu consum crescut de lipide, n special saturate, care au totodat i o prevalen crescut a obezitii, dar i a altor factori de risc cardiovascular. Un alt element care influeneaz major rezultatele studiilor epidemiologice este chiar definiia anomaliilor lipidice utilizate n diferitele studii [9].
Epidemiologia hipercolesterolemiei
Hipercolesterolemia, definit prin valori crescute ale colestrolului total sau ale LDL colesterolului, afecteaz ntre o treime i dou treimi din indivizi, n funcie de populaia evaluat. Astfel, rezultatele studiilor epidemiologice au demonstrat prevalene ale hipercolesterolemiei de 24-29% n Tunisia [10], 35,4% n Iran [11], 47,8% n Beijing [12], 29-50% n SUA [13, 14], 56,7% n Portugalia [15], 65% n Cipru [16] i 76% n Germania [17].
Epidemiologia hipertrigliceridemiei
Mai puine date sunt descrise n literatur referitoare la prevalena hipertrigliceridemiei, probabil att din cauza faptului c n ghidurile de prevenie cardiovascular hipertrigliceridemia nu este considerat ca obiectiv primar al managementului clinic, ct i pentru c screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunnd existena unui repaus alimentar nocturn de minim 8 ore naintea recoltrii. Din analiza studiilor populaionale care au evaluat prevalena hipertrigliceridemiei rezult c valori ale trigliceridelor serice150 mg/dl sunt prezente n proporie de: 21% n Tunisia [10], 30% n SUA [18], 46% n Cipru [16]. Date mai detaliate despre prevalena hipertrigliceridemiei n populaia nord-american provin din sub-studiul NHANES publicat n anul 2009 [19]. Rezultatele demonstreaz c n 33,1% din cazuri concentraia trigliceridelor serice depete 150 mg/dl, 17,9% din persoanele incluse n studiu au prezentat valori ale trigliceridelor peste 200 mg/dl, iar hipertrigliceridemii severe s-au nregistrat n 1,7% din cazuri (valori peste 500 mg/dl), respectiv n 0,4% din cazuri (valori peste 1000 mg/dl) [19]. Analize provenite din acelai studiu demonstreaz c media concentraiei plasmatice a trigliceridelor a crescut de la 114 mg/dl n perioada 1976-1980 la 122 mg/dl n perioada 1999-2000 i ulterior la 129,5 mg/dl n perioada 2003-2004 [20, 21].
Epidemiologia hipoHDL-miei
Evidene epidemiologice extinse sugereaz faptul c hipoHDL-emia reprezint o anomalie metabolic frecvent n populaia general, fiind totodat cea mai comun form de manifestare a dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale [22]. Astfel, procentul persoanelor cu valori ale
HDL-colesterolului mai mici dect cele recomandate de ghiduri ( 35mg/dl sau 40mg/dl) variaz ntre 7-75%, cu urmtoarea distribuie geografic: 7-9% n Frana [23, 24], 15% n Mexic [25], 15% n Germania [26], 15-23% n Olanda [27], 17% n Anglia [28], 18% n Brazilia [29], 30% n Canada [30], 7-38% n SUA [31-33], 73% n Iran [11], 75% n Tailanda [34]. Aceste diferene ale prevalenei hipoHDL-emiei pot fi explicate de caracteristicile etnice ale populaiilor incluse n studii i de diferenele de design ale respectivelor studii [35].
7
Epidemiologia dislipidemiei n Romnia
n ceea ce privete prevalena dislipidemiei n Romnia, date din studiul SEPHAR, publicate n anul 2008 au demonstrat o prevalen de 40% a hipercolesterolemiei n populaia general [36]. Rezultate similare s-au nregistrat ntr-un alt studiu care a evaluat distribuia factorilor de risc cardiovascular n populaia general din judeul Iai i care a demonstrat o prevalen a hipercolesterolemiei (colesterol total >190 mg/dl) de 47,2% [37].
Datele studiului efectuat de colectivul Centrului de Diabet Cluj Napoca n care au fost incluse 1.294 persoane din populaia general a judeului Cluj, cu vrste cuprinse ntre 19 i 88 ani au demonstrat c hipertrigliceridemia (valori ale trigliceridelor serice 150 mg/dl) a fost prezent la 31,9%, iar hipercolesterolemia (colesterol total 200 mg/dl) la 32,0% din persoanele nrolate n studiu [38] .
i n cazul rii noastre diferenele nregistrate n prevalena hipercolesterolemiei n diferitele zone geografice se datoreaz att obiceiurilor alimentare specifice fiecrei regiuni, ct i valorilor prag diferite utilizate pentru definirea anomaliilor lipidice.
1.3. Patogeneza i fiziopatologia dislipidemiilor Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicai att factori genetici, ct i factori
dobndii. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea concentraiei lipoproteinelor plasmatice este codificat genetic, iar 50% depinde de stilul de via. Factorii de risc genetici au o pondere mai mare n cazul dislipidemiilor aprute la vrste tinere, n timp ce la vrstnici predomin impactul factorilor dobndii [39]. n general, cu ct alterarea metabolismului lipidic este mai sever, cu att componenta genetic este mai exprimat.
Factorii dobndii
Dintre acetia cel mai mare impact n producerea dislipidemiilor l au:
Stilul de via pro-risc, care cuprinde alimentaia pro-risc, fumatul, sedentarismul i consumul crescut de alcool [40]. Alimentaia pro-risc are urmtoarele caracteristici [40]:
o Proaterogen: bogat n lipide saturate i acizi grai forma trans-, bogat n colesterol, glucide simple i produi finali avansai de glicozilare
o Hiperglicemiant: alimente cu index glicemic crescut o Obezogen: hipercaloric o Hipertensinogen: hipersodat o Hiperuricemiant: bogat n carne roie, viscere, glucoz, fructoz o Trombogen: bogat n lipide saturate i acizi grai forma trans- o Determin creterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaie descrise anterior
obezitatea, diabetul zaharat tip 2 i sindromul metabolic
anumite clase de medicamente.
n tabelul 2 sunt descrii principalii factori de risc pentru dislipidemiile secundare i felul n care acetia influeneaz principalele fraciuni lipidice.
8
Tabelul 2. Factori care influeneaz fraciunile lipidice (modificat dup [8, 41])
Factori dobndii Colesterol total
Trigliceride LDL colesterol HDL colesterol
Stil de via pro-risc
Alimentaie pro-risc
Consum de alcool
Fumat
Sedentarism
-
-
-
-/
-
Condiii asociate
Obezitatea
Diabetul zaharat tip 2
Diabetul zaharat tip 1
Sindromul metabolic
Hipotiroidismul
Insuficiena renal
Sindromul nefrotic
Colestaza
Insuficiena hepatic
Hiperuricemia
-
- -
-
- -
-/
-
-/
-/ Particule mici i dense
-
- -
-/
-/
Medicamente
Beta blocante
Corticoizi
Estrogen
Terapia antiretroviral (HIV)
Diuretice tiazidice
-
-/
-/
-
-/
-
Factorii genetici
Pot fi luai n considerare n cazul agregrii familiale a dislipidemiilor. Apariia unor mutaii la nivelul genelor implicate n metabolismul lipidic determin modificri importante n concentraiile plasmatice ale diferitelor lipoproteine. Diagnosticul de dislipidemie primar se stabilete dup excluderea cauzelor secundare [42].
Principalele mutaii implicate n apariia dislipidemiilor primare afecteaz genele receptorului de LDL, lipoproteinlipazei sau ale celor mai importante apolipoproteine (tabelul 3) [41, 43].
Defectele genetice pure (dislipidemiile monogenice) sunt foarte rare, cel mai adesea dislipidemiile fiind rezultatul interaciunilor complexe dintre mutaiile genetice i factorii de mediu, motiv pentru care sunt numite dislipidemii poligenice [39].
Cele mai importante dislipidemii poligenice sunt hipercolesterolemia poligenic, hiperlipidemia mixt familial i hipertrigliceridemia familial [41].
9
Tabelul 3. Genele implicate n dislipidemiile primare (modificat dup [41, 43])
Gena Anomalia lipidic
LDL-R ApoB PCSK9 ARH () MTP Apo (a) ApoE HL LPL ApoC II ApoA I ABCA CETP
Hipercolesterolemia familial Defectul familial al apoB100 Hipobetalipoproteinemia Hipercolesterolemia autosomal dominant Hipercolesterolemia autosomal recesiv Abetalipoproteinemia Hiperlipoproteinemia (a) familial Disbetalipoproteinemia tip III Deficitul de lipaz hepatic Deficitul de lipoproteinlipaz Deficitul de ApoC II Deficitul de ApoA I Boala Tangier/ deficitul familial de HDL Deficitul de CETP
Legend: PCSK9-Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; ARH- autosomal recessive hzpercholesterolemia; MPT- microsomal trygliceride transfer protein; CETP-cholesterol ester transfer protein; LCAT- lecithin-cholesterol acyltransferase
Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implic creterea sintezei de lipoproteine i scderea catabolismului acestora sub aciunea factorilor de risc genetici i/sau dobndii. Aceste modificri ale metabolismului lipidic determin apariia celor mai importante forme clinice de dislipidemie, respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mixt sau hipoHDL-mia (figura 2) [44].
10
Figura 2. Mecanisme generale de producere a dislipidemiilor (modificat dup [44])
Pentru a uura abordarea fiziopatologic, propunem simplificarea cilor metabolice ale lipoproteinelor astfel [45]:
1. calea exogen - care descrie metabolismul lipoproteinelor sintetizate n intestin dup ingestia alimentar de grsimi
2. calea endogen - care cuprinde metabolismul lipoproteinelor implicate n transportul lipidelor hepatice ctre esuturile periferice
3. transportul revers al colesterolului care cuprinde procesele prin care excesul de colesterol este transportat din periferie spre ficat pentru catabolizare.
Chilomicronii preiau grsimile alimentare din tubul digestiv i le transport n snge, unde, n
condiii normale au o durat scurt de via, fiind hidrolizai de ctre lipoproteinlipaz. Sub aciunea acestei enzime, trigliceridele din chilomicroni sunt transformate n glicerol i acizi grai [1]. Acetia din urm sunt preluai de ctre esutul muscular i utilizai ca substrat energetic sau de ctre esutul adipos i stocai (dup reesterificare cu glicerol pentru a re-forma trigliceride). Pe parcursul acestor procese, chilomicronii se transform n lipoproteine de dimensiuni mai reduse, numite chilomicroni remnani, care sunt preluate i metabolizate la nivel hepatic [46]. n condiiile care determin o activitate ineficient a lipoproteinlipazei (mutaii ale genei lipoproteinlipazei sau ale genei apoC II, insulinorezisten, inflamaie cronic, hiperuricemie, sedentarism), n plasm se pot acumula cantiti foarte mari de chilomicroni. Aceast situaie este caracteristic hipertrigliceridemiilor severe (trigliceride peste 500 mg/dl) i definete chilomicronemia [1]. Chilomicronii nu sunt particule aterogene deoarece, datorit dimensiunilor mari nu pot penetra peretele aterial, n schimb chilomicronii remnani sunt suficient de mici pentru a traversa endoteliul i a-i exercita proprietile aterogene. Excesul de chilomicroni se acumuleaz n schimb la nivel tegumentar determinnd xantomatoza eruptiv. Un alt risc major al chilomicronemiei este cel de pancreatit acut.
Hipertrigliceridemia moderat (200-500 mg/dl) nu se datoreaz de obicei deficitului de lipoproteinlipaz, ci hiperproduciei hepatice de VLDL (stil de via pro-risc, obezitate, insulinorezisten, mutaii ale genei apoB) [47]. Acest tip de hipertrigliceridemie este profund aterogen deoarece reflect
Factori de risc
Genetici Dobndii
Mecanisme induse
Creterea sintezei de chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL
Scderea catabolismului chilomicronilor, VLDL, IDL, LDL, HDL
Efecte
Hipercolesterolemie prin creterea LDL
Hipertrigliceridemie prin creterea VLDL i/sau chilomicroni
Hiperlipidemie mixt prin creterea LDL i VLDL
HipoHDL-mie prin scderea HDL
11
att creterea secreiei de VLDL, ct i acumularea plasmatic de VLDL i de chilomicroni remnani, ambele fiind lipoproteine aterogene [1].
Frecvent hipertrigliceridemia se asociaz cu valori sczute ale HDL colesterolului. Explicaia acestei asocieri const n faptul c, n mod fiziologic HDL se produce atunci cnd VLDL este metabolizat n LDL. Cnd concentraia trigliceridelor este mare, mai puine particule de VLDL sunt convertite n LDL i, implicit, se produce mai puin HDL. n plus, particulele de HDL produse n prezena hipertrigliceridemiei au proprieti antiaterogene reduse [48].
n circumstane normale, aproximativ 70-80% din colesterolul total se gsete n particulele de LDL a cror concentraie depinde de reglarea balanei ntre producia hepatic de LDL din VLDL, pe de o parte, i catabolizarea LDL pe de alt parte. Un rol esenial n ndeprtarea LDL din plasm l au receptorii de LDL, proteine care se regsesc la suprafaa tuturor structurilor celulare, dar care au cea mai mare concentraie la nivel hepatic. Sub aciunea unor factori etiologici genetici sau dobndii se poate produce scderea sau chiar absena acestor receptori sau o reducere semnificativ a activitii lor. Hipercolesterolemia se asociaz astfel cu creterea nivelelor serice de LDL, VLDL sau HDL. Oricare din aceste modificri poate aprea datorit creterii concentraiei de colesterol n lipoproteinele respective, creterii numrului de particule lipoproteice sau combinaiei acestor mecanisme, dar cea mai frecvent cauz a hipercolesterolemiei este creterea LDL colesterolului [46].
Prin procesul de transport revers al colesterolului, excesul de colesterol din esuturile periferice (fibroblaste, macrofage) este extras de HDL nativ i esterificat n prezena lecitin colesterol acil transferazei (LCAT), formndu-se particulele de HDL 3 i HDL 2 bogate n esteri de colesterol. Sub aceast form colesterolul este transportat la ficat i apoi excretat, fie direct, fie sub form de acizi biliari. ApoA1, principala protein din HDL, este responsabil de mobilizarea esterilor de colesterol depozitai n macrofage i n alte celule. Sub aciunea proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP) aproximativ 50% din esterii de colesterol stocai n HDL sunt transferai n VLDL i n LDL urmnd ca ulterior, aceste particule s fie la rndul lor metabolizate la nivel hepatic. Concomitent cu transferul esterilor de colesterol n lipoproteinele aterogene, CETP determin creterea coninutului de trigliceride al HDL colesterolului [5]. Acestea reprezint substratul pentru formarea lipazei hepatice. Toate aceste aciuni determin formarea particulelor de HDL mici i srace n lipide, dar bogate n apoA1 al crei efect antiaterogen a fost demonstrat de experimente pe modele animale, studii genetice i de studii clinice [49-51]. Numeroase defecte genetice sau factori de risc dobndii pot altera transportul revers al colesterolului la diferite nivele, determinnd reducerea cantitii sau disfuncionalitatea HDL care, la rndul su duce la creterea concentraiei de LDL i VLDL.
O meniune aparte, datorit prevalenei crescute i a riscului cardiovascular extrem de important pe care le determin, trebuie fcut referitor la patogeneza dislipidemiei aterogene, specifice diabetului zaharat tip 2 i sindromului metabolic. Aceste aspecte sunt detaliate n capitolul 3.2.
Sumariznd, putem spune c principalele mecanisme fiziopatologice ce determin apariia
dislipidemiilor sunt [52]:
creterea sintezei sau a produciei de lipoproteine determinate de: o dieta hipercaloric, hiperlipidic, bogat n glucide simple i creterea fluxului de acizi grai
liberi spre ficat, cauzat de hiperlipoliza trigliceridelor din esutul adipos o aceste mecanisme produc creterea VLDL, cu creterea consecutiv a IDL sau LDL
scderea catabolismului lipoproteinelor prin: o scderea activitii lipoproteinlipazei, ctigat sau ereditar, care produce
hiperchilomicronemie i/sau creterea VLDL o absena receptorilor LDL sau scderea activitii lor, de cauz genetic sau ctigat, care
determin creterea concentraiei de LDL
12
o anomalii ale lipoproteinei E care fac ca receptorii de LDL s nu mai recunoasc particulele IDL ce vor avea o concentraie plasmatic mare, determinnd hiperlipidemia mixt
alterarea transportului revers al colesterolului cu scderea concentraiei sau a funcionalitii HDL, care determin creterea LDL i VLDL.
1.4. Forme clinice de dislipidemie Principalele forme clinice de dislipidemie sunt:
Hipercolesterolemia poligenic
Hipercolesterolemia familial
Hiperlipidemia mixt
Hipertrigliceridemia moderat i sever
Scderea izolat a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primar (familial)
Dislipidemiile secundare sau asociate.
Hipercolesterolemia poligenic
Reprezint cauza cea mai frecvent de cretere a colesterolemiei (1:250 persoane), fiind rezultatul interaciunii dintre multiple gene (inclusiv cele de codificare a apo E i B) i factori ce in de stilul de via. Principalele mecanisme prin care obezitatea i aportul crescut de acizi grai saturai contribuie la apariia hipercolesterolemiei poligenice sunt creterea produciei de apoB i de VLDL, cu coninut redus de trigliceride [53]. n tabelul 4 sunt redate principalele caracteristici ale hipercolesterolemiei poligenice.
Tabelul 4. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipercolesterolemiei poligenice (modificat dup [54])
Hipercolesterolemia poligenic Caracteristici clinice Caracteristici biochimice
- absena xantoamelor - ocazional pot fi prezente xantelasme sau arc cornean - risc cardiovascular crescut, dar mai mic dect n cazul persoanelor cu hiperlipidemie mixt - prezena unor comorbiditi cum sunt obezitatea sau bolile cardiovasculare
- valori moderat crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului i ale apoB - valori normale ale trigliceridelor serice - particule de LDL de dimensiuni i densitate normal
Hipercolesterolemia familial
Are o prevalen de aproximativ 0,2% i este determinat genetic prin transmitere autosomal dominant. Defectul vizeaz receptorii LDL, fiind descrise pn n prezent peste 1000 de mutaii distincte la nivelul genei receptorului de LDL [55]. Exprimarea sau funcionarea deficitar a receptorilor determin acumularea particulelor de LDL i apariia hipercolesterolemiei nc de la natere. Formele heterozigote, reprezint cea mai frecvent anomalie genetic n Europa, Japonia i Statele Unite, afectnd 1:500 de persoane [55]. Formele homozigote sunt mult mai rare (1:1.000.000) i se nsoesc de un risc cardiovascular foarte mare. Patologia cardiovascular sever este prezent de la vrste sub 20 ani [8].
n tabelul 5 sunt redate principalele caracteristici ale hipercolesterolemiei familiale.
13
Tabelul 5. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipercolesterolemiei familiale (modificat dup [54])
Hipercolesterolemia familial Caracteristici clinice Caracteristici biochimice
Formele heterozigote -apariia prematur a bolilor cardiovasculare, cu un risc de 20 ori mai mare pentru infarct miocardic sau moarte subit la brbai i un risc cardiovascular crescut de 6 ori la femei - dezvoltarea de ateroame coronariene la vrste tinere - xantoamele tendinoase sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia familial i se localizeaz predilect la nivelul tendonului achilean sau a articulaiilor. - arcul cornean i xantelasma, sunt semne clinice frecvente, dar nu obligatorii. - tenosinovita, apare n special cnd concentraia colesterolului este redus brusc prin diferite intervenii terapeutice. Se datoreaz mobilizrii masive a colesterolului din depozitele tendinoase sau periarticulare - persoanele cu hipercolesterolemie familial sunt n general normoponderale. - nu se asociaz cu diabet zaharat, hipertensiune arterial sau cu hiperuricemie Formele monozigote - apariia anginei pectorale sau chiar a infarctului miocardic nc din copilrie, ca expresie a stenozei aortice i a ateroamelor coronariene - xantomatoza apare de asemenea din copilrie. Pe lng xantomul tendinos, descris anterior, n formele homozigote apar frecvent xantoame cutanate plane, de culoare galben-portocaliu, localizate cu predilecie n fosele poplitee sau cubital, la nivelul feselor sau interdigital - arcul cornean sau xantelasma sunt prezente n marea majoritate a cazurilor - durerile articulare sunt de asemenea frecvente i precoce
- concentraii crescute ale colesterolului plasmatic ce variaz ntre 250-600 mg/dl la adulii heterozigoi i ntre 600-1200 mg/dl n cazul celor homozigoi - valori normale ale trigliceridelor la copiii - valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor la aduli - valori normale sau sczute ale HDL colesterolului.
Dislipidemia mixt
Hiperlipidemia mixt reprezint cea mai comun cauz pentru bolile cardiovasculare precoce,
arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare, ateroscleroz carotidian [3, 8].
14
Formele primare sunt poligenice i autosomal dominante, cele secundare apar frecvent asociate cu obezitate i sindrom metabolic, hipotiroidism, diabet zaharat. Producia hepatic de VLDL bogate n trigliceride este crescut, context ideal pentru generarea n exces a particulelor de LDL mici i dense i a creterii concentraiei de apoB [8]. De asemenea, clearance-ul postprandial al lipoproteinelor bogate n trigliceride, precum i clearance-ul LDL i IDL pot fi alterate, determinnd acumularea n exces a acestor particule [3].
n tabelul 6 sunt redate principalele caracteristici ale dislipidemiei mixte.
Tabelul 6. Caracteristicile clinice i biochimice ale dislipidemiei mixte (modificat dup [54])
Hiperlipidemia mixt Caracteristici clinice Caracteristici biochimice
Se pot ntlni: - xantoame palmare i la nivelul coatelor - xantomatoz eruptiv atunci cnd se asociaz concentraii crescute ale trigliceridelor i chilomicronilor - xantelasm i arc cornean - obezitatea, n special cea abdominal, i diabetul zaharat acompaniaz frecvent acest tip de dislipidemie
- valori normale/moderat crescute ale colesterolului total - valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor - valori normale sau sczute ale HDL colesterolului - valori crescute ale apoB - concentraie crescut a particulelor de LDL mici i dense
Important: Atunci cnd anomaliile lipidice care caracterizeaz dislipidemia mixt sunt creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului discutm despre dislipidemia aterogen, caracteristic sindromului metabolic i diabetului zaharat tip 2!
Hipertrigliceridemia moderat i sever
Formele primare cu determinism genetic sunt autosomal dominante, prevalena lor fiind de aproximativ 1%, n timp ce formele secundare apar cel mai adesea asociat obezitii abdominale, diabetului zaharat, abuzului de alcool sau utilizrii de beta-blocante [3]. Hipertrigliceridemia moderat este cea mai frecvent form de dislipidemie ntlnit la supravieuitorii infarctelor miocardice [3].
Importana hipertrigliceridemiilor const n asocierea lor cu bolile cardiovasculare, asociere susinut cu argumente incontestabile n ultimii ani [3, 56], dar i n riscul crescut de pancreatit acut [57, 58].
Nu se poate face o difereniere net ntre hipertrigliceridemiile moderate, caracterizate prin valori ale trigliceridelor serice ntre 150-900 mg/dl i cele severe, cu concentraii ale trigliceridelor de peste 900 mg/dl, deoarece n anumite circumstane orice hipertrigliceridemie moderat se poate transforma n form sever. Cu toate aceste le vom discuta separat deoarece implicaiile lor clinice sunt diferite.
n tabelul 7 sunt redate principalele caracteristici ale hipertrigliceridemiilor.
15
Tabelul 7. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipertrigliceridemiilor (modificat dup [54])
Hipertrigliceridemia Caracteristici clinice Caracteristici biochimice
Hipetrigliceridemia moderat: - nu exist un fenotip caracteristic - istoric personal pozitiv pentru: diabet zaharat, obezitate, sindrom metabolic, gut/hiperuricemie asimptomatic Hipertrigliceridemia sever - xantoamele eruptive - caracteristice n hipertrigliceridemiile severe, localizate pe brae, gambe, fese sau spate - hepatosplenomegalie i steatoz hepatic - lipaemia retinalis, caracterizat prin aspectul palid al vaselor de snge retiniene - pancreatita acut care n cazul hipertrigliceridemiei severe poate fi adesea nsoit de valori normale ale amilazelor serice - dureri abdominale recurente, de intensitate moderat - pseudohiponatremia - simptome neurologice: parestezii, hemiparez, deficit de atenie i de memorare. Acestea apar datorit ischemiei cerebrale cauzate de concentraiile mari de chilomicroni n microcirculaie - dureri articulare
Hipetrigliceridemia moderat: - valori moderat crescute ale trigliceridelor - asociere frecvent cu ali factori de risc cardiovascular: hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipoHDLemia Hipertrigliceridemia sever - test chilomicronic pozitiv
Scderea izolat a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primar (familial)
Este rar, sub 5% din cazuri, i se asociaz n general cu nivele ale HDL colesterolului sub 20 mg/dl. Reducerea sau chiar absena sintezei de apoA1 apare ca urmare a unor defecte genetice incomplet elucidate pn n acest moment, fiind incriminate mai multe posibile cauze [59].
n tabelul 8 sunt redate principalele caracteristici ale hipoHDL-miei primare.
Tabelul 8. Caracteristicile clinice i biochimice ale hipoHDL-miei primare (modificat dup [54])
HipoHDL-mia Caracteristici clinice Caracteristici biochimice
- boli cardiovasculare - n cazul bolii Tangier pot fi prezente: neuropatie periferic, hepatosplenomegalie i, n mod caracteristic, coloraia portocalie a tonsilelor
- valori sczute ale HDL colesterolului - valori normale ale VLDL i LDL colesterol
16
Dislipidemiile secundare sau asociate
Sunt anomalii frecvente, reprezentnd pn la 40% din totalul dislipidemiilor. Dislipidemiile secundare au o cauz evident i sunt reversibile n condiiile managementului
corect al factorului etiologic [60]. n cazul dislipidemiilor asociate altor condiii, cele dou afeciuni se intercondiioneaz, dar fr a se putea stabili o relaie cauz-efect.
n practic, n anumite situaii se poate face diferena ntre dislipidemia secundar sau asociat unei alte condiii, alteori nu. Un exemplu n acest sens este dislipidemia din diabetul zaharat care poate fi att secundar (lipemia din diabetul zaharat), ct i asociat (dislipidemia aterogen). Cel mai frecvent, dislipidemiile secundare sau asociate nsoesc: obezitatea abdominal, diabetul zaharat, sindromul metabolic, hipotiroidismul, bolile renale (sindromul nefrotic i insuficiena renal cronic), bolile hepatice (colestaza cu funcie hepatic nealterat i insuficiena hepatic).
n majoritatea literaturii de specialitate dislipidemia din diabet i sindromul metabolic este catalogat ca o form secundar, pentru facilitarea clasificrii.
Pe baza mecanismelor fiziopatologice prin care se produce dislipidemia aterogen, noi considerm c reprezint o condiie asociat diabetului zaharat sau sindromului metabolic.
Datorit importanei pe care o are n practica medical, dislipidemia aterogen este discutat n detaliu n capitolul 3.
1.5. Dislipidemiile i riscul cardiovascular
Bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate la nivel mondial, fiind responsabile pentru 16,7 milioane de decese anual, iar estimrile pentru anul 2020 indic o cretere a numrului de decese de cauz cardiovascular la 25 milioane anual [61]. Impactul economic este de asemenea unul extrem de important, costurile anuale directe i indirecte ale bolilor cardiovasculare n Uniunea European se ridic la 192 miliarde de euro [62].
Dei aterogeneza este un proces multifactorial, anomaliile metabolismului lipidic reprezint un factor cheie n dezvoltarea acestui proces, fiind responsabile pentru aproximativ 50% din riscul populaional de apariie a bolilor cardiovasculare [63].
Aceste afirmaii au ca fundament numeroase studii clinice observaionale i intervenionale care demonstreaz implicarea major a diferitelor fraciuni lipoproteice n apariia bolilor cardiovasculare i din analiza crora se desprind urmtoarele concluzii [22, 49, 64-93]:
ntre valoarea colesterolului total i riscul de mortalitate de cauz coronarian exist o relaie continu i gradual.
Relaia dintre scderea concentraiei LDL colesterolului i scderea riscului cardiovascular este continu i gradual, indiferent de valoarea iniial a LDL colesterolului.
HipoHDL-emia reprezint un factor de risc major i independent pentru bolile cardiovasculare, iar pacienii cu hipoHDL-emie sub tratament cu statine, continu s aib un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare.
Hipertrigliceridemia reprezint un important factor de risc cardiovascular, att prin mecanisme directe, ct i prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care la rndul lor sunt implicate n dezvoltarea procesului de aterogenez (concentraii crescute de LDL mici i dense, valori sczute ale HDL colesterolului).
17
Msurarea unui nivel crescut de Apo B la o persoan cu LDL colesterol n limite normale, indic prezena unui risc cardiovascular crescut.
Non-HDL colesterolul este un predictor al riscului cardiovascular mai puternic dect LDL colesterolul, n special la persoanele tratate cu statine.
n concluzie, toate fraciunile lipidice sunt implicate n procesul de aterogenez, participarea lor fiind
n sens aterogen sau antiaterogen (figura 3). Figura 3. Principalele lipoproteine aterogene i antiaterogene i rolul lor n riscul cardiovascular (modificat dup [94]
1.6. Abordarea practic a dislipidemiilor Abordarea corect n practic a dislipidemiilor este una din cele mai importante aciuni care
vizeaz reducerea riscului cardiovascular global. n acest scop, strategia abordrii practice trebuie structurat n triada ngrijirii (figura 4) [95]. Conform acestui model, abordarea practic a dislipidemiilor va cuprinde: - PRAGRAFUL E TRECUT DE 2 ORI 1. Etapa iniial n care se realizeaz: screening-ul, diagnosticul, evaluarea comprehensiv a riscului
cardiovascular i altor riscuri asociate, pe baza acestor informaii urmnd a fi stabilite obiectivele controlului lipidic.
2. Managementul clinic care are ca obiectiv obinerea obiectivelor terapeutice prin patru elemente care se regsesc n acronimul TEME [96], respectiv:
Terapia propriu-zis: optimizarea stilului de via, farmacoterapie, terapie comportamental
Educaia terapeutic
Monitorizarea efectelor terapeutice i a ntregii evoluii clinice
Evaluarea realizrii obiectivelor stabilite - n funcie de rezultate se vor reconsidera terapia, educaia i monitorizarea.
Ficat
VLDL
ApoB
IDL
ApoB
LDL mari
ApoB
LDL mici, dense
ApoB
HDL
Transport revers
al colesterolului
Particule aterogene Particule anti-aterogene
Risc cardiovascular
---
18
3. Suportul psihosocial, organizatoric, economic i legislativ. Aceste aciuni sunt eseniale, innd cont de faptul c managementul clinic al dislipidemiilor se desfoar pe o durat nelimitat, adesea pentru toat viaa. n aceste condiii, asigurarea optimizrii psihosociale, dar i a unui cadru organizatoric i legislativ care s permit persoanei cu dislipidemie un acces ct mai facil att la servicii medicale specializate, ct i la medicaia antihiperlipidemiant, sunt aspecte eseniale pentru creterea i meninerea unei bune aderene la tratament. Figura 4. Triada ngrijirii persoanei cu dislipidemie [95]
Redm n continuare principalele recomandri din Ghidul de Management al Dislipidemiilor elaborat
de Societatea European de Cardiologie (ESC) i Societatea European de Ateroscleroz n anul 2011 [62].
Screening-ul dislipidemiilor
Grupele de persoane la care se recomand screening-ul dislipidemiei prin determinarea profilului lipidic complet (colesterol total, HDL colesterol, trigliceride) sunt descrise n tabelul 9. Tabelul 9. Grupele de persoane cu risc crescut la care trebuie efectuat screening-ul pentru dislipidemii [62]
Brbai cu vrsta 40 ani, femei cu vrsta 50 ani sau aflate la menopauz
Toate persoanele care prezint urmtorii factori de risc, indiferent de vrst:
Diabet zaharat
Hipertensiune arterial
Obezitate (definit pe baza IMC sau a circumferinei abdominale) sau suprapondere
Boal renal cronic
Boal cardiovascular
Istoric familial de dislipidemie
Boli inflamatorii cronice
Screening/ Diagnostic/ Evaluare
Stabilirea obiectivelor
Management clinic
Metodele TEME
Terapie
Educaie
Monitorizare
Evaluare
Dislipidemie
Complicaii
Comorbiditi
Factori de risc
Suportul
psihosocial
organizatoric
economic
legislativ
Triada ngrijirii
Persoanei cu dislipidemie
19
Fumtori
Istoric familial de boal coronarian prematur
Cum se face screening-ul?
Sngele se va recolta preferabil n condiii bazale (dup 10-12 ore de repaus alimentar), urmnd a fi determinate [62]:
Colesterolul total
HDL colesterolul
Trigliceridele serice.
Pe baza acestor parametrii se vor calcula:
LDL colesterolul cu ajutorul formulei Friedewald: LDL colesterol = colesterol total (mg/dl)
[TG (mg/dl)/5 HDL colesterol (mg/dl)] [97]. Calcularea LDL colesterolului se poate face doar cnd valoarea trigliceridelor serice este sub 400 mg/dl.
non-HDL colesterolul = colesterol total - HDL colesterol. Non-HDL colesterolul (colesterol total minus HDL colesterol) este o msur a coninutului de colesterol din particulele de LDL, IDL, VLDL i Lp (a), fiind astfel un marker sugorat al concentraiei Apo B [94]. Avantajele calculrii non-HDL colesterolului constau n faptul c valoarea sa nu depinde de relaia dintre VLDL i trigliceride care poate fi alterat n cazul unor categorii de persoane, n special n cazul celor cu diabet zaharat, ducnd la valori fals sczute ale LDL colesterolului calculat. n plus, determinarea non-HDL colesterolului prezint o serie de avantaje practice, putnd fi calculat att la pacienii cu valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl, ct i n condiii postprandiale.
raportul colesterol total/HDL colesterol
raportul TG/HDL colesterol (indicele Reaven), care atunci cnd depete valoarea de 2,4 este considerat un indicator al insulinorezistenei [98].
LDL colesterolul va fi dozat ori de cte ori este posibil, n special atunci cnd valoarea trigliceridelor depete 200 mg/dl.
Determinarea ApoB sau a Lp(a) pot aduga valoare diagnosticului, dar msurarea altor apolipoproteine nu se recomand.
Nu este necesar determinarea densitii i dimensiunilor LDL colesterolului; n schimb calcularea non-HDL colesterolului i/sau dozarea ApoB pot indica o cretere a LDL mici i dense.
Important pentru practic! Nu se vor determina lipidele totale i nici fraciunile lipoproteice de pe lipidogram, care nu sunt utile nici pentru diagnostic i nici pentru tratament!
Interpretarea rezultatelor screening-ului
Interpretarea rezultatelor screening-ului se va face be baza valorilor propuse de experii NCEP ATP III (tabelul 10) [99].
Tabelul 10. Interpretarea valorilor lipidelor i lipoproteinelor plasmatice [99]
Valoarea parametrului lipidic Interpretarea valorii
LDL colesterol
20
100-129 mg/dl
130-159 mg/dl
160-189 mg/dl
190 mg/dl
Normal
De grani
Crescut
Foarte crescut
Colesterol total
21
Figura 5. Etapele diagnosticului i evalurii la persoanele cu dislipidemie [100]
n tabelul 11 redm unele aspecte care pot ajuta medicul practician n stabilirea diagnosticului dislipidemiilor [102]. Tabelul 11. Aspecte utile pentru diagnosticarea dislipidemiilor n practica medical ( [100], modificat dup [102])
Dislipidemie primar sau secundar?
Cele mai frecvente dislipidemii secundare identificate n practic sunt hiperlipidemia familial combinat, hipercolesterolemia poligenic, hipercolesterolemia familial i disbetalipoproteinemia familial
Cele mai frecvente cauze secundare de dislipidemie includ: stilul de via nesntos (dieta bogat n grsimi saturate, carbohidrai, hipercaloric, consumul excesiv de alcool, fumatul, sedentarismul), hipotiroidismul, insuficiena renal cronic, sindromul nefrotic
Diabetul zaharat tip 2, obezitatea i sindromul metabolic reprezint cele mai frecvente condiii asociate dislipidemiei aterogene
Dac dislipidemia persist dup tratamentul corect al posibilului factor etiologic, va fi tratat ca dislipidemie primar
Hipercolesterolemia
De obicei este poligenic, cu etiologie multifactorial, frecvent asociat consumului excesiv de grsimi
Identificarea cauzelor genetice necesit acces la laboratoare specializate
Hipertrigliceridemia moderat este o anomalie frecvent, asociat adesea diabetului zaharat tip 2, obezitii (n special celei abdominale) sau
Diagnosticul dislipidemiei (screening, reconfirmare)
Clasificarea clinic a
dislipidemiei
Anamneza
Evaluarea stilului de via
Examen clinic
Explorri paraclinice complete
Identificarea altor
factori de risc
cardiovascular
Identificarea
factorilor de risc
pentru dislipidemie
Diagnosticul
complicaiiilor i
comorbiditilor
Clasificarea etiologic
a dislipidemiei
Diagnosticul complet
al dislipidemiei
Stratificarea
riscului
cardiovascular
Evaluarea global
Stabilirea obiectivelor ngrijirii
22
Hipertrigliceridemia
consumului excesiv de alcool
Hipertrigliceridemia sever este cauzat de obicei de o combinaie de factori genetici i secundari
Se nsoete adesea de valori sczute ale HDL colesterolului, iar n cazurile severe i de creterea colesterolului total
n toate cazurile trebuie investigat prezena sindromului metabolic i a insulinorezistenei
Dislipidemia combinat
Determinarea etiologiei este dificil, poate fi primar sau secundar
Valorile sunt de obicei moderat crescute: colesterol
23
Evaluarea stilului de via
Va viza obinerea de informaii referitoare la [66]:
Diet: aport de grsimi saturate, colesterol, carbohidrai, calorii
Fumat
Consum de alcool
Exerciiu fizic la locul de munc sau n timpul liber
Status socio-economic.
Examenul clinic
Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepie fcnd cazurile de hipertrigliceridemie sever care se pot prezenta cu pancreatit acut sau cele de dislipidemii familiale n care pot aprea manifestri cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean [100].
n aceste condiii examenul clinic trebuie s fie efectuat cu maxim atenie, putnd aduce informaii extrem de valoroase referitoare la eventualii factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular, la prezena complicaiilor i comorbiditilor [100].
Explorri paraclinice
n tabelul 12 sunt descrii parametrii lipidici care trebuie dozai sau calculai pentru evaluarea complet a dislipidemiilor (diagnostic, evaluarea riscului cardiovascular i a insulinorezistenei).
Tabelul 12. Parametrii lipidici necesari pentru evaluarea dislipidemiilor
Parametru Metod Relevan n diagnosticul dislipidemiei
Colesterol total HDL colesterol LDL colesterol
Trigliceride Non-HDL colesterol
Raport TG/HDL Raport colesterol total/HDL colesterol
Apo B Apo A I Lp (a)
Dozare din plasm Dozare din plasm
Dozare din plasm sau calculare Dozare din plasm
Calculare Calculare Calculare
Dozare din plasm Dozare din plasm Dozare din plasm
Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu
Util Util Util
Investigaiile paraclinice care trebuie s completeze diagnosticul dislipidemiilor sunt sumarizate
n tabelul 13. Tabelul 13. Investigaii paraclinice necesare pentru evaluarea global a dislipidemiilor [100]
Determinri biochimice:
Glicemia bazal i hemoglobina glicozilat (A1c)
Testele funcionale renale: creatinina, clearance-ul creatininic, albuminuria
Teste funcionale hepatice: transaminazele serice, gamma-glutamil transpeptidaza
Hormoni tiroidieni: FSH, FT4
Proteina C reactiv nalt specific (hs CRP)
24
Alte teste pentru excluderea unor cauze de dislipidemie secundar
Explorri:
Electrocardiograma i/sau ecografia cardiac
Ecografia abdominal
Examenul Doppler periferic i carotidian
Alte investigaii pentru depistarea aterosclerozei subclinice, atunci cnd judecata clinic o impune
Important pentru practic! Orice persoan cu dislipidemie, nainte de iniierea managementului clinic, trebuie investigat pentru depistarea hipotiroidsmului, diabetului zaharat, a sindromului nefrotic sau a hepatopatiei cronice, att pentru excluderea unora din cele mai frecvente cauze de dislipidemie secundar, ct i pentru excluderea unor posibile contraindicaii ale terapiei antihiperlipidemiante.
Diagnosticul complicaiilor i comorbiditilor
Se va face pe baza informaiilor obinute n urma anamnezei, examenului clinic i paraclinic.
Evaluarea riscului cardiovascular
Evaluarea riscului cardiovascular global este obligatorie la toi pacienii cu dislipidemie! n acest context, se va acorda o importan major identificrii tuturor factorilor de risc
cardiovascular tradiionali, dar i a biomarkerilor sau a condiiilor clinice asociate cu creterea riscului cardiovascular.
Evaluarea riscului cardiovascular se va face prin:
Diagramele SCORE [101]
Softul UKPDS [104], n cazul persoanelor cu diabet zaharat
Modelul Archimedes [105], pentru evaluarea riscului pe termen lung (30 ani)
Scorul Reynolds [106, 107], pentru reclasificarea riscului cardiovascular, pe baza valorilor hs CRP i a istoricului familal, n cazul persoanelor cu risc sczut sau moderat, conform scorurilor tradiionale.
Important pentru practic!
Dei diagramele/scorurile pentru stratificarea riscului cardiovascular sunt extrem de utile, nici unul din aceste sisteme nu ia n calcul toi factorii de risc cardiovascular
n anumite situaii judecata clinic este suveran pentru a evalua riscul de boal cardiovascular, n special la persoanele clasificate ca avnd risc sczut sau moderat, conform metodelor curente pentru cuantificarea riscului.
Evaluarea riscului pentru pancreatita acut
Dei nu exist metode directe de cuantificare a riscului de pancreatit acut indus de hipertrigliceridemie, riscul pentru apariia acestei complicaii este mai crescut dac pacientul prezint [108]: istoric personal de diabet zaharat necontrolat, alcoolism, obezitate, antecedente de pancreatit, antecedente personale i/sau familiale de hiperlipidemie.
25
Stabilirea obiectivelor ngrijirii
Exist n momentul de fa mai multe seturi de recomandri referitoare la valorile lipidelor i lipoproteinelor plasmatice care sunt considerate dezirabile n scopul preveniei cardiovasculare. Fiecare ghid are obiective lipidologice distincte, n funcie de clasa clinic de risc cardiovascular, absena unui consens n ceea ce privete obiectivele lipidice datorndu-se chiar controverselor legate de definirea valorilor normale ale lipidelor i lipoproteinelor plasmatice.
Pe baza evidenelor incontestabile care dovedesc rolul reducerii LDL colesterolului n scderea riscului de boal coronarian, n toate recomandrile internaionale LDL colesterolul reprezint obiectivul primar al managementului dislipidemiilor.
Toate ghidurile prezint ns ali parametri lipidici care trebuie evaluai ca obiective secundare ale terapiei, contribuia acestora la riscul cardiovascular fiind una major. Astfel, valoarea non-HDL colesterolului se coreleaz strns cu concentraia apolipoproteinei B i reprezint un predictor mai bun al riscului cardiovascular dect LDL colesterolul n cazul persoanelor cu nivele mari ale trigliceridelor serice. Trigliceridele, HDL colesterolul i apoB reprezint de asemenea obiective deosebit de importante ale controlului lipidic [100]. n tabelul 14 sunt redate obiectivele lipidice propuse de Societile Europene de Cardiologie i Ateroscleroz pentru prevenia evenimentelor cardiovasulare.
Tabelul 14. Obiectivele controlului lipidic n funcie de clasa de risc cardiovascular [62]
Parametru lipidic
Clasa de risc cardiovascular (diagrama SCORE)
1% i 5% 5% i 10% 10%
LDL colesterol (obiectiv primar)
26
o Mecanismele diferite de aciune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante au drept consecin ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic.
o n plus, n special n cazul asocierii de statine cu fibrai, beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor dou clase: ameliorarea disfunciei endoteliale, reducerea inflamaiei vasculare i sistemice, creterea stabilitii plcii aterosclerotice i reducerea statusului protrombotic.
Optimizarea stilului de via Recomandrile ghidurilor internaionale pentru optimizarea stilului de via la persoanele cu
dislipidemie sunt sumarizate n tabelul 15 [66, 101, 109, 110].
Tabelul 15. Recomadrile ghidurilor internaionale referitoare la optimizarea stilului de via la persoanele cu dislipidemie (modificat dup [66, 101, 109-111])
1. Se recomand dieta de tip mediteranean 2. Limitarea consumului de grsimi saturate la maxim 10% (7% n cazul persoanelor cu risc foarte
crescut) din aportul caloric 3. Eliminarea grsimilor trans- 4. Creterea consumului de grsimi mononesaturate la 40% din totalul aportului de grsimi 5. Creterea consumului de grsimi polinesaturate (acizi grai omega 3) la 40-50% din totalul aportului
de grsimi 6. Creterea aportului de fibre alimentare la 50 grame/zi 7. Creterea consumului de vegetale la 6 porii zilnic 8. Creterea consumului de fructe la 4 fructe zilnic 9. Adugarea de steroli/stanoli i nuci n diet 10. Reducerea consumului de carbohidrai rafinai, utilizarea alimentelor cu index glicemic sczut i a
carbohidrailor compleci 11. Consumul de proteine de nalt calitate din pete, carne i pui 12. Obinerea i meninerea greutii i a compoziiei corporale ideale 13. Efectuarea unui exerciiu fizic de intensitate moderat sau crescut, minim 30-60 minute zilnic 14. Consum moderat de alcool, dac nu exist contraindicaii 15. Abandonarea fumatului sau meninerea strii de nefumtor 16. Optimizarea factorilor psihosociali
n ceea ce privete dieta, este important de reinut faptul c reducerea aportului de grsimi,
nensoit de modificarea proporiei ntre grsimile saturate, mono- i polinesaturate i acizii grai liberi are doar un efect minor asupra profilului lipidic [112]. Peste 50 de ani de cercetri referitoare la efectul grsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice susin faptul c modificarea calitativ a grsimilor alimentare se asociaz cu ameliorarea profilului lipidic i, implicit, cu reducerea semnificativ a riscului cardiovascular (tabelul 16) [111, 113]. Tabelul 16. Principalele efecte ale grsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice [111, 113]
Grsimile saturate cresc concentraiile colesterolului total, LDL i HDL colesterolului
Acizii grai trans cresc concentraiile colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor i a Lp(a) i reduc nivelul HDL colesterolului. n plus, acizii grai trans au efecte proinflamatorii (cresc nivelul TNF, interleukina 6 i proteina C
27
reactiv), protrombotice i de cretere a stresului oxidativ. Aceste efecte i poziioneaz n prim planul dietei proaterogene, fiind considerai mai periculoi pentru sntatea cardiovascular dect grsimile saturate.
Grsimile polinesaturate reduc concentraiile colesterolului total, LDL colesterolului i cresc nivelul HDL colesterolului
Grsimile mononesaturate au efecte neutre asupra colesterolului total, LDL colesterolului i cresc nivelul HDL colesterolului
nlocuirea acizilor grai saturai i forma trans cu acizi grai nesaturai reprezint una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului i a raportului colesterol total/ HDL colesterol.
Farmacoterapia dislipidemiilor
Influena claselor de ageni farmacologici antihiperlipidemiani asupra diferitelor fraciuni lipidice este sumarizat n tabelul 17 [114]. Fiecare clas afecteaz n mod diferit i n variate grade lipidele/lipoproteinele plasmatice, motiv pentru care selectarea lor se va face n funcie de anomalia lipidic cea mai reprezentativ pentru un anumit tip de dislipidemie. n marea majoritate a cazurilor, statinele reprezint prima linie terapeutic datorit efectului lor important de reducere a LDL colesterolului, ns fibraii i acidul nicotinic trebuie luate n considerare, avnd cea mai mare influen asupra trigliceridelor i a HDL colesterolului. Tabelul 17. Clasele de antihiperlipidemiante i efectul lor asupra lipidelor/lipoproteinelor plasmatice [114]
Clasa terapeutic LDL HDL Trigliceride
Statine 18-55% 5-15% 7-30%
Fibrai 5-20% 10-20% 20-50%
Niacin 5-25% 15-35% 20-50%
Ezetimib 18% 1% 8%
Rezine 15-30% 3-5% Neutralitate sau cretere
Acizi grai omega-3 ~ sau prin creterea dimensiunii particulelor
5-10% 20-40%
Vom discuta n continuare doar cele mai importante aspecte referitoare la statine, fibrai i acizii
grai omega-3, innd cont de faptul c aceste dou clase sunt practic cele mai utilizate la noi n ar pentru tratamentul dislipidemiilor.
STATINELE
Statinele sunt inhibitori specifici de HMG-CoA reductaz, enzima care catalizeaz conversia HMG-CoA (hidroximetilglutaril coenzima A) la acid mevalonic, etapa limitant n formarea colesterolului. Reprezentanii clasei statinelor sunt: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin i simvastatin.
Prima statin disponibil pe piaa farmaceutic a fost lovastatina (Merck), iar de atunci, numeroase studii clinice randomizate i meta-analize ale acestor studii au demonstrat incontestabil c
28
statinele reduc eficient concentraia LDL colesterolului, determinnd scderea semnificativ i substanial a mortalitii i morbiditii cardiovasculare [115, 116].
Aceste evidene au determinat poziionarea statinelor ca standard de aur n tratamentul dislipidemiei, acestea fiind prima opiune terapeutic n toate cazurile cnd LDL colesterolul este crescut. n acest context statinele au devenit al doilea produs farmacologic ca frecven a prescripiei la nivel mondial, dup medicaia utilizat n oncologie [117].
Mecanisme de aciune
La nivel hepatic, statinele inhib specific, competitiv i reversibil HMG-CoA reductaza, determinnd prin acest mecanism scderea produciei hepatice de colesterol. Mai mult, inhibiia sintezei de colesterol determin o cretere compensatorie a exprimrii receptorilor LDL la nivel hepatic, care leag particulele LDL circulante i pe cele VLDL-remnante, nlturndu-le din circulaie [117]. Prin scderea sintezei de colesterol, statinele reduc de asemenea formarea de lipoproteine, n special LDL i VLDL. Aceste efecte determin reducerea colesterolului total, a LDL-colesterolului i a trigliceridelor serice. Statinele determin de asemenea o uoar cretere a HDL-colesterolului, prin mecanisme incomplet elucidate, probabil prin creterea sintezei de apo A1 [118]. Unele studii au sugerat i faptul c statinele determin o ameliorare a dimensiunilor i densitii particulelor LDL [119]. Efectele pleiotrope ale statinelor sunt rezultatul modulrii funciei endoteliale i a inhibrii proceselor inflamatorii. Acidul mevalonic nu este doar precursorul colesterolului, ci i al proteinelor isoprenilate. Aceste proteine joac un rol central n proliferarea celular, asamblarea citoscheletului, activarea plachetar i generarea radicalilor liberi de oxigen, determinnd totodat i scderea biodisponibilitii oxidului nitric. Prin inhibarea exprimrii acestor proteine, statinele exercit att efecte vasodilatatoare i de protecie endotelial, ct i puternice efecte antioxidante. n plus, determin scderea agregabilitii plachetare i a produciei de citokine inflamatorii [120].
Cele mai importante componente ale procesului de aterogenez sunt: 1) nivelele crescute de LDL circulant, 2) alterarea mecanismelor imunologice care contribuie astfel la creterea inflamaiei la nivel endotelial, 3) dezechilibrarea balanei redox i creterea consecutiv a stersului oxidativ i a oxidrii particulelor de LDL (detalii n capitolul 45) [121]. Mecanismele complexe de aciune ale statinelor acioneaz asupra majoritii acestor componente, determinnd att efecte hipolipemiante importante, ct i o serie de efecte pleiotrope extrem de benefice n reducerea inflamaiei i a aterogenezei.
Efecte clinice lipidice i non-lipidice
Datorit mecanismelor complexe de aciune, statinele au o serie de efecte asupra metabolismului lipidic benefice n reducerea riscului cardiovascular [118, 119, 122]:
Reducerea cu 18-55% a LDL colesterolului plasmatic i scderea concentraiei particulelor LDL mici i dense. Acest efect este dependent de doz.
Creterea cu 5-15% a HDL colesterolului. Influena statinelor asupra HDL colesterolului este difereniat, cea mai potent din acest punct de vedere fiind rosuvastatina, urmat de atorvastatin [123].
Scderea cu 20-45% a colesterolului total. Reducerea cu 5-30% a trigliceridelor serice. i n acest caz rosuvastatina i atorvastatina au cea
mai crescut eficien (reducere cu 20-30% a trigliceridelor), influena lor asupra acestui parametru lipidic fiind mult mai important dect a simvastatinei, chiar n doz de 40 mg, sau a altor statine, indiferent de doz [123].
29
Prin aceste efecte lipidice, statinele reduc mortalitatea i morbiditatea cardiovascular cu aproximativ 30-40%, magnitudinea efectului fiind direct proporional cu efectul de scdere a LDL colesterolului [124]. Din aceste considerente, se recomand doze mai mari dect cele uzuale n cazul pacienilor cu boal coronarian.
n plus fa de efectele lipidice menionate anterior, statinelor le-au fost atribuite numeroase efecte pleiotropice, independente de reducerea nivelelor serice de colesterol i anume [125, 126]:
inhibarea proliferrii musculaturii netede vasculare,
prevenirea oxidrii LDL-colesterolului,
efecte de stabilizare a plcii de aterom,
efecte asupra macrofagelor,
ameliorarea funciei endoteliale,
efecte antitrombotice, antiinflamatorii i imunomodulatoare.
Farmacocinetica
Calea de metabolizare, timpul de njumtire i calea de eliminare sunt diferite pentru diferitele statine i sunt redate n tabelul 18 [118]. Trebuie remarcat faptul c timpul de njumtire crescut al atorvastatinei i rosuvastatinei este responsabil n mare msur pentru potena crescut a acestor dou statine, comparativ cu cele al cror timp de njumtire este de 1-4 ore [114].
Tabelul 18. Caracteristici farmacocinetice ale statinelor
Statina Calea de metabolizare Timp de njumtire
(ore)
% de eliminare renal
Atorvastatin Fluvastatin/Fluvastatin
XL Lovastatin Pravastatin
Rosuvastatin Simvastatin
CYP450 3A4 CYP450 2C9 CYP450 3A4
Sulfurare n cantiti reduse CYP450 2C9, CYP450
2C19 CYP450 3A4
20 0.5-3 2-4 2-3
20 1-3
2 6
10 20 10 13
CYP450- citocromul P450
Indicaii
Tratamentul hiper LDL-colesterolemiilor i al dislipidemiilor mixte.
Prevenia primar i secundar a bolilor cardiovasculare, la persoane cu risc cardiovascular crescut sau cu istoric de boal cardiovascular sau condiii echivalente (diabet zaharat, anevrism de aort abdominal, boala vascular periferic, ateroscleroza carotidian).
Mod de administrare
Toate statinele disponibile la ora actual au form de prezentare oral. Dozele de iniiere, titrarea i dozele de meninere ale celor mai utilizate statine sunt sumarizate n tabelul 19 [102].
30
Tabelul 19. Statinele: doze i mod de administrare [102]
Atorvastatin: Doza de iniiere: 10 sau 20 mg/zi, n priz unic. Pentru pacienii care necesit reducerea LDL
colesterolului cu >45% din valoarea actual, iniierea se poate face cu o doz de 40 mg/zi Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20
mg pn la obinerea valorii int Administrare: n orice moment al zilei Doza de ntreinere: 10-80 mg/zi
Pravastatin: Doza de iniiere: 40 mg/zi Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20
mg pn la obinerea valorii int Administrare: n orice moment al zilei Doza de ntreinere: 10-80 mg/zi
Rosuvastatin: Doza de iniiere: 10 mg/zi, n priz unic. Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10 mg
pn la obinerea valorii int Administrare: n orice moment al zilei Doza de ntreinere: 10-40 mg/zi
Simvastatin: Doza de iniiere: 20 mg/zi, n priz unic. Pentru pacienii care necesit reducerea LDL colesterolului
cu >45% din valoarea actual, iniierea se poate face cu o doz de 40 mg/zi Titrarea*: n cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniial se va crete cu 10-20
mg pn la obinerea valorii int Administrare: seara Doza de ntreinere: 5-80 mg/zi
*- titrarea dozelor de statine se va face cu precauiile impuse de controlul transaminazelor serice i de riscul apariiei miopatiei
Referitor la titrare, s-a constatat c fiecare dublare a dozei de statine determin reducerea
suplimentar a LDL colesterolului cu 5-6% (regula celor 6) [127], astfel nct o titrare eficient n 3 etape va determina scderea LDL colesterolului cu 30-50% din valoarea iniial, n funcie de potena de reducere a LDL a fiecrei statine.
Contraindicaii, precauii, efecte adverse
Contraindicaiile tratamentului cu statine sunt reprezentate de: o hepatopatiile cronice sau active sau creterea persistent i inexplicabil a
transaminazelor de peste 3 ori valoarea normal o orice afeciune care poate determina rabdomioliz i, secundar, insuficien renal
(contraindicaie absolut) o sarcin, alptare, hipersensibilitate la statine
Precauii: o enzimele hepatice se vor monitoriza nainte de iniierea statinoterapiei i periodic
ulterior, n special dac au fost prezente valori crescute ale transaminazelor sau dac pacientul consum alcool.
31
o pacientul va fi instruit s urmreasc i s raporteze medicului apariia durerilor, crampelor sau hipotoniei musculare fr cauze aparente.
o se va evita consumul concomitent de statine i suc de grepfruit datorit metabolizrii comune pe calea citocromului P450 (excepie, pravastatina)
o n cazul asocierii statinelor cu niacin sau fibrai (cu excepia fenofibratului) crete riscul de apariie a miopatiei sau a alterrii funciei hepatice
Efecte adverse. Statinele sunt n general bine tolerate, principalele posibile efecte adverse fiind: o Creterea valorilor transaminazelor serice - apare la sub 1% din pacienii tratai cu doze
moderate i la 2-3% din cei tratai cu doze mari de statine [128]. Situaiile n care se produc creteri ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioar a normalului sunt rare (0,5-2,0%), iar progresia spre insuficien hepatic este excepional [128]. Majoritatea cazurilor de creteri ale transaminazelor se remit spontan, fr a fi necesar ntreruperea tratamentului, probabil prin mecanisme adaptative exercitate la nivelul membranelor hepatocitelor [128]. Din aceast cauz, valori ale enzimelor hepatice de pn la 3 ori limita superioar a normalului nu impun ntreruperea tratamentului n cele mai multe cazuri, fiind ns necesar re-evaluarea la 4-6 sptmni a transaminazelor. n cazul cnd creterea enzimelor hepatice este de peste 3 ori mai mare dect limita superioar, se impune ntreruperea statinoterapiei i investigarea unor alte cauze de afectare hepatic [128].
o Riscul de apariie a miopatiei. Debutul simptomatologiei musculare de cauz neprecizat la un pacient tratat cu statine impune dozarea urgent a creatin kinazei (CK). Valori de peste 10 ori limita superioar a normalului se pot asocia cu rabdomioliz i insuficien renal consecutiv, motiv pentru care tratamentul cu statine va fi ntrerupt imediat. Deoarece posibilitatea apariiei miopatiei este totui redus, CK nu va fi monitorizat de rutin, ci doar n prezena simptomatologiei musculare [118]. Factorii de risc pentru miopatia asociat cu utilizarea statinelor sunt vrsta peste 80 ani, organism fragil, patologie asociat multipl, insuficiena renal cronic (frecvent la persoanele cu diabet zaharat), perioadele postoperatorii, abuzul de alcool sau consumul unor cantiti crescute de suc de grepfruit [3, 129].
o Riscul de apariie a diabetului zaharat. Date observaionale din studiul Womens Health Initiative au demonstrat o cretere cu 48% a riscului de apariie a diabetului zaharat la pacientele tratate cu statine . Rezultatele a dou meta-analize a studiilor randomizate n care au fost utilizate statine, cuprinznd 120.000 de participani au indicat existena unei relaii dependente de doz i o amploare mult mai redus ntre tratamentul cu statine i riscul de apariie a diabetului zaharat tip 2 [130, 131]. Interpretarea acestor date de farmacoepidemiologie trebuie fcut ns cu pruden, innd cont de faptul c statinele rmn piatra de temelie a reducerii riscului cardiovascular [132].
Interaciuni medicamentoase
Statinele interacioneaz n special cu medicamentele care se metabolizeaz pe calea citocromului P450, respectiv: eritromicina, claritromicina, ciclosporina A, amiodarona, verapamil, itraconazol, inhibitorii proteazei sau warfarina.
Eficiena clinic
Numeroase studii clinice randomizate i meta-analize ale acestor studii au demonstrat beneficiile reducerii nivelurilor LDL-colesterolului seric prin administrarea de statine asupra evenimentelor i mortalitii cardiovasculare [133-144]. n tabelul 20 este sumarizat potena statinelor
32
(dependent de doz) n ceea ce privete reducerea LDL colesterolului, precum i influena acestora asupra scderii riscului cardiovascular, n funcie de nivelul iniial al LDL colesterolului [3, 122].
Tabelul 20. Influena statinelor i a dozelor n care sunt administrate asupra LDL colesterolului i a riscului de boal cardiovascular (modificat dup [3, 122])
Concentraia iniial a LDL colesterolului
Procentul de reducere a LDL necesar obinerii
obiectivului terapeutic*
Doza de statin Reducerea riscului de boal
cardiovascular
120 mg/dl 140 mg/dl 160 mg/dl 180 mg/dl
200 mg/dl
30% 35% 40% 45%
50%
R5, A10, S20, L40, P80, F80 R5, A10, S40, L40, P80, F80
R10, A20 R20, A80
R40 sau asociere de ezetimib, niacin sau rezine
21% 32% 42% 53%
63%
*- obiectiv LDL < 100 mg/dl sau reducerea LDL cu 50% Legenda: R-rosuvastatin, A-atorvastatin, S-simvastatin, L-lovastatin, P-pravastatin, F-fluvastatin
Alegerea uneia dintre statinele disponibile se va face n funcie de potena hipolipidemiant, de
comorbiditi (atorvastatina i fluvastatina nu necesit ajustarea dozei n cazul insuficienei renale) i, nu n ultimul rnd, de cost.
FIBRAII
Fibraii, derivai ai acidului fibric, sunt agoniti ai PPAR (receptorul de activare a proliferrii peroxizomilor alfa). Reprezentanii clasei fibrailor disponibili n prezent pe piaa farmaceutic sunt: fenofibrat, gemfibrozil i bezafibrat.
Mecanisme de aciune
Fibraii acioneaz prin stimularea receptorilor nucleari PPAR, mecanism prin care activeaz exprimarea mai multor gene cu rol n aterogenez. Printre acestea sunt genele implicate n sinteza apolipoproteinelor C-III i a acizilor grai liberi, precum i cele care stimuleaz oxidarea acizilor grai liberi i aciunea lipoproteinlipazei [145, 146]. Prin aceste mecanisme fibraii determin scderea produciei i accelerarea ndeprtrii din circulaie a lipoproteinelor bogate n trigliceride, stimuleaz catabolismul LDL i VLDL. De asemenea, cresc expresia genelor apoA-1 i apoA-2 i stimuleaz transportul revers al colesterolului [147]. n tabelul 21 sunt sumarizate principalele efecte ale fibrailor
asupra genelor reglate de PPAR.
33
Tabelul 21. Efectele fibrailor asupra genelor reglate de PPAR [145]
Gena int Funcia genei vizate Efectul fibrailor
Lipoprotein lipaza Apolipoproteina CIII Apolipoproteina AI Apolipoproteina AII Acyl CoA sintetaza ABCA1 Proteina de legare a acizilor grai
Calea -oxidrii Acetil CoA carboxilaza Fibrinogen Proteina C reactiv Interleukina 6 Cyclooxigenaza-2 VCAM-1
Lipoliz, clearance-ul lipoproteinelor bogate n trigliceride Inhib clearance-ul VLDL Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului Activarea acizilor grai, esteri de acetil CoA Sinteza de HDLc, efluxul celular de colesterol Utilizarea acizilor grai la nivel celular Oxidarea acizilor grai Sinteza de acizi grai Coagulare Reactani de faz acut Reactani de faz acut Metabolismul acizilor grai Molecule de adeziune
ABCA-1, ATP binding cassette transporter A1; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.
Activarea PPAR determin creterea lipolizei i a clearance-ului plasmatic al lipoproteinelor bogate n trigliceride, prin activarea lipoproteinlipazei i prin reducerea Apo CIII, apolipoproteina
responsabil de inhibarea activitii lipoproteinlipazei. Terapia cu fibrai stimuleaz -oxidarea acizilor grai, reducnd astfel disponibilitatea acestora pentru sinteza de trigliceride [146]. n plus, reducerea activitii acetyl-CoA carboxilazei determin scderea sintezei de acizi grai. Un alt mecanism de aciune extrem de important al fibrailor este creterea sintezei de Apo A1 i Apo A2 (proteinele majore din HDL). De asemenea reduc activitatea proteinei de transfer a esterilor de colesterol, contribuind i prin acest mecanism la creterea concentraiei de HDL colesterol i la reducerea transferului particulelor de colesterol din HDL n VLDL [145].
Efecte lipidice i non-lipidice
Efecte lipidice
Mecanismele complexe de aciune ale fibrailor sunt responsabile de multiple efecte clinice asupra principalilor parametrii lipidici care caracterizeaz dislipidemia aterogen [102, 145]:
Scderea nivelului TG serice cu 30-50%
Scderea LDL colesterolului cu 10-25% i scderea concentraiei particulelor LDL mici i dense
Creterea HDL colesterolului cu 10-15%
Reducerea hiperlipidemiei postprandiale.
Efectele pleiotrope, ale fibrailor constau n [145, 147, 148]:
34
reducerea markerilor inflamatori: proteina C reactiv, inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1), fibrinogenul, factori de adeziune celular, citokine inflamatorii (interleukina-6, TNF)
creterea nivelului de adiponectin, molecul cu rol protector mpotriva diabetului zaharat i a aterosclerozei
efecte favorabile n procesele de coagulare i fibrinoliz
reducerea agregabilitii plachetare. n figura 7 sunt ilustrate cele mai importante efecte clinice ale fibrailor. Figura 7. Efectele clinice ale fibrailor (modificat dup [145])
Farmacocinetic
Fibraii se absorb rapid din intestin, absorbia fiind favorizat de prezena alimentelor. Eliminarea este predominant urinar, se pot acumula n caz de insuficien renal [145].
O meniune aparte trebuie fcut referitor la formula fenofibratului micronizat, obinut prin metoda nanotehnologiei. Avantajele acestei forme constau n:
creterea semnificativ a absorbiei i biodisponibilitii, independent de ingestia alimentar
eficiena crescut n atingerea obiectivelor lipidice.
FIBRAT
Activarea PPAR i
a genelor int
Trigliceride-
VLDL transportul revers
al colesterolului
sinteza i
concentraia HDLc
dimensiunea
particulelor LDL statusului
proinflamator
35
Indicaii
n asociere cu statine n tratamentul hiperlipidemiei mixte, n special al dislipidemiei aterogene
n monoterapie pentru tratamentul hipertrigliceridemiei severe
n monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolereaz sau prezint contraindicaii pentru terapia cu statine.
Mod de administrare
Fibraii sunt prezeni sub form de comprimate, recomandarea fiind de a se administra mpreun cu mesele principale. n cazul fenofibratului micronizat aceast indicaie nu se mai justific, deoarece biodisponibilitatea sa nu este influenat de alimente, putnd fi administrat indiferent de momentul mesei, ceea ce crete semnificativ aderena la tratament.
Contraindicaii, precauii, efecte adverse
Contraindicaiile tratamentului cu fibrai sunt reprezentate de [102, 145]: o afectarea hepatic sever (inclusiv ciroza biliar primitiv) o litiaza biliar constituie o contraindicaie absolut o afectarea renal sever o se vor evita n cazul nefropatiei diabetice o sarcin, alptare, hipersensibilitate la produs.
Precauiile se refer la monitorizarea transaminazelor la iniierea terapiei i ulterior, la intervale de 4-6 luni.
Cele mai frecvente efecte adverse al fibrailor sunt creterea transaminazelor, disconfortul digestiv (flatulen, grea, diareee sau constipaie) sau reaciile adverse dermatologice (prurit, urticarie, eritem). Mai rar s-au semnalat litiaz biliar, alopecie, mialgii sau chiar miopatie cu creterea CK [102, 145]. Asocierea gemfibrozilului cu statine determin o frecven mai crescut a efectelor adverse, n special a miopatiei. Interaciunile farmacocinetice ntre fenofibrat i statinele uzuale sunt ns minime i se reflect n incidena sczut a toxicitii musculare, comparativ cu combinaia gemfibrozil-statin [149].
Prin ce se explic diferena dintre fibrai n privina miopatiei? [150]
Fenofibratul este metabolizat n special prin aciunea UDP glucuronyl-transferazei, UGT1A9 i 2B7, n timp ce gemfibrozilul este metabolizat prin izoformele UGT1A1 i 1A3
Fenofibratul n concentraii terapeutice este un inhibitor modest al CYP2C19 i CYP2A6 i moderat al CYP2C9
Studii de farmacocinetic au confirmat existena unor profile de interaciune diferite ale gemfibrozilului i fenofibratului
Fenofibratul realizeaz interaciuni farmacocinetice minore atunci cnd este co-administrat cu diferite statine
Aceste caracteristici se traduc ntr-o mai bun tolerabilitate a asocierii fenofibrat-statin, comparativ cu gemfibrozil-statin.
Interaciuni medicamentoase
Fibraii pot potena efectele anticoagulantelor orale i ale antihiperglicemiantelor orale [151].
36
Eficiena clinic
Principalele studii clinice de prevenie primar i secundar cu fibrai (HHS: Helsinki Heart Study; VA-HIT: Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol s Intervention Trial, DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Trial, ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [152-156] au demonstrat reducerea riscului de evenimentele cardiovasculare, dovedind c utilizarea fibrailor aduce beneficii n special la pacienii cu diabet zaharat tip 2 i/sau sindrom metabolic, la care exist un risc rezidual important datorat nivelului redus al HDL colesterolului care nu poate fi ntotdeauna controlat corespunztor prin administrarea de statine (detalii n capitolul 3.6).
Eficiena fibrailor n ameliorarea parametrilor lipidici i non-lipidici este descris n tabelul 22.
Tabelul 22. Modificarea parametrilor lipidici i non-lipidici prin aciunea fibrailor (modificat dup [3])
Parametrii Bezafibrat Fenofibrat Gemfibrozil
Efecte lipidice
Colesterol total 10% 13% 9%
Trigliceride 31% 40% 36%
LDL colesterol 13% 11% 8%
HDL colesterol 11% 10% 11%
Efecte non-lipidice
Fosfataza alcalin -
Acid uric - -
Fibrinogen Creatinina ?
Retinopatia/proteinuria n cazul persoanelor cu diabet
? Ameliorare ?
Tolerana la gucoz Ameliorare ? ?
?- nu se pot formula concluzii ferme pe baza studiilor existente O meta-analiz recent a 6 studii clinice care au evaluat eficiena fibrailor n reducerea evenimentelor cardiovasculare a demonstrat c terapia cu fibrai se asociaz cu reducerea cu 16-29% a riscului de evenimente cardiovasculare, atunci cnd este administrat persoanelor cu componente ale dislipidemiei aterogene, n special hipertrigliceridemie [157]. Rezultatele meta-analizei evideniaz o dat n plus importana asocierii fibrailor la statine n scopul preveniei evenimentelor cardiovasculare, n special la persoanele cu dislipidemie aterogen.
O alt meta-analiz din anul 2010 n care au fost incluse 18 studii clinice randomizate i-a propus s evalueze efectul fibrailor asupra evenimetelor clinice majore, comparativ cu placebo [158]. Numrul total al persoanelor incluse n aceast meta-analiz este de 45.058, incluznd 2870 evenimente cardiovasculare majore, 4552 evenimente coronariene i 3880 decese. Rezultatele au demonstrat c tratamentul cu fibrai determin reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.048) i cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p
37
acest caz reducerea progresiei albuminuriei cu 14% [158, 159]. Efectele adverse grave nu au fost semnificativ mai crescute n cazul tratamentului cu fibrai, comparativ cu placebo, dei s-a observat o mai mare frecven a creterii creatininei [158]. Singurul fibrat disponibil pe piaa farmaceutic din Romnia este fenofibratul, motiv pentru care n continuare ne vom referi doar la acest reprezentant al clasei fibrailor.
ACIZII GRAI OMEGA-3
Sunt acizi grai polinesaturai, derivai ai acidului linolenic, reprezentai de acidul eicosapentaenoic (EPA) i acidul docosahexenoic (DHA).
Exist acizi grai polinesaturai nalt purificai, sub form de capsule moi, nregistrai ca
medicament i conin esteri etilici ai acidului omega-3: o capsul de 1000 mg conine 46% ester etilic al acidului eicosapentenoic i 38% ester etilic al acidului docosahexenoic..
Mecanisme de aciune
Acidul eicosapentaenoic (EPA) i acidul docosahexenoic (DHA) pot reduce sinteza de VLDL-trigliceride prin modularea factorilor de transcripie asociai cu preluarea, sinteza i oxidarea acizilor grai, precum i a factorilor implicai n sinteza de trigliceride i VLDL [160]. n plus, acizii grai omega-3
inhib acyl coenzima A (CoA) i1,2-diacylglycerol acyltransferaza, stimuleaz -oxidarea mitocondriilor i peroxizomilor la nivel hepatic, reduc lipogeneza hepatic i cresc activitatea lipazei plasmatice. Acest din urm mecanism determin creterea conversiei particulelor de VLDL n LDL [161].
Dup absorbia la nivel intestinal, acizii grai omega-3 sunt transportai de chilomicroni n limf, untnd astfel pasajul hepatic i ajung direct din ductul toracic n circulaia sangvin i n special la nivel miocardic. innd cont de faptul c aproximativ 80% din energia consumat de miocite este furnizat de acizii grai, acizii grai omega-3 vor fi utilizai n acest scop [160].
n plus, acizii grai omega-3 reduc agregabilitatea plachetar, inhib expresia celular/endotelial a moleculelor de adeziune, reduc stresul oxidativ i producia de citokine inflamatorii [160].
Efecte clinice
Evidene din studii clinice randomizate au demonstrat c acizii grai omega-3 n doz de 4 grame/zi reduc semnificativ nivelul trigliceridelor serice la pacienii cu hipertrigliceridemie sever, fiind indicai n prevenia secundar postinfarct miocardic i n tratamentul hipertrigliceridemiei severe.
n asociere cu statine, determin reducerea suplimentar a LDL colesterolului i cresc dimensiunea particulelor LDL. De asemenea, au o serie de efecte clinice importante asupra reducerii riscului cardiovascular: reduc riscul de tromboz i ritmul de cretere al plcii aterosclerotice, amelioreaz funcia endotelial i reduc rspunsul inflamator, au proprieti antiaritmice [160].
38
Farmacocinetic
Acizii grai omega-3 sunt ncorporai n membranele celulare i n consecin nivelele plasmatice sunt nedetactabile, astfel nct nu exist date concrete referitoare la farmacocinetica acestor antihiperlipidemiante.
Indicaii
Prevenia secundar a sindroamelor coronariene acute
Hipertrigliceridemie, n asociere cu fibrai sau n monoterapie dac exist intoleran/contraindicaii la fibrai.
Mod de administrare
Doza zilnic recomandat de acizi grai polinesaturai este difereniat n funcie de scopul tratamentului:
o Postinfarct miocardic: 1000 mg/zi o Hipertrigliceridemie: iniial 2000 mg/zi, se poate crete la 4000 mg/zi.
Contraindicaii, precauii, efecte adverse
Contraindicaii: o Hipersensibilitate la produs
Precauii o Monitorizarea atent a pacienilor cu tratament anticoagulant o Monitorizarea regulat a enzimelor hepatice la cei cu hepatopatii cronice
Efecte adverse o Disconfort digestiv, grea, diaree.
Interaciuni medicamentoase
Poate interaciona cu anticoagulantele orale.
Eficiena clinic
O serie de studii clinice randomizate au demonstrat eficiena acizilor grai omega-3 n reducerea riscului de mortalitate de orice cauz i a formelor specifice de deces incluznd moartea subit cardiac [160].
Rezultatele studiului GISSI Prevenzione au dovedit c administrarea unui gram de acizi grai omega-3 la supravieuitorii unui infarct miocardic reduce riscul de mortalitate total cu 20%, de mortalitate cardiovascular cu 30% i de moarte subit cu 45% [162].
Studiul GISSSI Heart Failure a demonstrat c tratamentul cu acizi grai omega-3 la pacienii post-infarct miocardic i insuficien cardiac reduce semnificativ mortalitatea de orice cauz i evenimentele cardiovasculare majore [163].
Astfel, dac 1000 de pacieni sunt tratai cu acizi grai omega 3 timp de 4 ani sunt salvate 18 viei i sunt prevenite 17 evenimente cardiovasculare [163]. Pe baza acestor evidene, dar i a raportului cost-eficien, acizii grai polinesaturai sunt recomandai ca tratament standard de prevenie cardiovascular la pacienii post-infarct miocardic [160].
39
Educaia terapeutic
Educaia terapeutic are ca scop optimizarea aderenei/complianei pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant i implementarea stilului de via sntos. Educaia trebuie s vizeze n special aspectele care determin o aderen/complian redus la meninerea dietei i la tratamentul antihiperlipidemiant [164]:
Polimedicaia
Teama de efecte secundare
Costul relativ mare al medicaiei
Nenelegerea sau ignorarea riscurilor implicate de neatingerea obiectivelor terapeutice.
Monitorizarea parametrilor lipidici, se va face la iniierea terapiei, la 4-6 sptmni pn la atingerea obiectivelor terapeutice i la 3-4 luni ulterior, n etapa de meninere a tratamentului. De asemenea, vor fi monitorizai cu atenie i parametrii care ar putea fi influenai de medicaia antihiperlipidemiant (transaminaze, CK) sau a celor care pot contraindica tratamentul (creatinina seric) [165].
Evaluarea realizrii obiectivelor lipidice se nscrie n programul global de evaluare a calitii ngrijirii persoanei cu dislipidemie.
2. Riscul cardiovascular rezidual
Conceptul de risc cardiovascular rezidual s-a nscut din observaia c, pacienii tratai cu statine, i care au atins obiectivele pentru LDL colesterol, prezint n continuare un risc crescut de evenimenete cardiovasculare, datorat n special creterii trigliceridelor plasmatice i valorilor sczute ale LDL colesterolului, ambele componente ale dislipidemiei aterogene. Evidenele referitoare la magnitudinea riscului cardiovascular rezidual demonstreaz clar c aciunile care vizeaz ameliorarea componentelor dislipidemiei aterogene joac un rol extrem de important n reducerea riscului cardiovascular global.
Riscul cardiovascular rezidual este definit ca riscul rezidual pentru producerea de evenimente
cardiovasculare sau pentru progresia bolii aterosclerotice pe-existente la pacienii tratai conform recomandrilor bazate pe evidene pentru factorii de risc tradiionali sau netradiionali [166]. Conceptul riscului cardiovascular este unul dinamic, n continu dezvoltare i care se modific n strns relaie cu revizuirea ghidurilor, recomandrilor i a consensurilor experilor care definesc standardele ngrijirii n riscul cardiovascular [167].
Acest concept deriv din studiile intervenionale, n special cele cu statine i exist nc destul de multe dezbateri referitoare la componentele sale, n special la riscul adiional pe care l confer valorile sczute ale HDL colesterolului i cele crescute ale trigliceridelor.
Riscul cardiovascular rezidual este important att la nivel individual, ct i al sntii populaionale i epidemiologic n scopul dezvoltrii de noi ghiduri i modele de predicie realiste care iau n calcul nivelul diferiilor factori de risc i tipul tratamentului [167].
Confirmarea unui nivel crescut de risc cardiovascular rezidual n cazul unui pacient cu hipercolesterolemie sau hipertensiune arterial are implicaii clinice importante, atrgnd atenia asupra oportunitii iniierii unui tratament mai precoce, mai intensiv i al utilizrii mai multor clase terapeutice pentru controlul factorilor de risc asociai.
40
Riscul cardiovascular rezidual, la fel ca i riscul cardiovascular global este o condiie multilipidic i multifactorial, motiv pentru care propunem clasificare sa n risc rezidual lipidic i non-lipidic (figura 8). El se asociaz cu riscul de complicaii micro- i macrovasculare i poate fi influenat prin mijloacele preveniei primare sau secundare.
Figura 8. Componentele riscului cardiovascular rezidual (modificat dup [168, 169])
Pe lng factorii de risc lipidici tradiionali, componentele riscului rezid
Recommended
