DOENDOENÇÇAS DO METABOLISMO AS DO METABOLISMO DOS AMINODOS AMINOÁÁCIDOSCIDOS
VIII Curso Básico de DHM (21- 23 Março11)
NH2|
R-CH-COOH
Unidade de Doenças MetabólicasCentro de Desenvolvimento Luís
BorgesHospital Pediátrico de Coimbra
� Proteínas ~ 20% peso corporal
� 16gN2/100g de proteínas� 24 AA (20 nas proteínas)
(9 essenciais: Thr,Val,Leu,Ile,Lys,Trp,Phe,Met,His)
DDasas do metabolismo dos aminodo metabolismo dos aminoáácidoscidos
AAProteínas
Ureia
Intermediários anfibólicos
GlicóliseCiclo de krebs
Produtos especializados (serotonina, glutatião, creatina …)
Dieta
Tecidos
Amónia
urina
NH2|
R-CH-COOH
αααα-AA
AlteraAlteraçções transporte transmembranar de AAões transporte transmembranar de AAdéfice de sistemas de transporte de AAclínica específica:
substrato excessivo na urina e/ou deficitário no organismocromatografia de aminoácidos
CistinúriaDª de HartnupIntolerância Proteica Lisinúrica
AlteraAlteraçções do catabolismo de AAões do catabolismo de AAclínica de intoxicação endógenacromatografia de ácidos orgânicos/ aminoácidos
Doenças do Ciclo da UreiaAApatias e Acidúrias Orgânicas
DDasas do metabolismo dos aminodo metabolismo dos aminoáácidoscidos
AlteraAlteraçções da sões da sííntese de AAntese de AAclínica de défice de produto
Défice da síntese de serina
DDasas do metabolismo dos aminodo metabolismo dos aminoáácidoscidos
Diagnóstico Amónia, Gasimetria, Na, K e Cl
� Acilcarnitinas(espectrometria de massa em tandem)
sangue em cartão
NH2|
R-CH-COOH
� Aminoácidos (HPLC) plasma, urina, LCR…
� Ácidos orgânicos(cromatografia gasosa e
espectrometria de massa)
urina, LCR…OII
R- C - CIIO
- CH3H3C -
CH3I
N+
ICH2I
- CHI
CH2I
COOH
OII
R - C-COOH
DOENDOENÇÇAS DO CATABOLISMO AS DO CATABOLISMO DOS AMINODOS AMINOÁÁCIDOSCIDOS
NH2|
R-CH-COOH
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
reciclagem1-2% proteínas
75-80% 20-25%
Síntese proteica
Degradação- remoção do N- aprov.to energético esq.C Glutamato-desidrogenase1
3
2 Glutaminase
Glutamina-sintetase
Glutamato
2 Glutamina
αααα-cetoglutarato
NH4+
NH4+
NH4+
13
TGO TGP
Grupos αααα-amínicos dos AA
αααα-cetoglutarato
N2
Proteínas:TecidosDieta
Ureia
Balanço azotado+ (Anabolismo > Catabolismo)
- (Anabolismo < Catabolismo)
Balanço azotado:
Proteínas da dieta - catabolismo proteico (CP)
CP (g proteínas/dia) = ureiau/creatininau x 0,15 x Peso* (Kg) /60**
(*Excreção diária de creatinina ~constante; ** PM da ureia)
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
NH4+
NH2 NH2
O||
- C -
NH3+
C-CH2-CH2-CH-COO-O
NH2
AA (glutamina)
Amónia
Glicose
Piruvato
Acetil-CoA
Ác.cítrico
Oxaloacetato
CO2
Acetoacetato
Citosol
Mitocôndria
C.Krebs
ααααcetoglutarato
CO2
SuccinilCoA
Fumarato
AA glicogénicosAA cetogénicos
~ 10% da energia
O||
H2N-C-NH2
NH2|
R-CH-COOHCatabolismoCatabolismo dos AAdos AA
ureia
X X
V V
Y Y
Z Z
����
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
Remoção do N2 ���� DoenDoençças do Ciclo da Ureiaas do Ciclo da Ureia
Catabolismo do esqueleto carbonado ���� AApatiasAApatias e e AcidAcidúúriasrias OrgânicasOrgânicas
Diagnóstico:amoniémia, ureia, gasimetria sangue,
glicémia, TGO/P pesquisa cetonúria…
aminoácidos, ácidos orgânicos, ác.orótico
estudos funcionais (enzimas) e moleculares
Patogeniaintoxicação “endógena”(aguda e/ou crónica)
� Pré-natal
Malformações
Abortamento
� Pós-natal
Intoxicação aguda
Intox. crónica c/ agudizações
Crónica progressivaNeonatal Idade adulta
(75% < 12M)
Clínica de apresentação
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
Intoxicação aguda ou crónica c/ agudizações
Sintomas precipitados por
• stress metabólico (infecção, jejum prolongado)
���� catabolismo proteico
• elevada ingestão proteica
Sintomas agudos em qq idade, particularmente
• Período NN• Aquando da diversificação alimentar - > proteínas da dieta
• No fim do 1º A de vida - desaceleração do crescimento e < necessidade de proteínas
• Na puberdade -modificação do crescimento e f. psico-sociais
• No puerpério
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
Caramelo LeucinoseUrina de rato PKUMeias sujas Acid. isovaléricaUrina de gato Déf. biotinidasePeixe/ranço TirosinémiaÁcido Acid. metilmalónicaSulfuroso Cistinúria
Clínica neonatal
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
Atlas of Metabolic Disease
Sinais inespecíficos (����dd sépsis)Dificuldades alimentares, vómitosHipotonia, Letargia, Convulsões, ComaPolipneiaDismorfismosOdor particular
Clínica na criança I
Intolerância alimentar, anorexia selectiva, MPP
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
ADPM, Ataxia intermitente, Hipotonia, Coreoatetose, Paraparésia espástica, Distúrbio de movimento, Dificuldades de aprendizagem, Alt. do comportamento, Microcefalia
Odor particular
Dª aguda (coma) precipitada pelo stress(infecções, cirurgia, jejum)
Hepatomegália, Insuficiência hepática,
Pancreatite
Cálculos renais, Tubulopatia
Alterações esqueléticas
Alterações da pele e fâneras
Trombose venosa recorrente
Subluxação do cristalino, Miopia, Atrofia óptica
Clínica na criança II
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
Hábitos dietéticos particulares
Atraso mental, Ataxia ou estupor intermitentes, Diplegia espástica, ComaAlterações psiquiátricasTrombo embolismo prematuroHepatomegália, Litíase renal familiar
Subluxação do cristalino, retinite pigmentosa
Alterações esqueléticas
Úlceras cutâneas recorrentes
Odor particularDoença aguda precipitada pelo stress
(infecção, cirurgia, parto…)
Clínica no adulto
DDasas do catabolismo dos aminodo catabolismo dos aminoáácidoscidos
Atlas of Metabolic Disease
DOENDOENÇÇAS DO CATABOLISMO AS DO CATABOLISMO DOS AMINODOS AMINOÁÁCIDOSCIDOS
DDasas heredithereditáárias do rias do Ciclo da UreiaCiclo da Ureia
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
AA glutamato
NH3
CO2
carbamil-Pornitina
argininosuccinato
fumarato
arginina
citrulina
citrulina
ornitina
NAG +
ureia
aspartato
ác.orótico
NAGS
OTC
AGL
ASL
ASS
ornitinaargininalisina
N-acetil-glutamato-sintetase
carbamil-P-sintetase
ornitinatranscarbamilase
argininasuccinato sintetase
argininasuccinato liase
arginase
1
3
4
5
6
CPS 2
1
2
3
4
5
6
HepatócitoMitoc.
NO
7
8
transportadores8
7
Hepatócito: 1-6Enterócito: 1-3Rim/outros: 4-5
C.Krebs
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
Incidência: 1/30.000 1/8000
(OTC 1/14.000)
Apresentação clínicaAguda neonatal
RN normal
intervalo livre (horas,dias)
vómitos, letargia, irritabilidade, convulsões, coma hiperamoniémico
≠ hiperamoniémia transitória do prematuro
AR (OTC: dominante ligX)
Citrulinémia
Tardia hepato- digestiva neurológica/ psiquiátrica
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da UreiaApresentação clínicaTardia
hepato- digestivavómitos crónicos /cíclicos; anorexia proteica; hepatomegália; > transaminases
Ac. argininosuccínicatrichorrhexis nodosa (50%) Hiperargininémia
irritabilidade e hipertonia; diplegia espástica; regressão DPM
Déf.OTC
neurológica/ psiquiátricacom/sem atraso mental/
microcefalia/epilepsia,alt. comportamento; cefaleias; sonolência até coma inaugural
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
Diagnóstico laboratorial
• Hiperamoniémia (arterial / venoso) NH4 µµµµmol/L = µµµµg/dl x 0,59
Período neonatal:N <110; Doente <180; ? DHM >200
Após o período neonatal:N: 50-80 ? DHM >100
Vademecum Metabolicum 2007
Ciclo amoniémico (antes, 1 e 2 h pos-prandial)
Provas de sobrecargaProteica aguda (1g/Kg) ou crónica (3g/Kg/d 5 dias) …riscosAlopurinol ���� > ácido orótico (Défice de OTC)
Ácido orótico urinário
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
Diagnóstico laboratorial (cont.)
• Cromatografia de AA plasma / LCR
• Cromat. ácidos orgânicos urinários∆∆∆∆ acidúria argininosuccínicaexclusão de outras acidúrias orgânicas (hiperamoniémia 2ª)
• Doseamento enzimático
• Estudo genético
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
glutamatoglutamato
NH3
CO2
carbamil-Pornitina
argininosuccinato
Fumarato
arginina
citrulina
citrulina
ornitina
NAG +
ureiaureia
aspartatoaspartato
Ác.orótico
NAGS
OTC
ARG
ASL
ASS
ornitinaargininalisina
N-acetil-glutamato-sintetase
carbamil-P-sintetase
ornitinatranscarbamilase
argininasuccinato sintetase
argininasuccinato liase
arginase
3
4
5
6
CPS 2
1
2
3
4
5
6
hepatócito
AminoácidosÁc. orgânicos
GlutamatoGlicinaAspartato
3 6 4 5> >
Mitoc.
7
8
8
7 transportadores
GlutaminaAlanina
1
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
Encefalopatia hiperamoniémica
NH3 + H+ NH+4
pH=9,3+log NH3/ NH+4
Hiperventilação
Alcalose respiratória
>pH � >NH3� > toxicidade
Acidose láctica 2ª
Amoniémia/ clínica100-200µµµµM letargia, confusão, vómitos>200µµµµM edema cerebral difuso, coma
GlutaminaNH+
4+Glutamato+ATP����Glutamina+ADP+Pi
astrócito
Edema celular
Edema cerebral
Disfunção: AA NT(>serotonina) transporte iónico metab. energético
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
Dieta de restrição proteica
Supl. de AA essenciais (arginina/ citrulina – em todos, excepto argininémia)
Tratamento
Depuração endógena - stop catabolismo (febre, infecção, cal., insulina…)
farmacológica - benzoato de sódio, fenilbutirato de sódio
“mecânica” – hemofiltração e/ou hemodiálise (NH4+ >500µµµµM)
N-carbamil-glutamato (100-300mg/kg/d) - no défice de NAGS e CPS1
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
Sintomático
hidratação e manutenção do equilíbrio A-B (att Na+ e pH)
ondansetron - 0,15-0,5mg/Kg (vómitos)
anticonvulsivantes (valproato- contra indicado)
Tratamento
Transplante hepático / hepatócitos
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
ureia
Glutamina
Glicina
Alanina
Glutamato
Aspartato
Benzoato Benzoil-CoA
Fenilbutirato Fenilacetato
Fenilacetilglutamina
Hipurato
urina
Ciclo da
ureia
Tratamentodepuração farmacológica
DoenDoençças hereditas hereditáárias do Ciclo da Ureiarias do Ciclo da Ureia
Prognóstico - Variável
Formas neonatais – pior
OTC, sexo masc- pior
Função:
� Actividade enzimática residual
� Amóniémia e est.clínico no episódio inaugural
� Prevenção e tº das descompensações
Amoniémia máx. no 1º episódio/ prognóstico
<180µµµµM- sem ou défice neurológico ligeiro
>350µµµµM- morte ou défice neurológico severo
DDééff. CPS1. CPS1
DDééff. OTC. OTC