Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
Doença Inflamatória Intestinal
Papel dos Medicamentos Biológicos na Terapêutica
Ana Beatriz Duarte Bonito
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
2017
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Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
Doença Inflamatória Intestinal
Papel dos Medicamentos Biológicos na Terapêutica
Ana Beatriz Duarte Bonito
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentada à
Universidade de Lisboa através da Faculdade de Farmácia
Orientador: Doutor Rui Manuel Amaro Pinto, Professor Auxiliar
2017
3
RESUMO
A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é um problema crescente na sociedade atual,
sendo uma das patologias com maior prevalência nos países desenvolvidos. Os
mecanismos envolvidos na sua etiologia ainda não são totalmente conhecidos, no
entanto, sabe-se que a componente genética, as alterações na resposta imunitária e o
desequilíbrio do microbioma intestinal desempenham um papel fundamental na
fisiopatologia desta doença.
A terapêutica da DII está em constante desenvolvimento, devido ao estudo aprofundado
que os mecanismos por detrás da doença têm sofrido ao longo dos últimos anos. Os
medicamentos que demonstraram ser, até à data, mais promissores são os agentes
biológicos. Estes fármacos apresentam resultados clínicos bastante positivos,
conseguindo atingir, na maioria das vezes, as metas terapêuticas mais rápida e
eficazmente que os tratamentos convencionais. Todavia, existem alguns obstáculos à
utilização dos medicamentos biológicos. O facto de os seus efeitos a longo prazo e do
seu modo de ação ainda serem incertos, faz com que alguns médicos prescritores não
confiem a 100% nesta terapêutica, usando-a apenas caso a terapêutica convencional não
obtenha os resultados esperados. O custo elevado é também uma desvantagem dos
biológicos, contudo, começam já a aparecer no mercado fármacos biossimilares que
poderão potencialmente eliminar este problema.
No futuro, novas estratégias terapêuticas com novos agentes biológicos estarão
disponíveis, o que permitirá colmatar algumas lacunas que ainda existem, especialmente
em doentes que não responde ao tratamento que existe atualmente.
O farmacêutico, como profissional de saúde, é um elemento chave no acompanhamento
do doente com DII, devendo mostrar-se disponível para esclarecer todas as dúvidas e
inseguranças e estar atento a todos os efeitos ou sintomas manifestados ao balcão da
farmácia.
Palavras-chave: Doença Inflamatória Intestinal; Doença de Crohn; Colite Ulcerosa;
Medicamento Biológico; Anti-TNFα
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ABSTRACT
Inflammatory Bowel Disease (IBD) is an emerging problem in today’s society, being
one of the most prevalent pathologies in the developed countries. The mechanisms
involved in its etiology are not yet fully understood, however, it is known that the
genetic component, changes in the immune response and imbalance of the intestinal
microbiome play a major role in the manifestation of this disease.
IBD therapy is in constant development, since the mechanisms behind this disease have
undergone in-depth study in recent years. The drugs that have proven, to date, to be the
most promising are the biologic agents. Its clinical results are quite satisfying, as with
them we are able to achieve, most of the times, therapeutic goals faster and more
effectively than with conventional treatments. However, there are still some setbacks
when it comes to biologic drugs. The fact that their long-term effects and their
mechanisms are still quite uncertain, makes the prescribing doctors a little insecure as to
the reliability of this treatment, so biologics are used only as back-up therapy for when
the conventional treatment doesn’t work out. Their high cost is also a disadvantage, but
biosimilar drugs have begun to appear on the market, which could resolve this problem.
In the future, new therapeutic strategies, along with new biologic agents, will be
available, which will fill some gaps that still exist, especially in those patients who
don’t respond to the treatment that is currently used.
The pharmacist, as a health professional, plays a key role in the guidance of an IBD
patient, and should be available to clarify any doubts and insecurities and be attentive to
all the adverse effects or symptoms expressed at the pharmacy.
Keywords: Inflammatory Bowel Disease; Crohn’s Disease, Ulcerative Colitis; Biologic
drug; Anti-TNFα.
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ABREVIATURAS
ACAFs: Anticorpos anti-fármaco
ASA: Aminossalicilatos
CU: Colite Ulcerosa
DC: Doença de Crohn
DII: Doença Inflamatória Intestinal
EMA: Agência Europeia do Medicamento
EU: União Europeia
IgG: Imunoglobulina G
IGRA: Ensaio de libertação do INF-ƴ
IL: Interleucina
INF: Interferão
JAK: Cinase Janus
MI: Microbiota Intestinal
mTNF: TNF-α transmembranar
NK: Natural killer
NOD: Domínio de oligomerização do nucleótido
PPAR: Recetor ativador da proliferação do peroxissoma
RCM: Resumo das Características do Medicamento
SNS: Sistema Nacional de Saúde
STAT: Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição
TB: Tuberculose
Th: Células T helper
TNF: Fator de Necrose Tumoral
TNFR: Recetor do fator TNF-α
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ÍNDICE
Capítulo I: Introdução à Doença Inflamatória Intestinal -----------------------------Pág. 8
a. A Epidemiologia da DII -------------------------------------------------------- Pág. 8
b. O Impacto na Saúde Pública da DII -------------------------------------------Pág. 9
Capítulo II: Materiais e Métodos -------------------------------------------------------Pág. 10
Capítulo III: Fisiopatologia da DII -----------------------------------------------------Pág. 11
a. Microbiota Intestinal e Epitélio Intestinal ------------------------------------Pág. 11
b. Sistema Imunitário e Processo Inflamatório ---------------------------------Pág. 11
c. Componente Genética ---------------------------------------------------------- Pág. 12
Capítulo IV: Terapêutica Convencional da DII --------------------------------------Pág. 13
a. Aminossalicilatos --------------------------------------------------------------- Pág. 13
b. Corticosteroides ---------------------------------------------------------------- Pág. 13
c. Imunomoduladores ------------------------------------------------------------- Pág. 14
d. Antibióticos e Probióticos ----------------------------------------------------- Pág. 15
Capítulo V: Terapêutica Biológica da DII --------------------------------------------Pág. 17
a. Definição -------------------------------------------------------------------------Pág. 17
b. Classes ----------------------------------------------------------------------------Pág. 18
i. Anti TNF-α -------------------------------------------------------------------Pág. 18
1. Mecanismo de Ação ----------------------------------------------------Pág. 18
2. Medicamentos autorizados pela EMA -------------------------------Pág. 18
3. Biossimilares ------------------------------------------------------------Pág. 22
4. Contraindicações e Utilização na Gravidez -------------------------Pág. 23
ii. Inibidor das Interleucinas (IL-12/IL-23) ---------------------------------Pág. 24
1. Mecanismo de Ação ----------------------------------------------------Pág. 24
2. Medicamentos autorizados pela EMA -------------------------------Pág. 25
iii. Inibidor de Moléculas de Adesão -----------------------------------------Pág. 26
1. Mecanismo de Ação ----------------------------------------------------Pág. 26
2. Medicamentos autorizados pela EMA -------------------------------Pág. 26
c. Esquema Terapêutico dos Medicamentos Biológicos na DII -------------Pág. 27
d. Eficácia da Terapêutica Biológica --------------------------------------------Pág. 29
e. Complicações da Terapêutica Biológica -------------------------------------Pág. 30
i. Infeções -----------------------------------------------------------------------Pág. 30
ii. Imunogenicidade ------------------------------------------------------------Pág. 32
iii. Carcinogénese ---------------------------------------------------------------Pág. 33
Capítulo VI: O Futuro da Terapêutica na DII ----------------------------------------Pág. 35
Capítulo VII: O Papel do Farmacêutico na vida do doente com DII--------------Pág. 37
Capítulo VIII: Conclusão ---------------------------------------------------------------Pág. 38
Referências Bibliográficas --------------------------------------------------------------Pág. 40
Anexos -------------------------------------------------------------------------------------Pág. 55
A1. Figura 3 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 55
A2. Figura 4 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 55
7
A3. Tabela 1 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 56
A4. Tabela 2 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 57
Índice de Figuras
Figura 1 – Processo de produção de fármacos biológicos --------------------------- Pág. 22
Figura 1 – Novas abordagens terapêuticas da DII ------------------------------------ Pág. 36
Figura 3 - Prevalência global da DII em 2015 ---------------------------------------- Pág. 55
Figura 4 - Prevalência da DII nos 20 distritos de Portugal no ano de 2007 ------- Pág. 55
Índice de Tabelas
Tabela 1 - Citoquinas com possível envolvimento na patogénese da DII --------- Pág. 56
Tabela 2 - Associações genéticas da DC e da CU ------------------------------------ Pág. 57
8
CAPÍTULO I: INTRODUÇÃO À DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL
A DII consiste num grupo de doenças crónicas idiopáticas que afetam o trato
gastrointestinal. Dependendo da sua extensão, estas dividem-se em Colite Ulcerosa e
Doença de Crohn. Uma combinação de ambas as variantes pode também ocorrer,
tratando-se, neste caso, de Colite Indeterminada (1).
A Colite Ulcerosa (CU) é uma doença inflamatória não transmural que está restringida
ao cólon. Dependendo da sua extensão, esta pode ser designada de proctite, colite
esquerda ou pancolite. Quanto à Doença de Crohn (DC), esta corresponde a uma doença
inflamatória transmural que pode afetar o tubo digestivo desde a boca ao ânus.
Consoante a porção afetada, ela pode manifestar-se pelo aparecimento de fístulas,
abcessos ou estrangulamento do intestino (2).
Tanto a DC como a CU têm manifestações clínicas semelhantes, sendo necessário a
realização de uma colonoscopia com biópsia, após a realização de outros testes que
apontem para DII, para confirmar qual das variantes está presente (3). Dentro dos
sintomas gastrointestinais deste grupo de doenças incluem-se diarreia, obstipação,
sangramento ou dor retal, urgência em evacuar, tenesmos, cólicas e dor abdominal e
ainda vómitos ou náuseas (4). Além destes, a DII tem também expressão extraintestinal
estando frequentemente associada à presença de febre, perda de peso, anemia, atraso no
desenvolvimento e maturação sexual em crianças, artralgias, osteoporose e artrite,
lesões mucocutâneas como úlceras aftosas, complicações oftálmicas e ainda doença
renal e hepática (3,5).
a. A Epidemiologia da DII
A DII é uma doença dos tempos modernos (6). Estudos sugerem que o seu
aparecimento está relacionado com a industrialização dos países, tendo ganho maior
expressão a partir da Revolução Industrial. O seu grau de incidência e prevalência
aumentou significativamente desde o século 20, sendo que atualmente estas taxas são
mais elevadas na Europa e na América (7) [ver ANEXOS Figura 3]. Há várias hipóteses
que tentam explicar esta distribuição geográfica, como é o caso da Hipótese da Higiene.
Esta sugere que uma pessoa menos exposta a infeções e más condições sanitárias perde
alguns microrganismos essenciais à defesa do organismo ou não tem o sistema
imunitário tão apto para combater possíveis agressões (8,9). Outra hipótese diz respeito
às alterações do estilo de vida e da dieta que se verificaram nos países desenvolvidos e à
possibilidade de estas diferenças desempenharem um papel importante no
desenvolvimento de doenças crónicas (4).
Quando comparado com outros países europeus, Portugal encontra-se a meio da tabela,
com tendência a aproximar-se daqueles que registam maior prevalência de DII. Foi
realizado um estudo em Portugal, entre os anos de 2003 e 2007, no qual se utilizou uma
abordagem fármaco-epidemiológica. Este concluiu que a prevalência aumentou de 86
novos casos em 2003 para 146 em 2007 a cada 100 000 habitantes, sendo este aumento
consistente em todos os distritos portugueses [ver ANEXOS figura 4]. Quanto à faixa
etária em que a doença tem maior expressão, para a DC concluiu-se que a prevalência é
maior entre os 17 e os 39 anos enquanto para a CU se situa entre os 40 e os 46 anos.
9
Ambas das patologias demonstraram ser ligeiramente mais prevalentes na mulher que
no homem (10).
b. O Impacto na Saúde Pública da DII
A DII tem uma grande influência na qualidade de vida do doente, tendo um impacto
negativo nesta especialmente em casos graves ou em fases ativas da doença (11,12).
Está provado que a qualidade dos cuidados prestados, nomeadamente a cortesia,
continuidade dos cuidados, informação prestada, autonomia, acomodação e custos, tem
um papel importante na qualidade de vida dos doentes. Em muitos casos, esta doença
interfere com o trabalho do doente e até mesmo com as suas relações pessoais, uma vez
que os sintomas são bastante imprevisíveis e desconfortáveis. Como tal, os profissionais
de saúde devem estar atentos e sensibilizados para a carga psicológica adicional
associada à DII. É importante que o profissional de saúde reconheça a importância das
Associações de doentes com DII e que encaminhe os doentes para estas, pois é-lhes
benéfico ter contato com pessoas que sofrem da mesma doença e com as quais se
identifiquem e possam partilhar as suas experiências (13,14).
Nem todos os casos são diagnosticados no primeiro ano após a manifestação dos
primeiros sintomas, o que também contribui para a diminuição da qualidade de vida.
Estes casos de diagnóstico tardio sobrecarregam o sistema de saúde, como tal, é
importante que o acesso a médicos especialistas seja facilitado e que protocolos sejam
desenvolvidos com o intuito de diminuir o tempo de espera pelo diagnóstico final.
Sendo que a maioria doentes que se encontram nesta situação de pré-diagnóstico se
dirige às urgências hospitalares várias vezes, é importante que haja uma
consciencialização junto dos prestadores destes cuidados para a DII e para os sintomas
que a ela possam estar associados (15).
10
CAPÍTULO II: MATERIAIS E MÉTODOS
Os métodos utilizados para a redação da presente monografia foram, na sua maioria, a
pesquisa de informação acerca dos vários aspetos da DII, abordados ao longo deste
trabalho, em artigos, publicados a partir do ano 2001, disponíveis nas bases de dados
dos motores de busca PubMed e Nature. Os referidos motores de busca são
considerados fontes fidedignas e atualizadas de informação científica, sendo os
adequados para este tema.
Além disso, foram também consultadas plataformas e artigos de entidades e
organizações responsáveis pela gestão e coordenação desta matéria, como é o caso do
INFARMED, a EMA e o Grupo de Estudo da Doença Inflamatória Intestinal (GEDII).
Adicionalmente, foram consultados os RCM dos medicamentos utilizados na
terapêutica da DII, obtidos com recurso à plataforma Infomed.
11
CAPÍTULO III: FISIOPATOLOGIA DA DII
Nos últimos anos, inúmeros estudos têm sido desenvolvidos com o objetivo de
descobrir a fisiopatologia concreta tanto da DC como da CU. Existem algumas teorias
que tentam explicar a origem etiológica da DII, sendo elas:
• Infeção gastrointestinal persistente
• Função barreira da mucosa intestinal anormal
• Imunorregulação defetiva
• Depuração microbiana anormal
• Ratio anormal de agentes microbianos comensais benéficos e prejudiciais
O mais aceite atualmente é que a DII deriva de um conjunto de fatores predisponentes
num organismo geneticamente suscetível. A suscetibilidade genética é influenciada pela
microbiota intestinal que fornece antigénios ou adjuvantes que, por sua vez, estimulam
uma resposta imunitária patogénica ou protetora. Fatores ambientais indutores são
também necessários para que haja uma ativação física da doença (16).
a. Microbiota intestinal (MI) e o Epitélio Intestinal
A MI diz respeito aos microrganismos que habitam no intestino, existindo
aproximadamente 1150 espécies bacterianas identificadas, ainda que cada indivíduo
possua apenas cerca de 160 dessas espécies (17). A microbiota intraluminal tem um
papel fundamental em vários mecanismos essenciais ao organismo uma vez que afeta o
desenvolvimento do sistema imunitário intestinal, fornece nutrientes essenciais e regula
o metabolismo energético (18).
De acordo com inúmeros estudos, a flora intestinal dos doentes com DII apresenta-se,
tanto nos segmentos inflamados como nos não inflamados, significativamente
diminuída no que diz respeito à biodiversidade da microbiota fecal benéfica (19). Num
intestino saudável predominam os filos Firmicutes e Bacteroidetes que produzem
substratos intestinais metabólicos. Contudo, na DC estes encontram-se diminuídos,
havendo uma sobrexpressão de enterobatérias, enquanto na CU há uma redução de
Clostridium spp e um aumento de E. coli (20).
O papel barreira da mucosa intestinal depende de tight junctions e de junções
intercelulares. Na DII, o espaço paracelular têm uma permeabilidade aumentada e o
mecanismo regulador das tight junctions é anormal (21). Assim sendo, os agentes
patogénicos externos têm maior facilidade em penetrar no epitélio intestinal (22).
Existem ainda outros tipos de disfunção intestinal que podem originar inflamação como
é o caso de defeitos no desenvolvimento ou proliferação das células epiteliais, na adesão
da célula à matriz, na reconstrução epitelial após lesão ou no stress do retículo
endoplasmático (23).
b. Sistema Imunitário e Processo Inflamatório
Está provado que disfunções nas vias do sistema imunitário inato e adquirido
contribuem para a anormal resposta inflamatória intestinal presente nos doentes com
DII (17) [ver ANEXOS Tabela 1]. Quando estamos perante a DII na sua forma ativa
verifica-se uma infiltração bastante pronunciada na lâmina própria de células
12
imunitárias inatas, como é o caso dos neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e
células T natural killers (NK), assim como de células T e células B, pertencentes ao
sistema imunitário adquirido (24).
Em pessoas saudáveis, a lâmina própria contém geralmente um conjunto de diferentes
células imunitárias e citoquinas. Este inclui mediadores anti-inflamatórios (IL-10 e
TGFβ), que fazem a down-regulation da resposta imunitária, e mediadores pró-
inflamatórios que limitam a entrada excessiva de microbiota intestinal e protegem
contra agentes patogénicos. Deste modo, um balanço homeostático é mantido entre as
células T reguladoras e as células T efetoras (Th1, Th2 e Th17). Em pessoas com DII,
as células inatas produzem níveis aumentados de TNFα, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-13 e
quimiocinas que induzem uma marcada expansão da lâmina própria. Um aumento da
produção de quimiocinas resulta no recrutamento de leucócitos adicionais, o que dá
origem a um ciclo inflamatório (24).
Estudos recentes demonstraram que o comportamento das células que medeiam a
imunidade inata e a expressão dos recetores TLRs e NOD (onde ocorre o
reconhecimento dos antigénios) está significativamente alterada nos doentes com DII
(25). Quanto à resposta imunitária adquirida, esta depende do tipo e quantidade de
células T. As células Th1, induzidas pela IL-12, produzem uma grande quantidade de
IFNγ, enquanto as células Th2 libertam IL-4, IL-5 e IL-13. Pensa-se que uma resposta
imunitária Th1 anormal é a causa da inflamação intestinal na DC, tendo sido observado
uma maior produção de IL-12 e IFNγ por parte das células T em comparação com
pessoas saudáveis ou com CU (26). Também foi demonstrado que, na CU, células T NK
atípicas produzem maiores quantidades de citoquinas IL-13 Th2 quando comparado
com a produção das células T do controlo ou da DC (27).
c. Componente Genética
A DII tem uma forte componente genética, estimando-se, no entanto, que apenas se
conhecem 20% das associações genéticas que predispõem para esta doença. Estudos
recentes associam, até à data, 163 loci genéticos à DII, dos quais 110 estão associados a
ambas as patologias, 30 são específicos da DC e 23 são específicos da CU (28) [ver
ANEXOS Figura 2].
Como referido anteriormente, existem múltiplos genes associados tanto à DC como à
CU, nomeadamente genes relacionados com a via de sinalização da IL-23, como é o
caso dos IL23R, JAK2, STAT3 ou o p40 (29,30).
Por sua vez, as associações genéticas específicas da DC mais importantes incluem o
gene autofágico ATG16L1,2 e o gene NOD2, sendo este último o primeiro gene de
suscetibilidade identificado para a DII (31).
Quanto à CU, esta patologia tem sido associada a alterações genéticas na região do
cromossoma 12q15, que abrange os genes IL-26 e INFγ, e na região do cromossoma
1q32 que contém o gene IL-10 (30,32). No entanto, alterações na região do complexo
major de histocompatibilidade classe 2, perto da cadeia alfa, são as que mais significado
têm no que diz respeito ao aparecimento desta patologia (33).
13
CAPÍTULO IV: TERAPÊUTICA CONVENCIONAL NA DII
Os objetivos da terapêutica na DII são a redução do processo inflamatório durante a fase
reativa e o aumento do período durante o qual o doente se encontra sem sintomas
clínicos. Como tal, aquando da escolha do tratamento, há que ter em conta vários
fatores, como a extensão e severidade da doença, frequência das recaídas, presença de
sintomas extraintestinais, local das lesões e estado clínico geral do doente. A terapêutica
escolhida vai depender assim do balanço entre a eficácia e os efeitos secundários
causados pelo fármaco utilizado, assim como da resposta do doente à terapêutica (34).
Idealmente, a terapêutica deve incluir um imunomodulador que controle eficazmente a
inflamação sem que haja, no entanto, uma imunossupressão exacerbada. Além disso,
esta deve ter o mínimo de efeitos secundários com poucas ou nenhumas complicações
relacionadas com a inflamação, translocação microbiana e sem progressão para cancro
(35).
a. Aminossalicilatos (ASA)
Os ASA são um grupo de fármacos cuja substância ativa é o ácido 5-aminosalicílico. A
sua ação provém da inibição da quimiotaxia dos macrófagos e do aumento da
proliferação de células epiteliais intestinais, que ocorre devido à inibição do TNFα e à
sub-regulação das vias de sinalização da MAP e do fator nuclear (NF)-kB (36). Além
disso, também exercem o seu efeito na DII através da ativação do PPARc, um fator
importante na regulação da doença uma vez que antagoniza importantes moléculas
inflamatórias (37).
Os mais usualmente prescritos na DII são a messalazina, sulfassalazina, olsalazina e a
balsalazina, sendo a messalazina o ASA de eleição (38). Estes compostos são utilizados
habitualmente como primeira linha no tratamento da CU, tanto na indução como na
manutenção da remissão da doença. Quanto à sua utilização na DC, esta aparenta ter
resultados positivos, no entanto ainda se encontra em estudo (39).
Os ASA são geralmente seguros e bem tolerados pelos doentes, contudo, é comum a
presença de vários efeitos secundários. Os mais frequentemente descritos são: diarreia,
náuseas e vómitos, cefaleias, dor abdominal, fadiga, mialgias e artralgias, fraqueza e
alterações hepáticas (38). Quanto à via de administração, tanto a terapêutica oral como a
retal são eficazes, sendo essa eficácia aumentada quando há uma combinação de ambas
as terapêuticas (40).
Embora este grupo de fármacos seja a primeira escolha no tratamento da CU, doentes
pouco ou nada responsivos à terapêutica ou a existência de efeitos secundários
significativos constituem uma barreira importante para o sucesso completo deste
tratamento (36).
b. Corticosteroides
Para tratar exacerbações agudas da DII, os corticosteroides representam uma das
melhores opções terapêuticas disponíveis. Estes suprimem a inflamação através do
bloqueio das manifestações precoces, como a permeabilidade vascular aumentada, a
vasodilatação e a infiltração de neutrófilos, e das consequências tardias da mesma, como
a ativação dos fibroblastos, proliferação vascular e deposição do colagénio. Além disso,
14
também exercem efeitos na resposta imunitária, influenciando as respostas das células T
aos antigénios, regulando negativamente a produção de citoquinas inflamatórias e
interferindo na produção do fator nuclear (NF-kB) (41).
Os corticosteroides mais prescritos são a prednisolona, metilprednisolona e a
budesonida. Estes podem ser administrados oralmente, na forma de enemas ou
sistemicamente, isolados ou em associação com outros fármacos. Estes são amplamente
utilizados para induzir a remissão tanto na DC como na CU, conseguindo-se resultados
positivos em poucos dias, além de que têm um custo baixo e são de fácil acesso. No
entanto, o seu uso prolongado leva a um aumento da ocorrência de efeitos secundários
como acne, osteoporose, síndrome metabólico, doença cardiovascular, infeções,
osteonecrose e cataratas (42).
Apesar da sua eficácia na fase ativa da doença, os corticosteroides não são utilizados
como tratamento de manutenção. Um terço dos doentes submetidos a corticosteroides
não responde à terapêutica, como tal é necessário um tratamento alternativo como um
biológico ou uma ciclosporina. Além disso, uma vez que esta terapêutica pode originar
efeitos adversos variados, é necessário que existam outras opções com atividade
sistémica reduzida (43).
c. Imunomoduladores
Os imunomoduladores são fármacos imunossupressores que atuam através da inibição
da proliferação e ativação dos linfócitos, diminuindo assim a resposta inflamatória (43).
Os mais utilizados na DII são: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina
A e tacrolimus. A utilização deste tipo de terapêutica é apropriada:
• Em caso de intolerância ou falta de resposta aos aminossalicilatos, antibióticos ou
corticosteroides;
• Na DII dependente de esteroides;
• Na DII perianal que não responde a antibióticos;
• Na presença de fístulas ou para aumentar a eficácia do tratamento biológico (44).
A azatioprina é um pro-fármaco que é convertido em 6-mercaptopurina. Da sua
metabolização resulta, entre outros, o metabolito 6-tioguanina, sendo este o responsável
pela eficácia terapêutica e pelos efeitos secundários da azatioprina (43). Tanto esta
como a 6-mercaptopurina são eficazes na indução e na manutenção da remissão na DC e
na CU. No entanto, têm um inicio de ação lento (3 a 6 meses para máximo efeito) logo,
inicialmente, costumam ser combinados com outro fármaco que tenha um inicio de ação
mais rápido, como os corticoides (45). Os seus efeitos secundários incluem cefaleias,
náuseas, vómitos, diarreia e mal-estar. Podem também ocorrer outas complicações mais
graves como pancreatite e mielossupressão (44).
O metotrexato tem um inicio de ação mais rápido que as tiopurinas, sendo mais eficaz
quando administrado semanalmente através de injeções (44). Este é utilizado na indução
e manutenção da remissão na DC nos doentes que são intolerantes ou que não
respondem à terapêutica com azatioprina ou 6-mercaptopurina (46). Embora seja
normalmente bem tolerado, os seus efeitos secundários mais comuns incluem náuseas,
estomatite, diarreia, perda de cabelo, leucopenia, fibrose hepática e pneumonite
intersticial (47).
15
O tacrolimus é um inibidor da calcineurina usado habitualmente em doentes com DC
fistulizante ou com CU refratária (48). Geralmente é bem tolerado, no entanto carece de
estudos acerca da sua eficácia e segurança a longo-prazo (49). Os seus efeitos
secundários, como a nefrotoxicidade, são dose-dependente mas reversíveis com a
redução da dose ou com a cessação da terapêutica (48).
A ciclosporina é um poderoso imunossupressor utilizado em doentes com CU que têm
graves episódios ativos da doença e que não respondem ao tratamento convencional. A
terapêutica com ciclosporina intravenosa ajuda a evitar a colectomia em muitos doentes
com CU severa (50). Os seus efeitos secundários são semelhantes aos do tracolimus e
incluem diminuição da função renal, hepatite, aumento do risco de infeções, diabetes,
hipercolesterolemia, cefaleias e hipertensão (44).
d. Antibióticos e Probióticos
Considerando a predominância de bactérias intestinais prejudiciais nos doentes com
DII, as complicações inflamatórias causadas pela terapêutica imunossupressora e a sub-
regulação da imunidade da mucosa, o uso de antibióticos no tratamento da DII não deve
ser subestimado (51). Como tal, antibióticos de largo espectro têm sido prescritos como
tratamento adjuvante ou de primeira linha, sendo os mais utilizados o metronidazole,
ornidazole, ciprofloxacina, tobramicina, claritromicina, cotrimoxazole, rifaximina e o
tratamento anti tuberculose (43).
Além da sua mais-valia nas complicações infeciosas da DII, os antibióticos têm sido
também usados no tratamento e na prevenção da recorrência pós-operatória da DC
perianal. No entanto, a sua aplicação na CU é pouco suportada pela evidência científica,
à exceção da sua utilização na pouchite (35).
No geral, os antibióticos constituem uma terapia adjuvante importante, uma vez que
reduzem a carga bacteriana intestinal, o risco de recaída e a progressão e severidade da
doença. No entanto, esta terapêutica pode originar disbiose, que por sua vez pode levar
à expansão das colónias bacterianas nocivas e assim piorar o estado da doença. Como
estes fármacos não são capazes, por si só, de restaurar o equilíbrio entre microrganismos
prejudiciais e benéficos no intestino, terapias alternativas são necessárias para controlar
tanto este aspeto como a inflamação intestinal exacerbada (52).
Outra opção para restaurar a homeostasia intestinal é através da utilização de
probióticos (52), que são microrganismos vivos não patogénicos administrados com o
intuito de melhorar o balanço microbiano no trato gastrointestinal. Estes consistem em
Saccharomyces boulardii ou bactérias produtoras de ácido láctico, como os
Lactobacillus e Bifidobacterium spp (53). Estas bactérias podem ter um papel
importante na alteração da expressão de padrões genéticos, na modulação da resposta
imunitária e na modificação dos perfis metabólicos do sangue e tecidos (52). Vários
estudos demonstram que uma mistura de probióticos designada de VSL#3 foi capaz de
induzir a remissão em doentes com CU leve a moderadamente ativa (54).
Embora os probióticos sejam bem tolerados, podem ocorrer alguns efeitos adversos,
como flatulência ou barriga inchada. Estes devem ser usados com precaução em pessoas
gravemente doentes, em imunocomprometidos ou em doentes com cateteres venosos,
uma vez que podem potenciar o risco de infeções sistémicas (55).
16
Ainda é incerto se a disbiose é causa ou consequência da DII, no entanto todos os
estudos realizados sugerem que a manipulação da microbiota poderá ser uma estratégia
terapêutica importante para proteger da inflamação intestinal ou até para a tratar (36).
17
CAPÍTULO V: TERAPÊUTICA BIOLÓGICA DA DII
a. Definição
Os medicamentos biológicos são utilizados na prevenção, diagnóstico, tratamento e cura
de determinadas doenças. Estes produtos são produzidos com recurso a biotecnologia e
a partir de variadas fontes naturais, como culturas celulares, transgénicos, ratinhos,
leveduras e até células humanas (56).
Estes fármacos são Medicamentos Sujeitos a Receita Médica restrita e podem ser de
diversos tipos, incluindo: isolados e preparações biológicas, como vacinas ou produtos
sanguíneos, que contêm microrganismos vivos, atenuados ou mortos; péptidos ou
proteínas recombinantes, como a hormona do crescimento ou a eritropoietina;
anticorpos ou ácidos nucleicos; terapia celular e genética (57). Atualmente, os fármacos
utilizados no tratamento da DII são predominantemente proteínas, administradas
intravenosa ou subcutaneamente. Estas são na sua maioria proteínas recombinantes
humanas com efeitos imunorreguladores, anticorpos monoclonais e proteínas de fusão
(58).
A nível molecular, os agentes biológicos diferem dos agentes químicos em vários
aspetos, nomeadamente:
• Geralmente são de alto peso molecular;
• São obtidos a partir de células ou microrganismos vivos;
• Envolvem vários passos críticos no processo de produção;
• São misturas heterogéneas (pode incluir variantes);
• Não são facilmente identificados e caracterizados;
• Geralmente apresentam imunogenicidade (56).
Aquando do início do tratamento com um agente biológico, há determinados fatores que
o prescritor tem de ter em conta:
• Caso mais do que um tratamento seja apropriado, deve ser escolhido o menos
dispendioso (tendo em conta os custos da administração, a dose e o preço por
dosagem);
• Quando o tratamento biológico é selecionado, deve ser prescrito o medicamento
mais barato, seja original ou biossimilar;
• Quando o tratamento biológico mais barato não é prescrito, as razões para tal
escolha devem ser documentadas;
• A farmacovigilância é essencial para todo o novo medicamento biológico ou
biossimilar. Os doentes a fazer este tipo de terapêutica devem ter registos
permanentes que permitam recolher dados acerca da sua efetividade e segurança
(59).
Comparando com o desenvolvimento da maioria dos fármacos, o dos biológicos tem
sido relativamente rápido. O tratamento da DII com este tipo de moléculas apresenta
uma grande especificidade, no entanto, o custo elevado da terapêutica é ainda uma
barreira à sua utilização. Este aspeto, juntamente com o facto da utilização de fármacos
biológicos ainda ser algo recente, faz com que estes sejam usados normalmente apenas
18
como alternativa em doentes refratários aos aminossalicilatos ou aos corticosteroides
(60).
b. Classes
i. Anti TNF-α
1. Mecanismo de Ação
Os avanços na terapêutica da DII que resultaram da introdução de anticorpos
monoclonais contra a TNF-α comprovaram que esta citoquina exerce um papel
fundamental na patologia da doença (61).
A TNF-α é produzida tanto em células imunes como não imunes, incluindo
macrófagos, células dendríticas, células T, fibroblastos e células adiposas, na
mucosa intestinal inflamada dos doentes com DII (62). Esta citoquina tem os
seguintes efeitos na parede intestinal:
• Indução da angiogénese (63);
• Ativação dos macrófagos levando à produção de citoquinas pro-inflamatórias;
• Favorece a morte das células de Paneth via necroptose;
• Aumento da apoptose das células epiteliais intestinais;
• Redução da produção do inibidor tecidular das metaloproteinases da matriz
pelos fibroblastos (64).
Embora os inibidores da TNF-α apresentem uma grande especificidade no
tratamento de doenças inflamatórias crónicas, através da redução rápida do número
de células no local da inflamação, até à data ainda não existe consenso quanto aos
seus mecanismos de ação. Normalmente, estes enquadram-se em duas categorias:
nos mecanismos mediados pelo bloqueio do TNFR e nos mediados pela ligação de
um inibidor à mTNF. Independentemente do mecanismo, existirá o bloqueio da
ativação da TNF-α, o que por sua vez diminuirá a resposta inflamatória intestinal
(65).
2. Medicamentos autorizados pela EMA
• Infliximab
Este fármaco biológico existe sob a forma de pó para concentrado para solução para
perfusão sendo que, cada frasco para injetáveis, contém 100 mg de Infliximab (66).
Atualmente na UE, incluindo Portugal, existem 4 medicamentos com esta
substância ativa a serem comercializados: Flixabi®, Inflectra™, Remicade® e
Remsima™.
O Infliximab é um anticorpo monoclonal IgG1 humano (75%) – murino (25%)
quimérico produzido em células de hibridoma de murino pela técnica do ADN
recombinante. Este anticorpo é o anti-TNF mais estudado com eficácia
comprovada, sendo específico apenas para o TNF-α (67). A ligação inibitória do
fármaco a esse fator leva ao aumento do tempo de semivida do TNF-α e,
contraditoriamente, à diminuição da sua atividade, o que resulta essencialmente na
destruição de células efetoras ativadas via apoptose (68).
Na DII, o Infliximab tem as seguintes indicações terapêuticas:
19
▪ Tratamento da DC ativa:
o moderada a grave, em adultos que não respondem à terapêutica adequada
com um corticosteroide e/ou um imunossupressor ou que apresentam
intolerância ou contraindicação para os mesmos;
o com formação de fístulas, em adultos que não apresentam resposta após um
ciclo completo com terapêutica convencional;
o grave em pessoas com idade entre os 6 e 17 anos (pediatria), que não
responderam à terapêutica convencional ou que são intolerantes à mesma.
▪ Tratamento da CU ativa:
o moderada a grave, em doentes que não respondem adequadamente à
terapêutica convencional ou que apresentam contraindicações ou
intolerância à mesma;
o grave, em doentes com idades entre os 6 e os 17 anos (pediatria) que não
respondem adequadamente à terapêutica convencional ou que apresentam
contraindicação ou intolerância à mesma (66).
Quanto à posologia, consoante as características da DII apresentada pelo doente, os
esquemas terapêuticos serão ligeiramente diferentes entre si:
▪ DC ativa moderada a grave
5mg/kg via perfusão IV, seguidos da repetição da mesma dose 2 semanas após
a primeira perfusão.
Caso o doente seja recetivo à terapêutica após as duas administrações pode
optar-se por um regime de manutenção (perfusão de 5mg/kg IV 6 semanas após
o inicio do tratamento, seguindo-se administrações sequenciais de 8 em 8
semanas) ou de readministração (perfusão de 5 mg/kg em caso de recorrência
de sinais e sintomas da doença).
▪ DC ativa com formação de fístulas
O regime terapêutico é semelhante ao anterior mencionado, com a exceção de
que a perfusão de 5m/kg 6 semanas após o início do tratamento ainda faz parte
da terapêutica inicial e não da de manutenção. Caso o doente não apresente
resposta após as 3 doses, não deve ser feito qualquer tratamento adicional com
Infliximab.
▪ CU ativa moderada a grave
5mg/kg administrados sob a forma de perfusão IV, seguidos da repetição dessa
dose 2 e 6 semanas após o início do tratamento e depois em intervalos de 8
semanas.
A resposta clínica é geralmente alcançada 14 semanas após o início do
tratamento, ou seja, após 3 doses. Caso não haja resposta após este tempo, o
tratamento não deve ser continuado (66).
Quanto às interações medicamentosas, não foram realizados estudos. No entanto, na
DC há alguma evidência que refere a diminuição da formação de anticorpos anti-
Infliximab e o aumento das concentrações plasmáticas deste fármaco aquando da
sua co-administração com metotrexato ou outros imunomoduladores (66).
São várias as reações adversas que podem resultar da terapêutica com Infliximab,
sendo as mais frequentes: infeções virais e bacterianas; neutropenia, leucopenia,
20
anemia e linfadenopatia; sintomas alérgicos respiratórios; depressão e insónias;
cefaleias, tonturas; taquicardia e palpitações; hipotensão ou hipertensão, equimoses,
rubor e afrontamentos; dor abdominal e náuseas; função hepática anormal;
artralgias e mialgias e algumas afeções da pele (66).
• Adalimumab
As três marcas responsáveis pela comercialização do Adalimumab na UE
(Amgevita™, Humira® e Solymbic™) disponibilizam este fármaco nas dosagens
20mg/0,4mL e 40mg/0,8mL, sob a forma de dose única em solução injetável de
seringa e caneta pré-cheia ou sob a forma de solução injetável em frasco (69).
Este fármaco é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano e recombinante
expresso em células de ovário do hamster chinês. O Adalimumab liga-se com
grande afinidade ao TNF-α, bloqueando a sua interação com o p55 e p75 (recetores
da superfície celular). Além disso, inibe também outras respostas moduladas pelo
fator pro-inflamatório em questão, como por exemplo a migração leucocitária (65).
As indicações terapêuticas para este fármaco são semelhantes às do Infliximab, à
exceção da DC ativa com formação de fístulas, condição para a qual não é
recomendado (66,70).
Quanto à posologia, esta já difere da do Infliximab, incluindo na sua forma de
administração. O Adalimumab é de administração subcutânea o que possibilita que
os doentes se possam autoinjetar, após receberem treino adequado sobre a técnica
de injeção e caso o médico ache apropriado. O regime terapêutico aconselhado
difere consoante as características da doença:
▪ DC ativa moderada a grave
Dose de indução: 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2. Caso haja necessidade
de uma resposta mais rápida, é possível duplicar ambas as doses.
Dose de manutenção: 40mg em semanas alternadas. Caso haja diminuição da
resposta terapêutica, pode administrar-se 40mg todas as semanas. Os doentes que
não responderam à semana 4 podem beneficiar de uma terapêutica de manutenção
continuada durante 12 semanas.
▪ DC ativa moderada a grave pediátrica em doentes com peso inferior a 40kg
Dose de indução: 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. Caso se queira uma
resposta terapêutica mais rápida pode duplicar-se ambas as doses, tendo em conta
que o risco de efeitos adversos será superior.
Dose de manutenção: 20mg em semanas alternadas, que pode aumentar para uma
administração todas as semanas caso se verifique uma diminuição da resposta
terapêutica.
▪ CU moderada a grave
Dose de indução: 160mg na semana 0 e 80 mg na semana 2.
Dose de manutenção: 40 mg em semanas alternadas.
A resposta clínica é geralmente atingida dentro de 2-8 semanas após inicio do
tratamento. Se tal não se verificar, a terapêutica com Adalimumab deve ser
descontinuada (70).
21
Quanto às interações medicamentosas, verificou-se que, quando co-administrado
com o metotrexato, o Adalimumab apresenta uma eficácia superior, uma depuração
diminuída e uma formação de anticorpos também diminuída. A associação com
outros medicamentos biológicos modificadores da artrite reumatoide ou
antagonistas da TNF-α (p.e. anacinra, abatacept) não é recomendada uma vez que
ensaios clínicos demonstraram o desenvolvimento de infeções graves e de
toxicidade (70).
Os efeitos indesejáveis do Adalimumab são semelhantes aos do Infliximab, sendo a
reação adversa mais comum o aparecimento de infeções. Além de vários sintomas
inespecíficos, o aparecimento de cancro de pele (excluindo melanoma) e de
neoplasias malignas também ocorre com alguma frequência (70).
• Golimumab
Este fármaco biológico é o mais recente anti TNF-α disponível no mercado e a
única marca responsável pela sua comercialização é a Simponi®. Esta disponibiliza
o Golimumab em duas dosagens, 100mg/ml ou 50mg/0,5mL, existindo ambas sob a
forma de solução injetável em caneta e seringa pré-cheia para administração
subcutânea. (71).
O Golimumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humano, produzido por uma linha
celular de hibridoma murínica, que tem como alvo uma única epítope do TNF-α
(72). Este anticorpo tem afinidade tanto para o TNF solúvel como transmembranar e
demonstrou neutralizar a expressão das moléculas de adesão vascular (VCAM-1),
B-selectina e intercelular (ICAM-1), à superfície das células. Adicionalmente,
inibiu a secreção das IL-6, IL-8 e do fator estimulante de colónias de granulócitos-
macrófagos. Um estudo realizado demonstrou que sua a capacidade de
neutralização do TNF-α, de indução de citotoxicidade, de ativação de células
endoteliais e a sua estabilidade conformacional eram superiores tanto às do
Infliximab como do Adalimumab (73).
Ao contrário dos dois medicamentos biológicos referidos anteriormente, o
Golimumab, na DII, tem apenas indicação terapêutica para a CU ativa moderada a
grave, em doentes adultos que não respondem adequadamente às terapêuticas
convencionais ou que apresentam contraindicação para as mesmas. Este fármaco
não está indicado para doentes com idade inferior a 18 anos (74).
Quanto à posologia, esta varia consoante o peso corporal do doente:
▪ Peso inferior a 80 kg
Administração de uma dose inicial de 200 mg de Golimumab, seguida de uma
dose de 100 mg na 2ª semana e, após esta, 50 mg de 4 em 4 semanas.
▪ Peso superior a 80 kg
Regime terapêutico semelhante, excetuando a terapêutica feita a partir da 2ª
semana, onde a dose de manutenção deverá passar de 50 para 100 mg.
A resposta clínica é geralmente alcançada em 12 a 14 semanas de tratamento. Caso
tal não se verifique, o médico deverá avaliar a situação e ponderar se a terapêutica
deve ser descontinuada (74). A grande vantagem do Golimumab é precisamente a
22
sua posologia e via de administração. Ao contrário do Infliximab, este é
administrado subcutaneamente tal como a Adalimumab, no entanto a sua dose de
manutenção é feita apenas de 4 em 4 semanas, tornando assim a sua utilização mais
cómoda (75).
Quanto aos efeitos adversos, entre os mais comuns incluem-se: infeção do trato
respiratório superior e, com menos frequência, infeção do trato respiratório inferior,
infeção bacteriana e infeção viral; anemia; broncospasmo; depressão e insónia;
tonturas, cefaleias e parestesias; hipertensão; dispepsia, dor gastrointestinal e
abdominal, náuseas, gastrite, colite e estomatite; aumento das transaminases
hepáticas; dermatite e fraturas ósseas (74).
3. Biossimilares
Atualmente, as patentes dos medicamentos biológicos mais antigos já expiraram ou
estão prestes a expirar, o que tem permitido o desenvolvimento de biossimilares.
Este tipo de moléculas são versões/cópias do biológico original, mas, ao contrário
dos genéricos (moléculas químicas), a sua produção é muito mais complexa (76). Os
biossimilares dificilmente conseguem replicar de forma exata a molécula original
devido ao processo de fabrico complexo, à falta de acesso à linhagem celular
original e à sensibilidade dos agentes biológicos. Como tal, é de esperar que existam
algumas diferenças funcionais e estruturais entre elas, no entanto, o seu efeito,
eficácia, segurança, farmacocinética, potência, pureza e imunogenicidade não
podem diferir do biológico de referência (77).
Figura 2 – Processo de produção de fármacos biológicos e possíveis variações entre a produção do
fármaco original e do biossimilar. Adaptado de (78)
Na terapêutica da DII já configuram vários fármacos biossimilares das moléculas
Infliximab e Adalimumab (79,80). O Infliximab foi um dos primeiros medicamentos
23
biológicos que viu a sua patente expirar, sendo que, atualmente, 3 dos 4
medicamentos no mercado com esta substância ativa são biossimilares (Inflectra™,
Remsima™ e o recente Flixabi®, aprovado em junho de 2016). A molécula
biossimilar tem o nome de CT-P13 e foi comprovado por dados do “mundo real”
que é efetiva e bem tolerada em doentes com DC e CU, no entanto, na população
pediátrica, apenas foi realizado um estudo (79). Mais recentemente, também a
patente do Adalimumab expirou, o que levou ao surgimento de duas marcas
comerciais de biossimilares, Solymbic™ e Amgevita™, tendo a sua entrada no
mercado sido autorizada em março de 2017 (69).
A grande vantagem destas moléculas é, sem dúvida, o seu baixo custo comparado
com o do medicamento biológico. O seu preço reduzido, além de permitir uma
poupança de milhões de euros aos sistemas de saúde, também aumenta o acesso dos
doentes a este tipo de terapêutica, melhorando assim os cuidados de saúde prestados
(81). Contudo, os custos elevados, associados à produção, ao controlo de qualidade,
ao marketing, ao armazenamento e aos requerimentos especiais de
farmacovigilância, não permitem que a diminuição do preço dos biossimilares seja
tão acentuada quanto a dos genéricos. Na Europa, essa redução é de, em média,
menos 30% que o preço do produto de referência (82).
A aprovação pela entidade reguladora de um biossimilar não significa que este seja
permutável com o biológico de referência (83). Na Europa, a substituição
automática por biossimilares geralmente não é recomendada. No entanto, como a
EMA não tem a autoridade de designar um biossimilar de permutável, essa decisão
cabe às entidades nacionais competentes. Estas têm acesso à avaliação cientifica
levada a cabo pela EMA e a todos os dados submetidos para fundamentar a sua
decisão (84).
Os doentes não estão muito familiarizados com os medicamentos biológicos,
incluindo os biossimilares, expressando algumas preocupações quanto à sua
eficácia, segurança e a alterações do tratamento. Como tal, é necessário que se
forneça informação adequada e de fácil compreensão aos mesmos (78). Por outro
lado, os médicos estão mais bem informados acerca do conceito de biossimilar (85).
Na DII, eles veem o preço como a principal vantagem, enquanto a imunogenicidade
continua a ser a sua principal preocupação (86). Para estes profissionais de saúde
poderem prescrever os biossimilares de forma responsável, as entidades científicas
devem garantir o seu acesso às guidelines existentes, que estes compreendem o
processo legal de obtenção de aprovação destes fármacos e que recebem informação
imparcial acerca dos seus benefícios e aplicações terapêuticas (85).
4. Contraindicações e Utilização na Gravidez
Os medicamentos biológicos são geralmente bem tolerados, sendo a sua utilização
contraindicada em apenas 3 situações:
• Doentes com antecedentes de hipersensibilidade à substância ativa (Infliximab,
Adalimumab ou Golimumab), a outras proteínas murínicas (no caso do
Infliximab) ou a qualquer um dos excipientes constituintes do medicamento;
24
• Doentes com tuberculose ativa ou outras infeções graves, como sepsis, abcessos
e infeções oportunistas;
• Doentes com insuficiência cardíaca moderada a grave (66,70,74).
Além dessas contraindicações, também não é recomendada a associação do
Infliximab, Adalimumab e Golimumab com outros agentes biológicos, incluindo
vacinas vivas, nem com agentes terapêuticos infeciosos, uma vez que há um risco
aumentado de infeção (66).
Há pouca evidência clínica da utilização destes agentes biológicos em grávidas,
como tal não é recomendada a sua administração a este grupo de risco. Devido à
inibição do TNF-α e uma vez que estes fármacos atravessam a placenta, é possível
que as respostas imunes do recém-nascido sejam afetadas. Desconhece-se também
se são excretados no leite materno ou se são absorvidos sistemicamente após
ingestão, como tal não é recomendada a amamentação durante pelo menos 6 meses
após o tratamento (66).
ii. Inibidor das Interleucinas (IL-12/IL-23)
1. Mecanismo de Ação
Estudos em modelos animais estabelecem uma forte ligação entre a regulação das
vias Th1/Th17 e várias doenças inflamatórias, incluindo a DC (87). As citoquinas
IL-12 e IL-23, entre outras, são responsáveis pela ativação dessas vias e a sua
sobrexpressão leva a uma ativação amplificada do sistema imunitário (88).
A IL-12 é uma citoquina heterodimérica constituída por duas subunidades proteicas,
p40 e p35. Esta citoquina liga-se ao complexo recetor IL-12, expresso à superfície
de células T e NK. As respostas mediadas pela IL-12 incluem a ativação intracelular
da transdução do sinal da transcrição das proteínas STAT4 e STAT6, expressão
molecular na superfície celular, atividade lítica das células NK e produção de
citoquinas como a IFN-ƴ, TNF, IL-17 e IL-21(89).
A subunidade p40 também se encontra associada à subunidade p19 da IL-23,
citoquina esta que, tal como a IL-12, utiliza a cadeia IL-12Rβ1 para se ligar ao
recetor expresso na superfície das células efetoras. Tanto a subunidade IL-12p35
como a IL-23p19 apenas são secretadas intracelularmente após associação covalente
com a p40. Como tal, os inibidores da IL-12p40 irão inibir também a atividade da
IL-23, impedindo a fosforilação intracelular da STAT3, a ativação linfocítica e a
produção de citoquinas como a IL-17A (90).
Os inibidores das interleucinas ligam-se seletivamente à subunidade p40 da IL-12 e
da IL-23, impedindo assim a sua ligação à cadeia IL-12Rβ1 dos recetores na
superfície das células T e NK. Desta forma, as respostas mediadas por estas
citoquinas são neutralizadas e as vias inflamatórias e cascatas imunes, que
dependem das citoquinas pro-inflamatórias libertadas pelas células Th1 e Th7, são
interrompidas (87).
25
2. Medicamentos autorizados pela EMA
• Ustecinumab
O Ustecinumab é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano produzido a
partir de uma linhagem de células de mieloma murino (91). Na UE existe apenas
uma marca autorizada a comercializá-lo, a Stelara™. Esta está disponível no
mercado nas dosagens de 45mg/0,5ml ou 90 mg/ml de solução injetável, tanto em
frasco para injetáveis como em seringa pré-cheia e, mais recentemente, também na
dosagem de 130mg de concentrado para solução para perfusão de 26 ml (5mg/ml).
Esta última dosagem é de administração intravenosa, ao contrário das anteriores que
são administradas subcutaneamente (92).
Na DII, este biológico apenas está indicado para o tratamento de doentes adultos
com DC ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada,
deixaram de responder ou demonstraram ter alguma contraindicação ou ser
intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do TNFα (93).
No que diz respeito à posologia, o tratamento inicia-se sempre com uma
administração intravenosa e as seguintes por via subcutânea. A dose recomendada
da primeira administração é dependente do peso do doente:
▪ Peso igual ou inferior a 55 kg – 260 mg (2 ampolas);
▪ Peso entre 55 e 85 kg – 390 mg (3 ampolas);
▪ Peso superior a 85 kg – 520 mg (4 ampolas).
É recomendado que a primeira dose subcutânea seja administrada 8 semanas após o
início do tratamento e as seguintes em intervalos de 12 semanas. Caso o doente não
apresente uma resposta adequada 8 semanas após a primeira dose subcutânea, este
pode receber uma segunda dose nessa altura e não apenas passadas 12 semanas. Se
houver perda de resposta com a administração em intervalos de 12 semanas, pode
ser instituído um aumento da frequência para intervalos de 8 semanas. Caso a
resposta clínica não seja alcançada 16 semanas após o início do tratamento ou 16
semanas após a mudança para administrações de 8 em 8 semanas, deve considerar-
se descontinuar a terapêutica (93).
O Ustecinumab é contraindicado apenas em casos de hipersensibilidade à
substância ativa ou a qualquer um dos excipientes presentes na sua formulação e em
doentes que tenham uma infeção ativa clinicamente relevante, como é o caso da
tuberculose ativa. Na gravidez, os estudos em animais apontam para que não haja
qualquer efeito nefasto para o feto, no entanto, como medida de precaução, não é
aconselhada a sua administração a grávidas ou mulheres a amamentar. Não foram
realizados estudos em humanos acerca das interações medicamentosas entre o
Ustecinumab e outros fármacos. No entanto e, tal como os biológicos anteriores, a
administração concomitante de vacinas vivas não é recomendada devido ao risco
elevado de infeção (93).
Quanto às reações adversas associadas à terapêutica com Ustecinumab, entre as
mais frequentes incluem-se: infeção do trato respiratório superior e nasofaringite;
tonturas e cefaleias; dor orofaríngea; diarreia, náuseas e vómitos; prurido;
dorsalgias, mialgias, artralgias e fadiga (93).
26
iii. Inibidor de moléculas de adesão
1. Mecanismo de Ação
As integrinas são moléculas de adesão formadas pela heterodimerização de uma
subunidade α e outra β, que se encontram à superfície das células (94). Estas
moléculas são essenciais ao tráfego linfocitário, uma vez que medeiam a adesão dos
linfócitos ao endotélio intestinal, promovendo assim a sua migração para o tecido
inflamado (95).
A integrina α4β7 desempenha um papel importante na resposta inflamatória
exacerbada dos doentes com DII e, como tal, têm sido desenvolvidos inibidores,
nomeadamente o Vedolizumab, que bloqueiam a sua ação no intestino. Um ligando
essencial desta integrina é a molécula de adesão celular MAdCAM-1, expressa no
endotélio das vénulas presentes tanto na lâmina própria do intestino delgado e cólon
como nas placas de Peyer. A sobre-regulação desta molécula ocorre quando esta é
exposta a vários estímulos, como por exemplo o fator TNFα, geralmente elevado
nos doentes com DC ou CU. A ligação da integrina ao seu respetivo recetor,
presente na mucosa intestinal, origina adesão leucocitária e respetiva migração para
o local da inflamação (96).
Ao ligar-se com grande afinidade à α4β7, o único ligando conhecido da molécula
MAdCAM-1, o Vedolizumab impossibilita a ligação de ambos, bloqueando assim
um passo fundamental da infiltração de células α4β7+ (essencialmente células T
CD4+ e CD8+ da lâmina própria) na mucosa intestinal. Após a ligação do inibidor à
integrina, esta é internalizada pela célula. Essa internalização, no entanto, não afeta
a viabilidade celular, não se observando alterações nas populações de linfócitos
periféricos. No intestino, verifica-se uma diminuição de infiltrados celulares
monoclonais e de células que expressam a integrina α4β7 (97).
2. Medicamentos autorizados pela EMA
• Vedolizumab
O Vedolizumab é um anticorpo monoclonal humano IgG1 produzido em células de
ovário do hamster chinês (98). Existe no mercado apenas uma formulação com esta
substância ativa, a Entyvio®, apresentada sob a forma de pó para concentrado para
solução para perfusão (300mg), cuja concentração, após reconstituição, é de
60mg/ml (99).
O Vedolizumab tem indicação tanto na DC como na CU, em adultos com doença
ativa, moderada a grave, que são intolerantes, não respondem, deixaram de
responder ou apresentam uma resposta inadequada à terapêutica convencional ou a
um agente anti-TNFα. A segurança e eficácia deste agente não foi estabelecida para
doentes entre os 0 e os 17 anos e, como tal, a sua utilização em pediatria não é
recomendada (98).
Este medicamento destina-se a ser utilizado apenas por via intravenosa, sendo
administrado por perfusão durante 30 minutos. Quanto à posologia, o regime
terapêutico é igual tanto na DC como na CU: 300 mg IV na semana 0, 2 e 6 e
depois a cada 8 semanas. A única diferença entre ambos é que na DC, em caso de
não resposta, pode ser administrada uma dose adicional na semana 10. Se os
27
doentes não apresentarem benefício clínico na semana 10 e 14, na CU e DC
respetivamente, a terapêutica deverá ser descontinuada (98).
A utilização de Vedolizumab é contraindicada em caso de hipersensibilidade ou
intolerância a esta substância ou a qualquer um dos excipientes da formulação ou
em casos de infeção grave ativa (p.e. tuberculose, septicemia, citomegalovírus,
listerose) ou de infeção oportunista (p.e. leucoencefalopatia multifocal progressiva).
A sua utilização na gravidez e a amamentação durante o tratamento, ou pouco
tempo após o mesmo, não é recomendada uma vez que não existem dados
suficientes que atestem a sua segurança tanto na grávida como no feto/bebé (98).
A terapêutica continuada com este agente biológico pode dar origem a alguns
efeitos adversos, sendo os mais comuns: nasofaringite e outras infeções do trato
respiratório; cefaleias; artralgias; parestesias; hipertensão; dor orofaríngea,
congestão nasal e tosse; abcesso e fissura anal, náuseas, dispepsia, obstipação,
distensão abdominal, flatulência e hemorroidas; erupções cutâneas e outras afeções
da pele (98).
A grande vantagem deste medicamento biológico é a sua especificidade, visto que
este se liga exclusivamente à integrina α4β7, presente nas células T do intestino, e a
mais nenhuma com os heterodímeros α4 ou β7 (100). O facto de o Vedolizumab
não inibir outras integrinas como a α4β1 ou αEβ7, presentes em vários tecidos,
possibilita a diminuição de efeitos indesejados fora do trato gastrointestinal, onde
estas moléculas exercem a sua função (101).
c. Esquema Terapêutico Dos Medicamentos Biológicos Na DII
É importante que existam linhas orientadoras de tratamento pelas quais os prescritores
se possam guiar aquando da escolha da terapêutica a implementar. Estas variam
consoante a vertente da DII e são uma mais valia, uma vez que permitem uma
uniformidade dos regimes terapêuticos, independentemente do médico prescritor.
• Doença de Crohn
No caso da DC ativa moderada a severa, após falha ou intolerância à terapêutica
imunossupressora convencional, é indicada terapêutica com Infliximab IV ou
Adalimumab SC. Se houver contraindicação para a terapêutica com um anti-TNFα, o
Vedolizumab deverá ser escolhido como 1ª linha. Na DC ativa fistulizante, o
Infliximab é a 1ª linha de tratamento biológico, mas, caso este seja contraindicado,
deve considerar-se a terapêutica com Adalimumab ou Vedolizumab (102).
A resposta ao tratamento deve ser avaliada 12 a 16 semanas após o inicio do mesmo.
Pode verificar-se 1 das seguintes 3 situações:
▪ Boa Resposta – continuar a terapêutica como prescrita e passados 12 meses
avalia-se novamente a resposta. Se o doente estiver em remissão clínica
(assintomático e com evidência biológica, endoscópica e/ou radiográfica de
cicatrização), considerar a interrupção da terapêutica biológica, mantendo o
imunossupressor.
▪ Resposta Parcial – otimização da terapêutica anti-TNFα e adicionar ou otimizar a
terapia imunossupressora concomitante (se adequado). Avaliar novamente a
28
resposta e, se esta for positiva, seguir o esquema terapêutico acima descrito. Caso
a resposta seja fraca ou inexistente, escolher um anti-TNFα alternativo ou outro
biológico (Vedolizumab ou Ustecinumab) ou ponderar se o doente é elegível para
ensaio clínico (com novos agentes terapêuticos) ou para cirurgia.
▪ Sem Resposta Primária – substituir por outro anti-TNFα ou pelo Vedolizumab ou
Ustecinumab. Pode também optar-se pela cirurgia (102).
O tratamento com qualquer um dos medicamentos biológicos deverá ser continuado
até que deixe de existir resposta ao mesmo, até que seja necessário cirurgia ou até 12
meses após o início do mesmo (avaliação da situação) (102).
• Colite Ulcerosa
Na CU existem duas linhas de tratamento, uma para situações de agudização da
doença e outra em caso de doença ativa.
Na CU moderada a severamente ativa, pode optar-se por um biológico anti-TNFα
(Infliximab IV, Adalimumab SC ou Golimumab SC) ou pelo Vedolizumab IV. A
resposta deverá se avaliada 12 semanas após o inicio do tratamento, podendo obter-se
um dos seguintes resultados:
▪ Boa Resposta clínica: desmame da terapêutica com corticosteroides e começar
com azatioprina. Se continuar a existir resposta clínica, continuar a terapêutica
como prescrita e realizar uma avaliação da resposta passados 12 meses. Se o
doente se encontrar estável e sem manifestações da doença durante esse período
de tempo, considerar parar a terapêutica biológica mantendo o imunossupressor.
Caso a resposta seja parcial, otimizar a terapêutica estabelecida.
▪ Resposta Fraca: otimizar a terapêutica anti-TNFα, adicionar/otimizar a
imunossupressão e/ou considerar sigmoidoscopia flexível. Avaliar novamente a
resposta passadas 8 semanas. Caso esta continue fraca, escolher um biológico
alternativo ou averiguar se o doente é elegível para cirurgia ou ensaio clínico
(103).
No caso de agudização da CU severa, o Infliximab (5mg/kg, IV) é a terapêutica de
escolha, caso a Ciclosporina (2mg/kg/24h IV) seja contraindicada ou clinicamente
inadequada. A avaliação da resposta, em ambos os casos, deverá ser feita diariamente.
A linha de tratamento, consoante o medicamento escolhido, será a seguinte:
▪ Com Ciclosporina - em caso de resposta clínica, iniciar Ciclosporina oral 2mg/kg
(durante 3-6 meses), iniciar Azatioprina e fazer profilaxia com Cotrimoxazole 480
mg/dia. Avaliar novamente a resposta passados 3 meses. Se houver resposta, parar
Ciclosporina e continuar com a Azatioprina. Caso a resposta seja fraca, utilizar
uma terapêutica biológica alternativa, como o Infliximab. Se, após a
implementação de terapia biológica, a resposta continuar a não ser favorável,
realizar uma colectomia. Se se verificar resposta clínica ou resposta parcial, seguir
os passos mencionados acima referentes à boa resposta clínica na CU moderada a
severamente ativa.
▪ Com Infliximab – a guideline apenas contempla a sua utilização em indução,
sendo administradas 3 doses de Infliximab. Em caso de resposta clínica, fazer o
29
desmame dos corticosteroides e iniciar terapêutica com Azatioprina. Seguir a
linha de tratamento descrita na CU moderada a severamente ativa (103).
Em caso de não resposta inicial a qualquer uma das terapêuticas realizar uma
colectomia, uma vez que não existe benefício clínico em alterar de Ciclosporina para
Infliximab, ou vice-versa, caso uma destas falhe (103).
d. Eficácia Da Terapêutica Biológica
Os medicamentos biológicos são uma terapêutica em desenvolvimento e, como tal, os
estudos realizados até à data são ainda reduzidos e, na maioria dos casos, pouco
robustos. Todavia, todas as meta-análises e ensaios desenvolvidos, tanto para a DC
como para a CU, apontam para um benefício terapêutico destes agentes
comparativamente com o placebo (104).
Na DC, na indução da remissão da doença, o Infliximab (em monoterapia ou em
combinação com a azatioprina), o Adalimumab e o Vedolizumab demonstraram ter
>99% de probabilidade de serem superiores ao placebo (105). Também na CU, todos os
medicamentos biológicos usados na indução da remissão da doença (Adalimumab,
Golimumab, Infliximab and Vedolizumab) despoletaram uma maior resposta clínica,
maior remissão clínica e maior cicatrização da mucosa em relação ao placebo. Este
estudo também demonstrou a superioridade clínica do Infliximab comparativamente
com o Adalimumab na referida situação (106).
Quando a terapêutica biológica é implementada nos estadios iniciais da doença, e não
apenas após a falha da terapia não biológica (estratégia “top-down”), verifica-se a
diminuição da necessidade de tratamento com corticosteroides, a melhoria da
cicatrização da mucosa e a alteração do curso natural da doença, evitando-se o
desenvolvimento de fistulas e estrangulamento do intestino (104). No entanto, as
vantagens desta abordagem terapêutica são contrariadas pelo seu elevado custo e pelo
risco de efeitos adversos. Como tal, é muitas vezes prioritário identificar os preditores
de doença agressiva ou adotar uma estratégia terapêutica de controlo rápido dos
sintomas (estratégia “step-up”, p.e. com corticosteroides) (107).
▪ Perda de Resposta
Estudos apontam para que a perda de resposta ocorra aproximadamente em 13% dos
doentes por ano de tratamento. No entanto, a duração da eficácia irá depender de
vários fatores, alguns deles inerentes ao próprio doente. Como tal, o tempo durante o
qual existe eficácia terapêutica é indefinido e por isso os doentes deverão ser
monitorizados frequentemente, sendo os níveis séricos do fármaco um bom indicador
de eficácia (108).
A existência de anticorpos que neutralizam os agentes anti-TNF pode levar à
diminuição dos níveis séricos do biológico e, consequentemente, da resposta clínica
(109). A co-administração de um segundo agente imunossupressor ou a existência de
um esquema terapêutico de manutenção pode reduzir o risco de desenvolvimento
desses anticorpos (110).
Quando se verifica a diminuição da resposta podem ser adotadas várias estratégias
para recuperar a eficácia clínica inicial, incluindo: aumento da dose, diminuição do
30
intervalo entre as administrações, re-indução e, em último caso, troca de biológico
(111).
▪ Falha da Terapêutica
A falha da terapêutica engloba a não resposta primária ao tratamento biológico,
reações adversas graves ao fármaco e a perda de resposta clínica. Esta ocorrerá
eventualmente em até 50% dos doentes com terapêutica de manutenção estabelecida.
Nestes casos, a participação em ensaios clínicos com novos agentes terapêuticos ou a
cirurgia são as únicas opções disponíveis (112).
▪ Eficácia a Longo Prazo
Até à data, não existe evidência clínica no que diz respeito à eficácia dos agentes
biológicos na DII após 1 ano de tratamento e, a pouca que existe, diz respeito, quase
exclusivamente, ao Infliximab (113).
Num estudo realizado em doentes com DC a serem tratados com Infliximab, estimou-
se um benefício clínico de 5 anos em 55,7% dos intervenientes. O uso prolongado
deste agente foi bem tolerado e reduziu a necessidade de cirurgia em doentes com
terapia de manutenção programada (114). No caso do Adalimumab, num estudo em
doentes com DC que não responderam à terapêutica com Infliximab, verificou-se um
benefício clínico em 61,5% dos doentes acompanhados durante 20 meses. No entanto,
foi necessário um aumento da dose na maioria dos doentes (65,4%), medida esta que
obteve uma boa resposta em 71.6% dos doentes (108).
Os resultados das meta-análises disponíveis fornecem algumas informações importantes
que auxiliam na tomada de decisões terapêuticas por parte dos prescritores. No entanto,
há que ter em conta que existem uma série de limitações que podem pôr em causa a
viabilidade destas estimativas. Em primeiro lugar, o número de ensaios incluídos nestas
análises é limitado e a ausência de ensaios diretos torna estas conclusões incertas. Em
segundo lugar, a maioria dos ensaios foram realizados para fins de registo e, como tal,
englobam apenas um grupo de doentes com características específicas (115).
e. Complicações Da Terapêutica Biológica
i. Infeções
As infeções e a septicemia são, sem dúvida, as causas de morte mais comuns
resultantes da terapêutica biológica na DII. A incidência crescente de infeções há
muito que é associada à utilização de corticosteroides e imunomoduladores e o
aparecimento da terapia biológica veio aumentar ainda mais esse risco. Embora a
terapêutica imunomoduladora seja geralmente associada a infeções virais (p.e.
citomegalovírus e vírus Epstein–Barr), os agentes biológicos apresentam maior
relação com o aparecimento de infeções micobacterianas (tuberculose e
histoplasmose) e infeções oportunistas (p.e. aspergilose, listeriose e norcadiose)
(116).
As infeções mais comuns em doentes a serem tratados com agentes anti-TNFα são as
das vias respiratórias superiores e as do trato urinário. Geralmente, quando o doente
tem uma infeção moderada a grave, é aconselhado que a terapêutica biológica seja
adiada ou interrompida até que esta complicação seja devidamente tratada (117). Não
31
existem muitos dados nem estudos acerca do assunto, no entanto, é também
aconselhado que não sejam administradas vacinas vivas durante o tratamento
biológico, a menos que o risco-benefício o justifique. No caso dos doentes
pediátricos, estes devem receber todas as vacinas indicadas no Plano Nacional de
Vacinação antes do início da terapêutica (118).
▪ A Tuberculose (TB)
Os doentes tratados com agentes biológicos têm um risco aumentado de desenvolver
TB, uma vez que estão constantemente sujeitos a terapêutica imunossupressora e é
comum sofrerem de malnutrição (119). Normalmente, o aparecimento de TB ativa
ocorre quando já houve uma exposição prévia à Mycobacterium tuberculosis, o que
resulta na reativação da TB latente. Como tal, uma triagem dos doentes com TB
latente e consequente tratamento (antes de se iniciar a terapêutica biológica) é
essencial para diminuir a incidência desta infeção nos doentes com DII (120).
Para confirmar ou excluir a existência de TB ativa ou latente, é necessário realizar
alguns exames específicos e avaliar as manifestações clínicas (aferindo a existência
de historial de tratamentos anteriores de TB, de vacinação BCG e de eventuais
sintomas). A radiografia ao tórax é o primeiro exame a realizar no processo de
triagem e é feito a todos os doentes que irão iniciar terapêutica biológica, uma vez
que a TB ativa pode ser assintomática. Caso o raio-x dê um resultado anormal ou se
suspeite de TB, é recomendado avaliar a possível existência de infeção ativa. Caso
contrário, dever-se-á realizar os testes da TB para avaliar a existência de TB latente,
nomeadamente o IGRA ou o teste cutâneo da tuberculina (121).
O tratamento para a TB latente deverá ser implementado nos doentes que têm
historial de tratamento inadequado numa infeção prévia, naqueles onde se observam
lesões cicatrizadas no raio-x e que nunca receberam qualquer tipo de tratamento e
naqueles que não têm historial de tratamento, mas cujos testes da TB deram positivo.
Ao iniciar a terapêutica, o fator mais importante a considerar é a exclusão da TB
ativa. Se tal possibilidade não for excluída, o tratamento da TB latente deverá ser
suspenso. Caso contrário, a terapêutica a implementar pode ser uma das seguintes: 9
meses de isoniazida diária (standard); 4 meses de rifampicina ou 3 meses de
rifampicina + isoniazida (122).
Geralmente, a iniciação da terapêutica biológica é recomendada 3 a 4 semanas após o
início do tratamento da TB latente (121,123). Em situações de alto risco, por
exemplo caso os doentes entrem em contato com pessoas infetadas, a monitorização
e a realização de raio-x e dos testes deve ser feita regularmente, durante o tratamento
biológico. Se se verificar o desenvolvimento de TB ativa, o biológico deve ser
interrompido e o tratamento da infeção iniciado (124). A reintrodução da terapêutica
nesses casos é normalmente segura após o término do tratamento bem sucedido da
TB latente (121). No entanto, em casos em que a terapêutica biológica é urgente, esta
pode ser reintroduzida após o fim da fase de carga (passados 2 meses no caso do
tratamento standard), se os resultados obtidos nesta fase forem positivos.
Adicionalmente, na TB pouco severa e suscetível à terapêutica, o tratamento com
agentes biológicos pode ser considerado desde o inicio do tratamento da TB latente
(125).
32
ii. Imunogenicidade
A utilização a longo prazo de anticorpos monoclonais pode dar origem a
imunogenicidade. Os anticorpos anti-fármaco (ACAFs) são tipicamente
Imunoglobulinas G (IgG) com propriedades de neutralização e de ligação aos
biológicos anti-TNF, podendo estar também associadas ao aumento da clearance dos
mesmos (a do Infliximab pode aumentar até 30% em doentes com ACAFs). Desta
forma, estes anticorpos podem alterar a farmacocinética do fármaco e reduzir a
eficácia e segurança da terapêutica (126).
Existem variados fatores que vão influenciar o aparecimento de ACAFs. Os fatores
inerentes ao doente são altamente específicos e, como tal, são fundamentais para
avaliar a razão pela qual alguns doentes desenvolvem esses anticorpos e outros não.
Dentro desses fatores incluem-se:
▪ Genética – determinadas características genéticas são responsáveis pela falta de
tolerância a proteínas exógenas e pelos polimorfismos da resposta imunitária a
essas proteínas (127).
▪ Impacto da doença – o impacto imunológico da doença assim como os seus
efeitos sistémicos podem afetar a imunogenicidade. O aparecimento de ACAFs
pode ser influenciado pelo nível de ativação ou supressão do sistema imunitário,
assim como por mecanismos imunitários dependentes da doença em si (128).
▪ Idade – poderá ter também algum papel no aparecimento da imunogenicidade,
contudo, a sua relevância será pouco expressiva comparativamente a outros
fatores (129).
Além dos fatores descritos anteriormente, a estrutura e as condições ambientais aos
quais os biológicos são expostos também podem influenciar a imunogenicidade.
Todos os anticorpos são imunogénicos, no entanto, as proteínas de fusão, como é o
caso do Infliximab, estão mais associadas ao aparecimento de ACAFs (130). O mau
manuseamento dos biológicos pode causar degradação proteica significante o que por
sua vez pode levar ao desenvolvimento de agregados de proteínas. Estes podem
estimular a resposta imunitária tanto a eles próprios como a proteínas exógenas. Os
fatores ambientais também têm um papel importante no desenvolvimento da
imunogenicidade pois influenciam a degradação dos fármacos (131). Dentro desses
fatores incluem-se:
▪ Exposição à luz – pode provocar a degradação das proteínas cujos produtos
podem ser proteínas oxidadas e agregados proteicos (132).
▪ Temperatura – formulações aquosas de proteínas são suscetíveis a degradação
quando expostas a temperaturas de armazenamento fora do intervalo 2-8ºC
(133).
▪ Agitação – na reconstituição de biológicos é muito importante evitar a agitação,
uma vez que esta expõe as proteínas a interfaces ar-água não intactas, o que
pode causar agregação muito rapidamente. Pode também haver a formação de
33
bolhas que aprisionam as moléculas proteicas, impedindo que estas sejam
reidratadas devidamente (134).
Por último, o regime terapêutico, nomeadamente a posologia e a via de
administração, também influenciam a formação de ACAFs. Como estratégias
preventivas, muitas vezes os prescritores optam pela administração concomitante de
outros imunomoduladores, por uma terapêutica de indução e manutenção continuada
e pela troca do agente biológico por outros dentro da mesma classe ou de classes
diferentes (135).
Nos doentes com níveis elevados de ACAFs há uma maior probabilidade de ocorrer
perda de eficácia devido à consequente diminuição dos níveis séricos do biológico, o
que compromete a terapêutica a longo-prazo (136). É recomendado que sejam
analisados os valores séricos do agente anti-TNF e dos ACAFs quando se suspeita de
uma diminuição da eficácia (137). Nessas analises pode obter-se um dos seguintes
resultados:
▪ Níveis de biológico no sangue indetetáveis – testa-se se isso se deve à presença
de ACAFs. Caso o resultado seja positivo e se o seu valor for elevado é
recomendado adicionar outro imunossupressor à terapêutica, parar a terapia
biológica ou mudar de biológico. Se o seu valor for baixo, dever-se-á otimizar
ou adicionar um imunossupressor ou aumentar a dose e/ou frequência do agente
biológico. Caso não se detetem ACAFs no sangue, dever-se-á melhorar a
aderência à terapêutica e, no caso de esta ser adequada, reduzir o tempo entre as
doses ou aumentar a mesma.
▪ Níveis de biológico no sangue detetáveis – se os níveis forem baixos e a
presença de ACAFs também baixa ou indetetável, aumentar a dose ou
frequência do fármaco, adicionar imunossupressão ou mudar de biológico. Caso
os níveis de fármaco sejam baixos e o valor de ACAFs presentes seja elevado,
considerar alterar a terapêutica ou adicionar imunossupressão (59).
iii. Carcinogénese
Os doentes com DII têm um risco aumentado de desenvolver cancro
comparativamente a indivíduos saudáveis, devido à inflamação intestinal crónica
associada à doença ou à utilização a longo-prazo de terapêutica imunossupressora.
Como tal, é essa a maior preocupação que impera no momento relativamente à
terapêutica biológica e que, por vezes, tem maior peso na decisão do médico
prescritor (138).
A inflamação intestinal crónica é um fator de risco primário para o desenvolvimento
de neoplasias gastrointestinais. Dentro das mais comuns entre os doentes com DII
incluem-se: cancro colorretal, adenocarcinoma do intestino delgado, linfoma
intestinal, cancro anal e colangiocarcinoma (139). São vários os mecanismos
responsáveis por esse risco aumentado, pensando-se que a mutação precoce do p53
desempenhe um papel fundamental. Além disso, o stress oxidativo e a resposta
34
imunitária alterada são igualmente dois fatores-chave para o processo de iniciação e
progressão da carcinogénese (140). Alterações na microbiota também contribuem
para o desenvolvimento de cancro associado à DII, uma vez que as interações
complexas com o genoma do hospedeiro e com os recetores das células epiteliais do
cólon e a microbiota luminal criam um ambiente favorável para que isso ocorra
(141).
Devido a essa inflamação crónica, o tratamento da DII baseia-se na supressão do
sistema imunitário. Está comprovado que a utilização de terapêutica
imunossupressora pode reduzir a incidência de cancro associado a inflamação,
contudo, ao atuarem no sistema imunitário, tanto os imunomoduladores como os
agentes biológicos podem promover a carcinogénese. Os cancros secundários à
imunossupressão a longo-prazo são, na sua maioria, linfomas, leucemia aguda
linfoide, cancros da pele e cancros do trato urinário (142). Ainda que, para os
tratamentos convencionais da DII, os mecanismos relacionados com o
desenvolvimento de cancro sejam bem conhecidos, o potencial carcinogénico da
terapêutica biológica ainda não está totalmente estabelecido. No caso dos agentes
anti-TNFα, se por um lado a citoquina-alvo exibe efeitos anti-tumorais, pois promove
a apoptose celular das células malignas, por outro é secretada pela maioria dos
tumores, facilitando a sobrevivência e a proliferação celular (143).
O verdadeiro risco de cancro induzido pela terapêutica biológica não pode ser
baseado apenas nos ensaios clínicos que foram realizados até à data, já que estes
apresentam uma amostra pequena de participantes. Como tal, é importante que sejam
desenvolvidos programas de registo de dados e de farmacovigilância que permitam o
estudo da incidência de cancro nos doentes sujeitos a essa terapêutica (118).
35
CAPÍTULO VI: O FUTURO DA TERAPÊUTICA NA DII
A terapêutica está a evoluir para lá do controlo sintomático da doença, tendo, cada vez
mais, como objetivo a remissão biológica (p.e. normalização dos biomarcadores) e a
cicatrização da mucosa (144). Esta última quando é atingida, na maioria dos casos,
resulta em menos recaídas, hospitalizações e cirurgias, o que por sua vez culmina na
melhoria da qualidade de vida dos doentes. Como tal, é importante que a terapêutica
futura seja cada vez mais direcionada para esse objetivo (145).
A personalização da terapêutica é uma técnica que já se encontra em desenvolvimento e
que se baseia no seguinte: se a cada doente for instituído um tratamento adequado às
suas caraterísticas e à severidade da sua doença, haverá uma maximização da eficácia e
minimização dos efeitos adversos. Alguns estudos sugerem que uma terapia mais
agressiva, como a biológica, no estadio inicial da DII poderá melhorar os resultados da
mesma e aumentar a possibilidade de se atingir a cicatrização da mucosa (146). Para tal,
existem já alguns prescritores a adotar a estratégia Top-Down em doentes de alto risco,
cujos fatores de mau prognóstico podem ser: idade jovem, inflamação severa,
envolvimento do intestino delgado, doença perianal no momento do diagnóstico e
presença de úlceras profundas. Contudo, são necessários mais estudos que comprovem
os benefícios desta estratégia, para que no futuro esta possa ser mais amplamente
utilizada (147).
• Avanços na Estratégia Biológica
A monitorização da terapêutica biológica torna possível determinar se são necessárias
modificações no regime terapêutico ou até se o doente deve mudar de tratamento
(113). Contudo, atualmente essa monitorização é ainda limitada na prática clínica, uma
vez que pode demorar entre 2 a 3 semanas a obter os resultados laboratoriais. Além
disso, são também necessários mais dados que possibilitem uma otimização do método
em vigor. Para tal, estão a ser desenvolvidos novos ensaios, como o teste dried blood
spot, que permitirão a avaliação e a realização de modificações na terapêutica
biológica mais atempadamente (148).
Apesar de os novos biológicos introduzidos na terapêutica da DII, como os agentes
anti-TNF e o vedolizumab, terem demonstrado vantagens clínicas, há ainda grande
necessidade de novas estratégias terapêuticas, uma vez que muitos doentes não
respondem aos fármacos clinicamente aprovados. Como tal, estão em curso um
elevado número de ensaios clínicos que estudam fármacos com diferentes mecanismos
de ação (149). Dentro desses incluem-se:
I. Bloqueio do reconhecimento das células-T ativadas pelos recetores da mucosa
intestinal inflamada e subsequente acumulação no tecido, através do bloqueio da
interação das integrinas com os recetores (MAdCAM1) – Etrolizumab e
anticorpos anti-MAdCAM-1 (PF-00547659) (150);
II. Remodelação tecidular e fibrose;
III. Novos bloqueadores de citoquinas pro-inflamatórias ou respetivas vias de
sinalização:
a. IL-6 – Tocilizumab;
36
b. IL-12 e IL-23 subunidades p19 e p40 – ABT-874, Risankizumab,
Guselkumab;
c. Janus Cinases (JAKs: sinalização das citoquinas) – Tofacitinib, ABT494 e
Filgotinib;
d. Fosfodiesterase 4 (PDE4: degrada o segundo mensageiro cAMP que
medeia a ativação de mediadores pro-inflamatórios) – Apremilast e
Roflumilast (151);
IV. Bloqueadores de fatores de transcrição responsáveis pela transcrição genética
das citoquinas (149);
V. Fortalecimento da função de barreira da mucosa e ativação de vias anti-
inflamatórias – Escherichia coli Nissle (estirpe não patogénica com efeitos anti-
inflamatórios) e outras estirpes probióticas, transplantação fecal e terapia com
lectinas (152);
VI. Células estaminais mesentéricas em doentes com DC fistulizante (efeitos
imunomoduladores em células-T antigénio específicas) (153).
Figura 3 – Novas abordagens terapêuticas da DII em estudo e seus alvos específicos. Adaptado de (149)
Alguns destes novos agentes poderão vir a ser aprovados pela EMA e a sua utilização
poderá permitir que novos e restritos objetivos terapêuticos sejam alcançados, como a
cicatrização da mucosa, histológica e transmural, associada à remissão clínica. A nova
terapêutica em estudo eleva assim o nível do tratamento da DII, sendo expectável que
com essas novas estratégias terapêuticas existam cada vez menos complicações
associadas à doença, incluindo hospitalizações e cirurgias (154).
37
CAPÍTULO VII: O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA VIDA DO DOENTE
COM DII
Numa fase inicial e de pré-diagnóstico, os doentes com DII geralmente apresentam
sintomas inespecíficos como perda de peso e de apetite, cólicas ou diarreia. Nesta fase,
é comum que recorram à farmácia à procura de aconselhamento e tratamento
sintomático. O farmacêutico deverá estar alerta para este tipo de situações e
reencaminhar, sempre que necessário, os doentes para cuidados de saúde especializados,
como o hospital ou o médico de família, para que possa ser feita uma análise cuidada do
seu estado de saúde e chegar-se a um possível diagnóstico (155).
Após o diagnóstico, o papel do farmacêutico na gestão da doença é fundamental, pois é
ele o profissional de saúde mais próximo do doente. Este pode desempenhar várias
funções, desde o auxílio no tratamento biológico autoinjectável, no esclarecimento de
dúvidas e prestação de informações relativas à terapêutica (como o armazenamento e
estabilidade dos fármacos) e na educação do doente acerca da doença em si (155).
Na terapêutica biológica, uma frequente monitorização é essencial devido aos riscos de
infeção e de outras complicações. Como tal, e devido à sua posição privilegiada do
junto da comunidade, é importante que o farmacêutico faça o acompanhamento do
doente com DII e que assegure que este realiza a monitorização necessária no decorrer
do tratamento (156). Este deverá estar também atento a possíveis efeitos secundários ou
preocupações manifestadas pelo doente no balcão da farmácia e saber como o
aconselhar nesses casos. Por exemplo, caso o doente tenha queixas relativas a reações
no local da injeção (quando autoadministrado), o farmacêutico deverá recomendá-lo a
alternar o local da injeção e a aplicar gelo antes e após a injeção para entorpecer a
região. No entanto, se este apresentar novos sintomas, como febre, ou um agravamento
dos já manifestados, o farmacêutico deverá aconselhá-lo a reportar essa informação ao
seu médico especialista (155).
A natureza da doença no que diz respeito às sucessivas recaídas e remissões e o seu
impacto físico e psicológico faz com que seja ainda mais necessário a existência de um
acompanhamento especializado. A farmácia é um dos locais onde este pode ser prestado
(157). Devem ser abordados vários tópicos que podem auxiliar na melhoria do bem-
estar geral do doente, incluindo:
• Nutrição e exercício físico - muitas vezes os doentes com DII necessitam de uma
dieta restrita que, aliada ao exercício físico, pode ajudar no controlo sintomático
da doença (158);
• Saúde mental – devido ao impacto da DII na qualidade de vida do doente, esta
está frequentemente associada ao desenvolvimento de depressão ou ansiedade
(159);
• Terapêutica – elucidar os doentes acerca da administração, das etapas da
terapêutica (de carga e de manutenção), dos possíveis efeitos adversos e da
eficácia ou possível perda da mesma (155);
• Terminologia médica – ajuda os doentes a perceber melhor as características da
sua doença, assim como possíveis exames ou procedimentos que necessitem de
ser realizados (155).
38
CAPÍTULO VIII: CONCLUSÃO
A DII é uma doença que apresenta uma expressão cada vez maior, com particular
prevalência nos países desenvolvidos. Como tal, é necessário que esta seja estudada e
compreendida profundamente, de modo a que a terapêutica desenvolvida seja o mais
eficaz possível e que o impacto da doença na qualidade de vida do doente seja
minimizado.
Atualmente existem inúmeras terapêuticas aprovadas para a DC e/ou CU, desde agentes
convencionais (p.e. aminossalicilatos, corticosteroides e imunomoduladores) a agentes
biológicos e cirurgia. Como a doença apresenta características diferentes em cada
doente, é comum que as estratégias adotadas pelos médicos prescritores variem tanto
entre doentes como das próprias guidelines.
A terapêutica biológica está em constante expansão, pois o conhecimento acerca da
doença é cada vez maior devido aos atuais progressos no campo da genética e dos
mecanismos patogénicos. Esses avanços permitem que novos fármacos com diferentes
mecanismos de ação sejam desenvolvidos, colmatando assim algumas lacunas na
terapêutica. No entanto, o posicionamento dos biológicos na terapêutica é controverso,
uma vez que o seu modo de ação e efeitos adversos ainda não são totalmente
compreendidos. Apesar disso, o seu potencial terapêutico é enorme e existem já alguns
médicos a usá-los como tratamento de primeira linha em doentes de alto risco, onde se
procura alcançar uma cicatrização da mucosa e remissão da doença mais rápidas e
eficazes.
Além das incertezas inerentes aos biológicos em si, este tipo de agentes está também
associado a custos elevados, o que leva a que a sua utilização, em alguns países, não
seja tanta quanto a esperada. Uma solução para diminuir esses custos sem sacrificar a
utilização de um tratamento possivelmente mais eficaz é a sua substituição pelos seus
biossimilares. Tanto o Infliximab como o Adalimumab têm já no mercado fármacos
biossimilares que apresentam, teoricamente, as mesmas características que os originais,
tendo assim a mesma eficácia a um preço muito mais baixo. Contudo, muitos dos
médicos prescritores apresentam algumas reservas relativamente à eficácia e sobretudo
à segurança dos mesmos, mostrando relutância em substituir os originais por esta
alternativa mais económica. Apesar de tudo isto, é importante que os decisores políticos
não se foquem apenas no custo da terapêutica biológica, mas sim nas grandes vantagens
que esta apresenta, nomeadamente no aumento da qualidade de vida do doente e na
possível minimização da despesa a longo prazo do SNS com a DII, já que uma
terapêutica mais eficaz iria diminuir o número de recaídas, hospitalizações e cirurgias
necessárias.
A gestão da DII apresenta inúmeros desafios, uma vez que as características e as
implicações da doença não são iguais para todos os doentes. Assim sendo, existem
vários fatores que variam de doente para doente, incluindo: os seus pontos de vista
acerca da utilidade do farmacêutico, a presença de sintomas extra-gastrointestinais, o
grau de compreensão e de gestão da sua condição, a sua capacidade de tomar parte nas
decisões clínicas e a presença de co-morbilidades. Como tal, é necessário que o
farmacêutico desenvolva certas capacidades de modo a prestar um auxílio o mais eficaz
39
possível, nomeadamente comunicação eficaz e assertiva, proatividade e, o mais
importante, uma boa base de conhecimento acerca da doença.
No futuro, espera-se que a escolha da terapêutica biológica da DII seja baseada numa
avaliação personalizada do risco-benefício e no perfil individual de cada doente. O
tratamento será otimizado ao longo do curso do mesmo, adaptando-se às necessidades
do doente, sendo a monitorização dos níveis de fármaco e anticorpo no soro uma
ferramenta importante para essa otimização. A cicatrização da mucosa poderá vir a ser o
objetivo terapêutico standard, estando no centro das preocupações aquando da tomada
de decisões clínicas. Estarão disponíveis no mercado novos agentes biológicos com
diferentes mecanismos de ação que oferecerão uma alternativa terapêutica aos doentes
que não respondem adequadamente nem ao tratamento convencional nem aos agentes
anti-TNFα.
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55
ANEXOS
A1. Figura 3 - Prevalência global da DII em 2015. Adaptado de (160)
.
A2. Figura 4 - Prevalência da DII nos 20 distritos de Portugal no ano de 2007, estimado
por um modelo farmacoepidemiológico. Adaptado de (10).
56
A3. Tabela 1 - Citoquinas com possível envolvimento na patogénese da DII. Adaptado
de (67).
Citoquinas Origem na mucosa Função provável na patogénese da DII
INFα e β Células dendríticas Promove a regeneração epitelial e induz as células produtoras de IL-10
INF γ Células T e células
linfoides inatas
Ativa os macrófagos, induz a morte de células epiteliais e aumenta o
processamento antigénico
TNF
Macrófagos, células dendríticas e
células T
Ativa os fibroblastos, estimula a produção de citoquinas pró-inflamatórias e a angiogénese, induz a morte de células epiteliais,
medeia a resistência das células T contra a apoptose e induz caquexia
IL-1 Neutrófilos e
macrófagos
Aumenta o recrutamento de neutrófilos, estimula a produção de IL-6
pelos macrófagos, ativa as células linfoides inatas e promove o desenvolvimento tumoral
IL-6
Macrófagos,
fibroblastos e
células T
Ativa as células T e previne a apoptose, induz a ativação dos
macrófagos, recruta células imunes, ativa proteínas de fase aguda, induz a proliferação de células epiteliais e favorece o crescimento
tumoral
IL-10 Células T
Suprime a produção de citoquinas pró-inflamatórias por células T e
células apresentadoras de antigénios e induz a sinalização STAT3 nas
células T reguladoras
IL-12 Macrófagos e
células dendríticas
Induz a diferenciação de células Th1 via a ativação da STAT4 nas células T, estimula a produção de citoquinas do tipo Th1 e ativa células
linfoides inatas
IL-13 Células T e células
T NK
Induz alterações das células epiteliais intestinais e da sua função
barreira
IL-7A e IL-
7F
Células T e células
linfoides inatas
Induz os efeitos anti-inflamatórios e pró-inflamatórios na mucosa e a
IL-7A exerce funções pró-fibróticas
IL-18
Macrófagos, células dendríticas e
células epiteliais
Aumenta a produção de citoquinas pro-inflamatórias
IL-21 Células Th1
Induz a produção de TNF, IL-1, IL.6 e IL.8 na mucosa, recruta
neutrófilos, induz a secreção de metaloproteínas de matriz pelos fibroblastos e favorece o desenvolvimento tumoral
IL-22
Células T γδ e αβ,
neutrófilos e células
dendríticas
Ativa a produção de péptidos antimicrobianos pelas células epiteliais,
induz a proliferação de células epiteliais e favorece o desenvolvimento
tumoral via ativação da STAT3
IL-23 Macrófagos e
células dendríticas
Ativa células imunes da mucosa como as células T e os macrófagos, aumenta a produção de TNF e estabiliza o fenótipo das células Th17
efetoras
IL-27 Macrófagos
Exerce efeitos pro-inflamatórios ao induzir a ativação das células T e a
produção de citoquinas tipo Th1 e exerce efeitos anti-inflamatórios ao
bloquear a expansão das células T e ao inibir a produção de citoquinas pelos neutrófilos
IL-33 Células epiteliais e
miofibroblastos
Suprime a produção de citoquinas tipo Th1 e induz o influxo de
neutrófilos
IL-35 Células dendríticas Bloqueia a produção de citoquinas pró-inflamatórias pelas células
imunes da mucosa
IL-37 Células epiteliais Suprime as respostas inatas imunes da mucosa e reduz a produção de
IL-1β e TNF
57
A4. Tabela 2 - Associações genéticas da DC e da CU.
Legenda dos símbolos: ++ Evidência significativa; + Evidência menos significativa; +/-
Evidência incerta; - Sem evidência. Adaptado de (24).
Genes Região
genómica
Associado
à DC
Associado
à CU Função
Resposta imunitária inata
NOD2 (domínio 2 de
oligomerização de ligação a nucleótidos)
16q12 ++ -
Ativa a sinalização celular aquando da presença
bacteriana, sendo bastante importante na resposta imunitária inata.
ATG16L1 (relacionado
com a autofagia) 2q37 ++ -
Componente do complexo de autofagia que regula um
vasto número de atividades imunitárias.
IRGM (GTPase M relacionado com a
imunidade)
5q33 ++ +/- Papel na autofagia; necessário na clearance de
patógenos intracelulares mediada pelo INFγ.
Via da IL-23-Th17
IL23R (recetor da IL-23) 1p31 ++ + Codifica a subunidade do recetor para a citoquina pro-
inflamatória IL-23.
IL12B (Interleucina 12B,
subunidade p40) 5q33 ++ +
Codifica a subunidade da citoquina IL-12 que é
expressa por macrófagos ativados que, por sua vez,
induzem o desenvolvimento de células Th1.
STAT3 (Transdutor de
sinal e ativador da
transcrição)
17q21 ++ +
Codifica a proteína STAT3 que regula a divisão, o
crescimento e a maturação celular, incluindo das
células imunitárias, e a apoptose.
CCR6 (recetor 6 da
quimiocina [C-C motif] 6q27 ++ -
Proteína da membrana celular que medeia a migração e
o recrutamento de células inflamatórias.
Outros genes em regiões associadas
PTGER4 (recetor 4 da prostaglandina E)
5p13 ++ - Um dos recetores do mediador inflamatório PGE2.
ZNF365 (proteína 365
zinc-finger) 10q21 ++ - Papel na mitose.
SLC22A4 (Família de transportadores de
solutos, transporte de
catiões orgânicos)
5q31 ++ +/- Transportador de catiões orgânicos poli específicos de
membrana.
PTPN2 (proteína
tirosina-fosfatase da
célula T)
18p11 ++ - Interações múltiplas com proteínas STAT.
Complexo Major de Histocompatibilidade
(MHC)
6p21 ++ + Codifica para proteínas essenciais à imunidade adquirida que possibilitam o reconhecimento de
antigénios provenientes de patógenos externos.
NKX2-3 (fator de
transcrição relacionado com o NK2, locus 3)
10q24 ++ + Fator de transcrição contendo um homeodomínio que
afeta o desenvolvimento linfoide e do baço.
MST1 (Estimulador 1 de
macrófagos) 3p21 ++ +
Envolvido na quimiotaxia e ativação de macrófagos
após sinais pro-inflamatórios.
PLA2G2E (fosfolipase secretora A2)
1p36 - ++ Liberta ácido araquidónico da membrana dos
fosfolípidos.
IL-10 1q32 +/- ++ Citoquina imunossupressora com papel central na
regulação da inflamação intestinal.
IFNγ 12q15 - ++ Citoquina crítica na imunidade inata e adquirida contra
patógenos intracelulares.