Dr Jose Luis GorrizHospital Universitario Dr PesetValencia
¿L@s nefrólog@s hacen algo mas que dializar?
¿Los nefrólog@s hacen algo especial
que no puedan hacer otros médicos?
¿Qué actitudes realiza el nefrólogo en el paciente con enfermedad renal crónica?
• Control estricto de la presión arterial
• Tratamiento de la anemia
• Tratamiento de las alteraciones del metab oseo mineral
• Tratamiento de la acidosis metabólica e hiperpotasemia
• Tratamiento de la dislipemia
• Otros: evitar el tabaquismo y el sobrepeso
• Preparación para terapias sustitutivas renales
Factores de progresión de la enfermedad renal
• NO MODIFICABLES:– Sexo varón Edad– Raza (afro-am)– Genéticos-hered.– Bajo peso al nacer nº de nefronas– Historia familiar de ERC
• MODIFICABLES:– HTA– Proteinuria– Hiperfiltración-obesidad– Tabaquismo– Control glucémico (DM)– Otros:
• Anemia• Alt metab Ca-P• Estrés oxidativo• InflamaciónTaal & Brenner. Kidney Int 2006
AHA: Cardiovascular risk factors in patients with CKD include anemia
Cardiovascular risk factors in CKD
Traditional risk factors Non-traditional risk factors
Increasing ageMale sexHypertensionHigher LDLLower LDLDiabetesSmokingPhysical inactivityMenopauseFamily hustory of CVDLeft ventricular hyperthrophy
•Albuminuria•Homocysteine•Lipoprotein (a)•ANEMIA•Abnormal Calcium/phosphate metabolism•Extracellular fluid volume overload•Electrolyte imbalance•Ixidative stress•Inflamation (C reactive protein)•Malnutrition•Thrombogenic factors•Altered nitric oxide/endothelin balance
Sharnak, Circulation 2003; 108; 2154-2169
Guias
• ERC: anemia por déficit de EPO.
• Exclusión de causas diferentes (deficit férrico, B12, folico).
• Hb > 11 g/dl.
• Tto con AAEE cuando:– Ferritina > 100 ng/ml
– IST > 20 %.
Anemia de la ERC
• Anemia normocítica normocrómica.
• Si no se trata: oxigenación y utilización del O2 (tejidos).– ↑ Gasto cardiaco.– HVI– ICC agudeza mental y cognitiva.
El “circulo vicioso”
ERC
Anemia de la ERC –Deficit de EPO
Enf. CV
¿La anemia incrementa la mortalidad por ICC?
• En 54 (96 %) de 56 estudios en pacientes con ICC, la anemia se asoció a un incremento de la mortalidad:
• SOLVD• ELITE• Val-HeFT• ATLAS• IN-CHF
• OPTIMUS• COPERNICUS• RENAISSANCE• OPTIMAAL• PRAISE
POR CADA 3% HTO 1.08 RR AJUSTADO de MUERTEPOR CADA 0.1 mg/dl Cr 1.06 RR AJUSTADO de MUERTE
JACC2002;39:955; JASN 2002;13:1928. Cir 2003;107:223
– anaemia defined as • Hb <13 g/dl in men
• Hb <12 g/dl in women
– elevated serum creatinine defined as• serum creatinine ≥1.5 mg/dl in men
• serum creatinine ≥1.2 mg/dl in women
– patients with CHD at baseline were excluded Sarnak et al JACC 2002
Jurkovitz et al JASN 2003
Anaemia increases risk of CHD in patients with CKD Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study
13,329 subjetcs without CV disease
AnemicNon-anemic
¿La anemia incrementa la hospitalización y severidad de la ICC?
• En 17 de 17 estudios en pacientes con ICC, la anemia se asoció a mayor nº de días de hospitalización.
• En 14 (82 %) de 17 estudios en pacientes con ICC, la anemia se asoció a mayor severidad de la ICC (mayor grado NYHA).
Silverberg DS Clinical Nephrology 2003; 60 (suppl 1) S9
Anemia de la ERCCorrelación con el pronóstico
La anemia tiene un efecto sinérgico conERC e ICC como factores de riesgo de mortalidad
Adaptado de Collins. Advanced Studies in Medicine, 2003
ERC ERC+ anemia
ERC+ ICC
ERC + ICC+ anemia
0
10
20
30
40
50
Mo
rtal
idad
a 2
añ
os
(%)
Tto de la anemia en la ERC
• Mejora la supervivencia1. mortalidad2.• ↑ calidad de vida3. • Quedan todavía algunas cuestiones por
resolver, como el nivel objetivo de Hb en una población heterogenea de pacientes con ERC.
1.- Grutzmacher Pet al . Contrib Nephrol 1988;66:176-84.1.- Grutzmacher Pet al . Contrib Nephrol 1988;66:176-84.2.- Evans RW et al. JAMA 1990; 263:825-30. 2.- Evans RW et al. JAMA 1990; 263:825-30. 3.- Delano BG et al. Am J Kidney Dis 1989;14 (Suppl 1):14-8. 3.- Delano BG et al. Am J Kidney Dis 1989;14 (Suppl 1):14-8.
CHOIR
• Hb 13,5 vs Hb 11,3• 1342 ptes ERC• Los niveles objetivo de Hb de 13,5 g/dL (respecto de
11,3 g/dL) se asociaron con un aumento del riesgo cardiovascular”.
• 125 epidodios en Hb alta y 97 en Hb baja.• Alta tasa de abandono• Diferencias en las caracteristicas basales (edad,
comorbilidad, IMC,…)
Singh et al. NEJM 2006; 355:2085
CREATE
• 603 pacientes ERC (FG 15-35).• Hb 11 vs 12.5 g/dl.• 58 eventos en grupo 1 vs 47 en grupo 2.• La correcciontemprana de la anemia no reduce
el riesgo CV.• Tasa de episodios más baja de la esperada (6%
frente a 15% )
Drueque NEJM 2006; 355: 2071
Comentarios a ambos estudios
• No parece defendible normalizar totalmente la Hb en todos los pacientes, especialmente en pacientes con alto riesgo CV.
• Evitar unos niveles superiores a 13 g/dl y 12 en pacientes de alto rtiesgo CV, probablemente pueda reducir la morbimortalidad CV de estos pacientes.
• Se requieren mas estudios.• Individualización.
Anemia y progresión renal
• Hipótesis basada en datos experimentales.• Mecanismos de lesión:
– Hipoxia células tubulares.– Daño intersticial
• Patogenia– Eritrocitos: Principal componente antioxidante de la
sangre.– Estrés oxidativo Glomeruloesclerosis y daño tubulo
intersticial.
Progresión renal e hipoxia
Nefronas Pres capilar Glom y
flujo plasmático• Glomeruloesclerosis• Destruccion glomerular
Nefronas• Fibrosis intersticial• Daño tubular hipoxia tubulo-
intersticial
Glomerulo-esclerosis
Destruccion capilar
flujo peritubular
liberación O2en intersticio
Rossert &Froissart. Semin Dial 2006;26: 283.
Estudios clínicos que relacionan la anemia y la progresión renal
• Revisión CARI Guidelines.– Nivel de evidencia II.– 7 RCT (escaso numero de pacientes):
• 5 no efecto AAEE en progresión.• 2 EPO retrasa la progresión renal en no diabéticos (Jungers
2001; NDT 16: 307-12; Gouva 2004; KI 66: 753).
• Otros:– RENAAL (Brenner NEJM 2001; 345: 861)– Rosing et al (Kidney Int 2004; 66: 1596)– Ravani et al (JASN 2005; 16: 2449)– Iseki NDT (2003; 18: 899)
ERC-RENAAL: Anemia es un predictor de progresión de la ERC
Hb < 11.2 g/dl
Hb > 13.8 g/dl
Keane et al Kidney Int 63:1499, 2003
HB (gr/dl) quartiles
< 11.2
11.2-12.4
12.5–13.8
> 13.8
N=1,513
BASELINE
Mean (S. Deviation) Progressors N= 39
Non progressorsN=57
AgeBMIHemoglobiniPTHCreatinineeGFR
67.6 (8.0)30.0 (6.7)10.4 (0.7)
168.6 (106.9)2.6 (0.8)
31.4 (11.3)
68.5 (9.4)28.9 (5.1)10.3 (0.8)
161.1 (84.3)2.7 (1.0)
29.0 (11.0)
r-Hu- EPO treatmentdosesdoses/KBWResistance: (IU/kBW /week/ hemoglobin
3840.0 (1869.7)50.8 (28.5)
5.1 (3.1)
4654.5 (2964.0)63.4 (42.4)6.3 (4.4)
Karnofsky score
71.3 (14.9) 74.9(15.2)
12
MONTHS
Hemoglobini-PTHCreatinine
12.0 (1.1)140.6 (100.0)
3.9 (1.3)
12.5 (1.0)*167.8 (102.8)
2.9 (1.4)*
r-Hu-EPO treatmentdosesdoses/KgResistance: (IU/kgBW/week/ hemoglobin)
4040.5 (2237.2)52.1 (35.1)
4.5 (3.2)
3896.2 (2078.6)51.0 (27.1)4.1 (2.2)
Karnofsky score 69.5(13.6) 76.3(18.0)**
*p<0.01 **p<0.03BMI= Body Mas Index; i-PTH= intact Parathormone; IU=International Units; BW= body weight
Progressors: when plasma creatinine increased more than 25% with respect to the baseline value.
EPODIAB Study
Castelao et al (submitted)
Corrección de la anemia y progresión renal
• La hipótesis de que la corrección de la anemia con AAEE puede retrasar la progresión de la enfermedad renal es posible basada en los resultados obtenidos de estudios de cohortes y pequeños ensayos clínicos sugieren la necesidad de un gran estudio prospectivo.
Alteraciones del metabolismo oseo-mineral y morbimortalidad CV
• ¿Las alteraciones del metabolismo óseo-mineral se asocian a una mayor morbimortalidad cardiovascular?
• ¿Su corrección mejora la morbimortalidad CV?
• ¿Su corrección reatrasa la progresion renal?
Preguntas
ENFERMEDAD OSEA EN ERC ESTADIOS 3-4
• Fig 1. A partir de 30 ml/min se produce elevación de la cifra de fosforemia.
Kestenbaum B et al. J Am Soc Nephrol 16: 520-528
Quintil medioQuintil inferior
Quintil superior
Sup
ervi
venc
ia a
cum
ulad
a
1.0
0.4
0.8
0.6
años
Personas en riesgo2745 1752 1053 350
Nivel de fósforo en relación con aclaramiento de creatinina
Nivel de fósforo según aclaramiento de creatinina Mortalidad según nivel de fósforo
• Fig 2. Mortalidad directamente relacionada con el nivel de fósforo.
Efectos cardiovasculares del fósforo
Grosor íntima-media. Rigidez arterial.
• Trastornos hemodinámicos: PA, FC, PP, velocidad onda de pulso.
• Fibrosis cardiaca y enf microvascular.
• Calcificación– Coronaria, vascular y miocárdica.
Qunibi et al. Kidney Int 2004
Marco MP et al. Kidney Int 2003; 63 (suppl 85): S 111-4
Efectos cardiovasculares de la PTH
crónico de la PA. calcio intracelular
(cardiomiocitos)• HVI y fibrosis intersticial• Ateromatosis:
Resistencia a insulina Calcio intracelular en cels
musculares lisas
• Pared vascular (efecto antiproliferativo):– Las células endoteliales y del musculo liso vascular
poseen receptores para la vit D.– Vit D: papel protector en ateromatosis (modula las
metaloproteinasas).
• Supresión de la renina (bloqueo SRAA).
• Inhibición de la inflamación (papel en AE).
Efectos cardiovasculares de la vitamina D
Levin A , Li YC. Kidney Int 2005; 68: 1973-81
Kidney Int 2007
• Los niveles de vit D se asociaron a mayor mortalidad.
• > riesgo de mortalidad en pacientes con déficit de calcidiol y que no recibían vit D.
3
32
47
18
0
10
20
30
40
50
< 7 ng/ml 7 a 15 ng/ml 15-30 ng/ml > 30 ng/ml
% d
e p
ac
ien
tes
Concentración sérica de calcidiol
El 81,5 % de los pacientes presentaban insuficiencia de calcidiol (Vit. D)
OBJETIVOS SECUNDARIOS:ANÁLISIS DE LOS NIVELES DE CALCIDIOL (25 OH VITAMINA D)
N=334 (excluidos proteinuria nefrótica y tto con vitamina D) Gorriz et al. EDTA 2007
Niveles séricos de calcidiol
<= 30 ng/ml > 30 ng/ml
% d
e p
ac
ien
tes
100
90 80
70 60
50 40
30 20
10 0
81.5
18.5
El 81,5 % de los pacientes presentaban insuficiencia de calcidiol (Vit. D)
OBJETIVOS SECUNDARIOS:ANÁLISIS DE LOS NIVELES DE CALCIDIOL (25 OH VITAMINA D)
Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5
% d
e p
ac
ien
tes
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
83 80 81
17 20 19
<= 30 ng/ml > 30 ng/ml
N=334 (excluidos proteinuria nefrótica y tto con vitamina D)
• 42 pacientes en HD• Medición de:
– Rigidez arterial (PWV)
– Distensib. Art Braquial.
– Scores de calcificación.
– Calcitriol y calcidiol.
– Complior® y echotracking.
• La deficiencia de vit D puede asociarse a arterioesclerosis y disfunción endotelial en HD.
90 % de los pacientes presentaron niveles de calcidiol por debajo de los recomendados
London et al. JASN 2007;18: 613-20
La velocidad de onda de pulso (PWV) y la distensibilidad de la arteria braquial se correlacionaron con la edad, TA
Sistólica, 25 OH vit D y 1,25 OH vit D
London et al. JASN 2007;18: 613-20
137 138
141
147
130
135
140
145
150
0-70 70-110 110-300 >300
PTH-i (pg/ml)
PA
sis
tóli
ca,
mm
Hg
PA sistólica y PTH-i (por grupos)
p=0.02 (Anova)Nieto et al. EDTA 2007
PARICALCITOL ORAL: Análisis de Agarwal con pacientes que presentaban proteinuria basal positiva
Agarwall. Kidney Int. 2005 Dec; 68(6): 2823-2828.
ParicalcitolPlacebo
51%
25%
52%
27%
N=118 N=83
P=0,004 P=0,025
60
50
40
30
20
10
0Todos
%
IECA/ARAII
% PACIENTES CON REDUCCIÓN DE LA PROTEINURIA (medida mediante dipstick)
CONCLUSIONES:
La proporción de pacientes con reducción de la proteinuria detectada mediante tira reactiva fué significativamente mayor en los pacientes tratados con paricalcitol que en los que recibieron placebo
Estos resultados fueron independientes del bloqueo del SRAA por parte de los IECA/ARA II
Es 4 veces mayor la probabilidad de reducción de la proteinuria en pacientes tratados con paricalcitol que con placebo
Calcificaciones y morbimortalidad
mortalidad en pacientes en HD con calcificaciones arteriales.
rigidez arterial: P Pulso– HVI– Arritmias
Calcificaciones y morbimortalidad
• Las calcificaciones ya se detectan en estadios precoces de la ERC -estadios 3-4- (Kramer
H. JASN 2005; 16: 507-13).
• Activacion de VDRs con vitamina D inhiben las proteinas necesarias para la calcificación.
• Exceso de calcio y calcitriol pueden producir calcificacion.
• Potenciales inductores de calcificación:– Fosforo
– PTH
– Uremia
– BMP-2
– IL1, IL6
– TGF – Estrés oxidativo
– Hipercalcemia (x vit D)
La activación de VDR calcificación vascular y mortalidad CV.
Andress DL. Kidney Int 2006; 69: 33-43
Peripheral vascular calcification is related to mortality in CKD 4 and 5• Objective: In different population
groups, decribe the development of peripheral vascular calcifiction and survival
• Methods: Multislice CT scan of a femoralis. Follow up after 12 and 24 months
• Patients: CKD4: 46; PD: 28; HD:60
Sigrist M, et al. ERA-EDTA 2007, Barcelona. SuO020
Variables HR (95% CI) p-value
Baseline albumin (g/L) 0.86 (0.76–0.97) 0.012
▲CaSc (baseline to 1 yr) 1.03 (1.01–1.05) 0.028
Elemental Ca from binders (g/day) 1.41 (1.04–1.93) 0.029
Changes in calcification with time
0
50
100
150
200
Del
ta C
aSc
(12) (24)
p=0.05
p<0.001
p<0.001
CKD4(12) (24)
PD(12) (24)
HD
100
90
80
700 10 20 30
MonthsS
urvi
val (
%)
Uncalcified
Calcified
• Advantages: The approach might be easier and more practical than EBCT• Problems: How tight is the relationship between coronary and peripheral
calcification?
•Hedayati S y cols., Ohya Y y cols. AJKD 2006; 47: 790-797. Liew y cols ASN.
- Velocidad onda de pulso e Indice tobillo-brazo. Asbtracts ASN 2006
Rigidez-calcificación: Detección precoz
• La velocidad de la onda de pulso (VOP) (rigidez arterial) fue mayor en los pacientes con ERC ya en estadios iniciales, que en pacientes sin ERC. [TH-PO408] Chronic Kidney Disease Is an Independent Predictor of Increased Arterial Stiffness: The Dallas Heart Study.Hedayati S y cols.
• En estudio Okinawa:
– la VOP se asoció a: edad, FG, DM, varón, TA sistolica, proteinuria.
– Rigidez arterial= en ERC independientemente de otros factores.
– Es un factor de riesgo CV. (Ohya Y y cols. AJKD 2006; 47: 790-797).
• La combinación de FG reducido < 60 + indice tobillo-brazo < 0.9 predice alto riesgo de mortalidad entre 0-4 años (mas que cada uno independiente).
• Se recomienda su determinación basal en los pacientes con ERC para la detección de vasculopatíaperiférica. Liew y cols ASN.
Fósforo y progresión renal
• Asociación directa entre fosfatemia, deterioro renal y cambios morfológicos en modelo de rata (Neves KR et al Kidney Int 2004; 66: 2237-2244).
• Datos clínicos:
Voormolen NDT 2007
• 448 ptes estadio 4 (< 20 ml/min/1.73m2). Media: 7 determinaciones /año• Por cada mg/dl la tasa de deterioro renal se incrementó en 0.154 ml/min/mes (IC:
0.071-0.237)
Fósforo y progresión renal
Patogenia (en modelos animales)
• Hipótesis precipitación-calcificación:– En animales con dieta fosforo depósito de
cristales de fosfato cálcico en mitocondria de cels tubulares daño tubulo intersticial (Khan SR. Clin Exp Nephrol 2004; 8: 75-88).
– Tras administrar quelantes del P • depósitos de fosfato calcico• fibrosis intersticial• deterioro renal (Koizumi T Biochem Biophys Res Commun 2002; 295:
917-921).
Voormolen NDT 2007
Patogenia (en humanos)
• Incapacidad de adaptación a los altos niveles de fosfato Deterioro renal (Ketteler M NDT 2005; 20: 673-677).
• Asociación entre fosforo y mortalidad CV (por morbilidad CV).
• Pacientes con hiperfosforemia calcificaciones arteriales (Goodman AJKD 2004; 43: 572-9):
– Defecto in gen klotho y FGF 23 (fibroblast growth factor 23).– En ratones con defecto en gen klotho:
• Dieta fosforo calcificación vascular pacientes en dialisis.• Dieta sin fósforo: el defecto del gen klotho se normaliza
– FGF 23: importante determinante en la reabsorción de P por el riñón.
Voormolen NDT 2007
Actitudes en alt MMO• Normalización de niveles de vitamina D (vitamina D natural).• Ergocalciferol muestra un benefiio en los niveles de PTH si el tto
consigue normalizar los niveles de calicidiol, siendo mas evidente en estadio 3.
Am J Kidney Dis 2007; 50:59-68.
• Ergocalciferol muestra un beneficio en los niveles de PTH si el tto consigue normalizar los niveles de calcidiol, siendo mas evidente en estadio 3. Causa absorción P (menos con paricalcitol).
• Limitar la ingesta de calcio (< 2 g/dia) (< 1500 mg de calcio elemento) (prevenir calcificaciones).
Prevención cardiovascular y alteraciones metabolismo mineral-oseo
Recomendaciones prácticas
• Carbonato cálcico (0,5-1,5 g/dia) (↑Ca, P, PTH).• Medir 25 OH D3 (déficit < 30 pg/ml).
– Corregir deficit si está presente.
• Si PTH↑ ( y Ca-P =):– Análogos vit D (calcitriol, 1,25 g/d o -calcidol).– Activ selectivos Vit D: paricalcitol– Riesgo de hipercalcemia (dosis > 1,25 g/d de calcitriol)– Contraindicación calcitriol:
• Si hipercalcemia o hiperfosforemia.
– Monitorización periódica.
Conclusiones • La ERC precisa un abordaje multidisciplinario por la
interacción de la mayoria de sus complicaciones (anemia, alt MMO, enf cardiovascular)
• La anemia es un factor de riesgo independiente para la aparición de acontecimientos cardiovasculares, y probablemente para la progresion de la ERC. Estudios retrospectivos muestran que el tratamiento precoz de la anemia reduce el riesgo CV. Estos datos deberán ser confirmados en estudios randomizados
• El nivel objetivo de Hb debe ser clarificado no existiendo datos contundentes que nos indican un nivel objetivo determinado.
Conclusiones • Dado el importante numero de pacientes con ERC y enf CV
y su posible relación con las alt MMO, es importante la monitorización de los niveles de vitamina D, Ca, P y PTH así como su corrección.
• En los pacientes con ERC , la hiperfosforemia no es solo un factor de riesgo de mortalidad sino que tambien actua como factor de progresión renal importancia de mantener P en rango normal.
• Se necesitan estudios prospectivos para conocer exactamente su peso pronóstico de todos estos factores en la morbimortalidad CV.
Desde un abordaje multidisciplinar y conjunto, los nefrólog@s
podemos reducir claramente la morbimortalidad de los pacientes
con ERC
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