Dr. Pablo Muxí• Unidad de Hematología Hospital Británico
Montevideo – Uruguay• Profesor Agregado, especialista en Medicina
Interna y Hematología• Director de la Unidad de Hematología y Trasplante
de Médula Ósea del Hospital Británico de Montevideo, Uruguay
• Asesor del Fondo Nacional de Recursos en Drogas de Alto Costo en hemato-oncología en los programas de linfomas no Hodgkin B, leucemia mieloide crónica y mieloma múltiple.
• Profesor Agregado de Hematología, Facultad de Medicina, UDELAR 2005-2009. Becario Fullbright en el Hospital Montefiore Medical Center de Bronx NYC 1993-1994, autor de múltiples publicaciones científicas nacionales e internacionales.
La EMR – ¿debería ser el objetivo final del tratamiento?
Dr. Pablo MuxíHospital BritánicoMontevideo - Uruguay
Rol de los factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma
de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde
vamos.
La EMR – no debe ser el objetivo final del tratamiento
Dr. Pablo MuxíHospital BritánicoMontevideo - Uruguay
Rol de los factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma
de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde
vamos.
Evaluación de EMR
Sin definición cual es el mejor método de estudio.
Citometría de flujo: disponible y económico: sensibilidad 1/10.000 PCR: caro y de menor disponibilidad: sensibilidad 1/1.000.000
Hallek M. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: International Workshop on CLL updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines.
Blood. 2008;111:5446-5456Böttcher S. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients
after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis MRD flow in CLL after rituximab
Leukemia 23, 2007-2017 (November 2009)
EMR factor pronóstico
Moreton P, Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: 2971–2979.
N: 91 LLC previamente tratadosA: 30 mg/día 3/7, media de 9 semanas20% EMR - > Sobrevida Global, > Sobrevida Libre de Tratamiento
Böettcher S, GCLLSG et al, Blood 2008; 110:Abstract 326.
CLL8: FC vs FCR en LLC no tratadosEstudio de EMR con citometría de flujo de 4 coloresValoración de EMR a las 3 series, a 1 mes de finalizar y a 2 meses
de finalizar
FCR > EMR- que lleva a mejor SLP y mayor SG
EMR factor pronóstico
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
FCR-FC
≥ 10-2
≥ 10-4 – < 10-2
< 10-4
Böttcher S, et al, Blood 2008; 110:Abstract 326
2 months post–treatmentFC
Cut-off n Events
< 10-4 49 7
≥ 10-4 – < 10-
2 72 27
≥ 10-2 24 20
R-FC
Cut-off n Events
< 10-4 90 22
≥ 10-4 – < 10-
2 31 11
≥ 10-2 14 1348362412
Pro
babili
tyEMR factor pronóstico
Anomalías Citogeneticas factor pronóstico luego de FC-R
PFS CLL8: R-FC1
6 12 18 24 30 36 42 48 540
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
17p- 11q-
+12q
13q–
no aberration
PFS REACH: R-FC2
Event-
free r
ate
Time (months)
06 24 36420 48
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
541218 30
Time (months)1. Stilgenbauer S, et al. Blood 2008;112:Abstract 781.
2. Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. Presentation update.
17p-11q-
13q–
Event-
free r
ate
Enfermedad Mínima Residual
Kwok M. Minimal residual disease is a predictor for progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia that is independent of the type or line of therapy. 51st ASH Meeting, Dec, 2009; . Abstract 540.
“achieving MRD negativity in CLL is an independent predictor of survival in multivariate even when a variety of different treatment approaches are considered and regardless of the line of therapy.. This is the strongest evidence yet that achieving MRD negativity is the most appropriate aim of therapy in CLL for patients who are fit enough for such an approach. Furthermore patients who achieve MRD negativity after their first therapy have a 5 year PFS of 89% and a 5 year overall survival of 95% suggesting that the optimal time to attempt to achieve MRD negativity is with first line therapy.”
EMR como objetivo
• ¿Como obtener el objetivo de EMR - ?
- Tratamiento más intensivo
- Tratamiento de mantenimiento
- Tratamiento de consolidación
- Trasplante de progenitores hematopoyéticos
RUBRA: Respuesta de
votación interactiva
Tratamiento intensivo
Bosch F, JCO Vol 27 sep 2009.Fase II prospectivoObjetivos: tasa de respuesta, EMR y toxicidadRFCM + mantenimiento con RN: 72 LLC no tratados, < 70 añosR: 500 mg/m2 (1 ciclo) 375 mg/m2F: 25 mg/m2 1-3C: 200 mg/m2 1-3M: 6 mg/m2 1R: mantenimiento 375 mg/m2 c/3meses
46% EMR –
Lamanna N, JCO, Vol 27, Feb 2009Fase II prospectivoObjetivo: SGlobal, tiempo a la falla del tto,duración de la respuestaFCR secuencial en LLC no tratados
N: 36. edad media 59 (37-71)F: 25mg/m2 1-5/28 días X 6C: 3000 mg/m2 /21 días X 3R: 375 mg/m2/7 días X 4
Tratamiento intensivo
Montillo M. JCO, Vol 24 May 2006Alemtuzumab luego de tratamiento efectivo con fludarabinaObjetivo: RC, RP y EMRN. 34 LLC tratados con fludarabina, < 65 añosA: 10 mg s/c 3/semana X 6 semanas
Consolidación
Lin T, JCO, CALGB 10101, published ahead of print Aug 2010Fase II prospectivoConsolidación con alemtuzumab luego de F+R X 6 ciclos en LLC no tratadosA: 3 mg d 1, 10 mg d 3, y 30 mg d 5, luego 30 mg 3/7 días X 5 semanasN:102, edad media 61 años (23-82)
Consolidación
• 58/102 recibieron alemtuzumab• 42/58 (72%) completó 6 ciclos
PFS
OS
Consolidación
• Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101.• Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009F/FC seguido de alemtuzumabA: 30 mg i/v 2/semana X 12 semanasInfecciones severas 7/11 (CMV, Aspergilosis, BK, HZV), suspensión del estudio
Consolidación
Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101 Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009
Del Poeta G. Cancer Vol 112 119-128 Jan 200875 LLC no tratados (CR/PR)F: 25 mg/m2 1-5 X 6R: 375 mg/m2/ semana X 4Consolidación (MRD+) 29/71R: 375 mg/m2/28 días X 4MantenimientoR: 150 mg/m2/28 días X 12 PFS
Consolidación - Mantenimiento
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Dreger P. GCLLSG. Blood, online July 2010Estudio fase II prospectivoLLC 18-65 años, de alto riesgo citogenético en progresión, o
recaída/progresión precoz luego de tratamiento con análogos de las purinas
Trasplante alogénico con condicionamiento de intensidad reducidaFC +/- ATG, FC + TBI + AlemtuzumabEICH: CSA + Mtx/MM. EICH aguda (II-IV)45%, (III-IV)14%90/113 pacientes con LLC de alto riesgoDLI: 4 semanas en quimera mixta o EMR+50% EMR – al 1 año
Surveillance Epidemiology and End Results National Cancer Institute
SEER: 2003-2007: leucemia linfoide crónica• Mediana de edad 72 años• 69,2% > 65 años• 42,5% > 75 años• 30,8% de 65 años• Sobrevida Global relativa a 5 años: 78,4%
65-74 years75 years
0-64 years
44%
31%
25%
US CLL population 2002
SEER Cancer Statistics, 1975–2002.
SEER Cancer Statistics, 1975–2002
LLC: estados comórbidos
Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49–56.
Comorbilidad menorComorbilidad mayor
Sin comorbilidad
46%43%
11%
LLC en la Mayo Clinic desde 1995
Overall survival (months)
100806040200
FludarabineChlorambucil
Fludarabina vs clorambucil CLL-5: >65 a Binet C o A-B sintomáticos
pacientes con comorbilidad
FludarabineChlorambucil
100806040200
100
80
60
40
20
0
Progression-free survival (months)
Cu
mu
lati
ve
su
rviv
al (%
)
Cu
mu
lati
ve
su
rviv
al (%
)
Cramer P, et al, Blood 2006; 108:Abstract 2840.
100
80
60
40
20
0
Chlorambucil 0.4–0.8 mg/kg, max 12 months
6 x Fludarabine 25 mg/m2vs
Strategy of patient stratification in GCLLSG trials
‘Go-go’• Completely
independent• No co-morbidity• Normal life expectancy Aggressive
chemotherapy
‘No-go’• Severely handicapped• High co-morbidity• Reduced life
expectancy Palliative care
‘Slow-go’ • Some co-morbidity• Impaired organ
function• Reduced performance
status Less aggressive
approach
• Un 30% de los pacientes con LLC nunca requieren tratamiento en su vida
• Por edad, morbilidad asociada y riesgo de enfermedad, es muy pequeño el porcentaje de pacientes que pueden ser objeto de un tratamiento intenso en búsqueda de la negativización de la ERM
• No hay estudios prospectivos aleatorios que hayan tenido como objetivo el estudio de sobrevida global y de sobrevida libre de progresión a partir de la obtención de ERM-