1
DROGAS BIOLÓGICAS MODIFICADORAS DEL CURSO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA DEL
ADULTO
Autora: Prof. Dra. Ingrid Strusberg
Antecedentes curriculares de la autora:
Co-directora, médica reumatóloga e investigadora del Instituto Reumatológico Strusberg.
Doctora en Medicina y Cirugía.
Magister en Investigación Clínica Farmacológica. Universidad Abierta Interamericana. Bs. As.
Prof. Adjunta. Cátedra de Semiología. UHMI N°2 Facultad de Ciencias Médicas. Universidad
Nacional de Córdoba.
Ex Presidenta Sociedad de Investigación Clínica de Córdoba.
Miembro del Comité de Contralor de Reumatología de Córdoba. Consejo de Médicos Pcia de
Córdoba.
Al finalizar de leer este módulo el profesional deberá:
1. Conocer la nueva nomenclatura de los medicamentos utilizados para modificar el curso de la
artritis reumatoidea.
2. Tener en claro las principales recomendaciones de las guías clínicas vigentes para el tratamiento
de la artritis reumatoidea.
3. Considerar los cuidados necesarios antes de comenzar el tratamiento y durante el mismo.
Reseña conceptual del trabajo
El enorme avance en el campo de las alternativas farmacológicas para personas que sufren artritis
reumatoidea (AR) ha logrado en los últimos 15 años cambiar el pronóstico de estos pacientes. La AR
pasó a ser una dolencia en la que se puede intervenir desde el principio, modificando su curso y
mejorando notablemente las condiciones de vida. Fueron muchos años de investigación clínica los que
dieron paso a una nueva etapa en el tratamiento de esta enfermedad autoinmune. Otras afecciones
reumáticas no han corrido con la misma suerte. Tantos descubrimientos han obligado a los reumatólogos
a mantenerse día a día informados de estos avances, que no están exentos de complicaciones y cuidados
especiales, antes y durante su utilización. Este capítulo actualiza los tratamientos disponibles en
Argentina (a agosto 2014) según una nueva nomenclatura propuesta por referentes mundiales de la
reumatología y resume las principales recomendaciones y cuidados a considerar cuando deben utilizarse
drogas biológicas modificadoras del curso de la AR (DMAR).
Desarrollo
1. Opciones farmacológicas para pacientes con artriris reumatoidea en el 2014
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad autoinmune caracterizada por inflamación crónica de las
articulaciones de gravedad variable. Si no es tratada puede conducir a erosiones óseas, deformidad
principalmente de manos y pies, destrucción articular y discapacidad progresiva (1). La necesidad de
modificar el pronóstico ha llevado al desarrollo de medicamentos que, solos o combinados, retrasan el
daño irreversible, evitan la discapacidad a largo plazo y la muerte prematura (2).
La multiplicidad de alternativas terapéuticas ha llevado a la propuesta de Smolen y col (3) de una nueva
nomenclatura que clasifica a estas drogas modificadoras del curso de la AR (DMARDS en su abreviatura
en inglés, DMAR en castellano) en 2 grandes clases: compuestos que son “sintetizados” químicamente o
2
“sintéticos” (DMARs) y los compuestos que son derivados de fuentes vivientes (productos humanos,
animales, células y microorganismos) y que se conocen como “biológicos” (DMARb).
En la categoría de las DMARs, a su vez, existen 2 subclases: los “convencionales” (DMARsc), como
metotrexate (MTX), leflunomida (LFN), sulfasalazina (SSZ), etc. con un mecanismo de acción conocido
pero de baja especificidad, y aquellas con un mecanismo de acción bien definido con alta especificidad
porque se dirigen contra un blanco terapéutico como el tofacitinib, que bloquea las kinasas janus (JAKs),
denominadas en inglés “targeted DMARDs¨ o DMAR ¨dirigidas¨ y que, por lo tanto, reciben la
nomenclatura de tsDMARDs o DMARsd.
En la clase de compuestos biológicos existen los innovadores u “originales” (DMARbo) y los
“biosimilares” (DMARbs) (3). En la tabla 1 se detallan cuáles DMARS componen cada clase según su
nomenclatura internacional. En Argentina (a agosto 2014), todos los DMARS de la tabla 1 están
aprobados para su comercialización, excepto el anti IL-1, anakinra, y el DMARb de infliximab. El
DMARb rituximab ya tiene disposición autorizante por ANMAT (Dispo. ANMAT 6314/13) pero no para
su comercialización.
Tabla 1. Nueva nomenclatura de las drogas modificadores del curso de la artritis reumatoidea.
Drogas modificadoras de la artritis
reumatoidea sintéticas
(DMARs)
Drogas modificadoras de la artritis
reumatoidea biológicas
(DMARb)
Convencionales
(DMARsc)
Dirigidos
(DMARsd)
Originales
(DMARbo)
Biosimilares
(DMARbs)
metotrexate
hidroxicloroquina
cloroquina
Inhibidor JAK:
tofacitinib
Anti FNT α:
adalimumab
certolizumab
etanercept
golimumab
infliximab
infliximab
leflunomida Anti células B:
rituximab
rituximab
sulfasalazina
azatioprina
Inhibidor de la
coestimulación de
células T:
abatacept
D penicilamina Anti IL-6:
tocilizumab
ciclosporina Anti IL-1: anakinra
sales de oro
DMARs: DMAR sintética, DMARsc: sintética convencional, DMARsd: sintética y dirigida a un blanco
terapéutico, DMARbo: biológica original, DMARbs: biosimilar. FNT: factor de necrosis tumoral
Los blancos terapéuticos hacia los que están dirigidos las DMARb se encuentran descriptos en la Tabla 1.
Por su alto peso molecular, todas las DMARb deben administrarse por vía parenteral, esto es, por vía
subcutánea o endovenosa (Figura 1). Aquellas que se indican por vía endovenosa deben ser supervisadas
a lo largo de toda la infusión por profesionales de la salud, ya que durante la misma podrían aparecer
signos de hipersensibilidad que obliguen a suspender la colocación, interrumpirla provisoriamente o
administrar medicamentos para tratar o prevenir más reacciones infusionales. La duración de la aplicación
3
endovenosa varía según la DMARb: abatacept debe administrarse en 30 minutos, tocilizumab en 60
minutos, infliximab en 2 horas y rituximab en 5 horas. Se puede utilizar una bomba de infusión para
optimizar la misma.
Figura 1. La aplicación endovenosa de todas las DMARb requiere la utilización de un filtro de 1.2 micras.
Las DMAR biológicas y biosimilares son de naturaleza proteica. Pueden ser anticuerpos monoclonales o
proteínas de fusión. Los anticuerpos monoclonales son generados a través de técnicas logradas por
ingeniería genética en las que se modifica la información genética de una célula inmortal capaz de
producir anticuerpos monoespecíficos, también conocida como técnica de ADN recombinante. Estas
células suelen ser de ratón y se ha ido logrando reemplazar la información genética de los roedores por
DNA que codifica algunas partes del anticuerpo con las secuencias humanas (4).
Los primeros éxitos en AR con la obtención de anticuerpos monoclonales quiméricos se demostró con
infliximab y rituximab. En ambos se logró que la región constante de la inmunoglobulina de ratón fuera
codificada con la secuencia humana. Por definición de la Real Academia Española, la quimera es un
monstruo imaginario que, según la fábula, vomitaba llamas y tenía cabeza de león, vientre de cabra y cola
de dragón. Los anticuerpos quiméricos, entonces llevan este calificativo por tratarse de inmunoglobulinas
con una región constante humana y una región variable de ratón. Figura 2
4
Figura 2. Diferencias entre anticuerpos murínicos (a), quiméricos (b), humanizados (c) y completamente
humanos (d).
Las regiones en color celeste representan estructuras con secuencia humana. Las regiones en color bordó
representan estructuras con secuencia de ratón.
V: región variable, C: región constante, P; cadenas pesadas, L: cadenas livianas, RDC: región de
determinante complementario (o región hipervariable).
En los anticuerpos humanizados (tocilizumab y certolizumab), mejoró la técnica y se logró reemplazar
con secuencias humanas también la región variable, pero sin conseguir modificar la región hipervariable o
región determinante complementaria, que sigue conteniendo la secuencia de ratón. En la figura 3 se
esquematiza el certolizumab pegol que tiene una estructura humanizada pero con una modificación por
pegilación. La fracción Fab incluye las regiones variables y las constantes pesada 1 y liviana con afinidad
por formas de membrana y solubles de FNT α. La pegilación aumenta la estabilidad y vida media de la
molécula. Por último, los anticuerpos completamente humanos (adalimumab y golimumab) se obtuvieron
por tecnologías más avanzadas; técnicas in vitro que lograron simular las estrategias de selección del
sistema inmune (Phage display technology) o por ratones transgénicos en los que se transfiere ADN con
la información necesaria para que sinteticen determinadas inmunoglobulinas humanas. La figura 2
muestra, en esquemas, estas diferencias sutiles que permiten la diferenciación de estas DMARb.
5
Figura 3. Certolizumab pegol que tiene una estructura humanizada pero con una modificación por
pegilación.
(Imagen obtenida de material promocional del producto)
El otro grupo de DMAR biológicas con estructura proteica, pero que no son anticuerpos monoclonales,
son las proteínas de fusión (abatacept y etanercept). Las proteínas de fusión consisten en la unión de la
fracción Fc de una IgG humana con una molécula fisiológica, como por ejemplo, una citokina, un
receptor soluble (como el caso de etanercept), un ligando o un receptor de membrana (CTLA-4 como el
caso de abatacept) (5,6). En la figura 4 se esquematizan las proteínas de fusión.
Figura 4. a) Abatacept consiste en la recombinación de la fracción Fc de una IgG1 humana con la región
extracelular del CTLA 4. b) Etanercept: consiste en la recombinación de la fracción Fc de una IgG1
humana con el receptor soluble p75 del FNT que aquí se muestra adherido a la célula.
Pegilación
Fracción Fab
6
Etanercept se aplica vía subcutánea. Infliximab y rituximab se aplican vía endovenosa. Abatacept puede
aplicarse tanto vía endovenosa como subcutánea. Certolizumab y adalimumab tienen su aprobación vía
subcutánea. Tocilizumab se aplica vía endovenosa y, se está investigando la vía subcutánea. Golimumab
se aplica vía subcutánea y, se halla en estudio la vía endovenosa. Es decir, cada DMARbo y DMARbs
tiene una o dos opciones para su administración.
El médico reumatólogo debe conocer cada una de ellas para poder hacer partícipe al paciente de la
decisión. La vía de administración es uno de los temas más relevantes a la hora de asegurar la adherencia
al tratamiento (Figura 5). En la tabla 2 se resumen los principales datos de cada DMARb.
Figura 5. La autoadministración para la aplicación por vía subcutánea suele ser posible gracias a jeringas
especialmente diseñadas. El paciente debe ser entrenado por personal capacitado y estar dispuesto a
cumplir las recomendaciones de bioseguridad para la aplicación y el descarte de las jeringas.
7
Tabla 2. Terapias biológicas actualmente autorizados en Argentina
Nombre genérico Nombre
comercial
Descripción y
mecanismo de acción
Dosis y vía de administración
Abatacept Orencia *1 Proteína de fusión
inhibidora de la
coestimulación del
linfocito T
Si vía endovenosa: Según el peso: <60
kg = 500 mg; 60-100 kg = 750 mg;
>100 kg = 1000 mg día 1, luego en sem
2 y 4, y luego cada 4 sem.
Si vía subcutánea: 125 mg semanal con
o sin dosis de carga endovenosa el
mismo día.
Adalimumab Humira*2 Anticuerpo
monoclonal humano
anti FNT α
40 mg cada 2 semanas, subcutáneo. Si
monoterapia: se puede hacer semanal.
Certolizumab
pegol
Cimzia*3 Anticuerpo
monoclonal
humanizado pegilado
anti TNF α
Se inicia con 400 mg en día 1, sem 2 y
4, luego 200 mg cada 2 semanas o 400
mg mensuales. Vía subcutánea.
Etanercept Enbrel*4 Proteina de fusión
inhibidor del FNT α
50 mg semanal subcutáneos
Golimumab Simponi*5 Anticuerpo
monoclonal humano
anti FNT α
50 mg por mes subcutáneos. Se puede
aumentar a 100 mg mensuales si se
define pérdida de eficacia.
Infliximab Remicade*6 Anticuerpo
monoclonal quimérico
anti FNT α
3 mg/kg endovenosos en semana 0, 2 y
6, luego cada 8 semanas. En
combinación con MTX. Se puede
incrementar a 10
mg/kg o tratar cada 4 semanas en caso
de pérdida de eficacia.
Rituximab Mabthera*7
Novex *8
Anticuerpo
monoclonal quimérico
anti CD-20
2 infusiones endovenosas de 1000 mg
en el día 1 y 15 combinado con
metotrexate. Los ciclos siguientes
pueden hacerse cada 24 semanas o
según evolución pero no antes de las 16
semanas
Tocilizumab Actemra*9 Anticuerpo
monoclonal
humanizado anti IL-6
8 mg/kg cada 4 semanas endovenosos.
Se puede disminuir a 4 mg/kg con o sin
DMAR. No son recomendables dosis
mayores de 800 mg.
Abreviaturas: sem: semana; FNT α: factor de necrosis tumoral α; DMAR: droga modificador del curso de
la artritis reumatoidea.
Nota: las dosis y vías de administración que figuran son las detalladas en los últimos prospectos
aprobados para uso en población adulta por ANMAT para su comercialización en Argentina a Agosto
2014. *1 Dispo. ANMAT 7877/13 *2 Dispo. ANMAT 823/13; *3 Dispo. ANMAT 3201/12; *5507/13;
*5 Dispo. ANMAT 6721/13; *6 Dispo. ANMAT 2093/13; *7 Dispo. ANMAT 2577/13; *8 Dispo.
ANMAT 6314/13; *9 Dispo ANMAT 4837/13.
Las DMARsc tienen una larga historia de uso e indicaciones en varias enfermedades autoinmunes. En la
actualidad, la más utilizado en AR es el metotrexato solo o combinado con otra DMAR sea ésta sintética
o biológica (7). Con la exitosa aparición de las DMAR biológicas y, últimamente, de tofacitinib y
biosimilares, la elección del mejor esquema para el paciente individual es un desafío para el reumatólogo.
8
Tanto revisiones narrativas (8,9) como sistemáticas (10,11) así como guías de tratamiento
cuidadosamente creadas por grupos de expertos (12-15) intentan ordenar el gran flujo de datos que se han
obtenido a través de los ensayos clínicos controlados randomizados de cada uno de estos nuevos
medicamentos y, también, de los datos que han ido surgiendo de los registros observacionales de los
países que llevan años de farmacovigilancia en la práctica asistencial (16, 17).
Habiendo sido las DMARb aceptados por las agencias regulatorias de todo el mundo, y una vez
establecida la eficacia tanto en ensayos clínicos como en registros observacionales, la comunidad
reumatológica se encuentra hoy ante nuevos interrogantes:
¿Es preferible usar alguno primero?
¿Alguno es mejor que otro?
¿Quién elige si endovenoso o subcutáneo?
¿Cuando hay que suspender definitivamente un DMARb por intolerancia o pérdida de
eficacia, cuál elegir a continuación?
¿Cuánto esperar para definir a un paciente como refractario o no respondedor?
¿Si se alcanzó la remisión…hasta cuándo seguir?
¿Cómo será la incorporación de los biosimilares a la práctica asistencial?
Conociendo ya el perfil de seguridad de las DMARb, los reumatólogos se enfrentan hoy ante estas
situaciones más delicadas:
¿Al interrumpir el biológico: qué riesgos hay?
¿Inmunogenicidad: qué biológicos tienen mayor riesgo de perder eficacia?
¿Cómo disminuir el riesgo de inmunogenicidad?
¿Qué rol tendrán en el futuro el dosaje de anticuerpos anti DMARb?
¿Cómo prevenir efectos adversos infecciosos?
¿Se puede indicar DMARb a pacientes con antecedentes de cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH,
tuberculosis tratada y curada?
¿Debe una paciente que desea embarazase suspender la DMARb?
¿Puede lactar la paciente mientras usa DMARb?
Gran parte de las publicaciones científicas sobre DMARb tratan de responder estas dudas. El nivel de
evidencia de muchas de ellas aún es insuficiente. Pero cada año aparecen datos que van modificando la
práctica clínica en dirección a responder estos interrogantes surgidos de las necesidades de la práctica
médica habitual.
2. Inicio del tratamiento con DMARs.
El manejo actual de pacientes con AR exige el diagnóstico más precoz posible y el inicio inmediato del
tratamiento con DMAR en lo que se denomina la estrategia de “tratar hacia un objetivo”. En inglés se
conoce como “Treat to target”, en donde el objetivo debe ser la remisión o actividad más baja posible
según cada caso (13, 18). El reumatólogo es el especialista indicado para decidir, iniciar y aplicar el
tratamiento, así como de realizar el seguimiento cuantitativo de la evolución clínica a través de la
clinimetría con índices como el DAS, DAS28, SDAI, CDAI, HAQ, SF 36, RAPID 3, etc., con la
interpretación de la ecografía Doppler de Poder o la radiología convencional para valorar presencia de
inflamación y erosiones, y es el profesional formado para poder analizar, junto a su paciente, si lograr un
objetivo claro de remisión o conformarse con la actividad más baja posible de la AR a largo plazo.
Cuando se inicia el tratamiento, la frecuencia de visitas al reumatólogo se organizará según la evolución y
cuán activa esté la AR. Puede hacerse cada 1-3 meses realizando ajustes en las DMARs o en la
medicación concomitante, según sea necesario. Cada paciente tiene sus tiempos para responder al
tratamiento. Sin embargo, si no se alcanza el objetivo en unos 3-6 meses, es raro que mejore mucho más y
la terapia debería replantearse (12).
9
El uso de corticoides es muy útil al inicio del tratamiento para lograr alivio sintomático rápido y como
terapia “puente” (2). Si bien los efectos adversos a largo plazo como osteoporosis inducida, diabetes,
cataratas, osteonecrosis, se conocen bien y son, en general, prevenidos o detectados precozmente, es
importante no mantener los corticoides a largo plazo innecesariamente, e ir planteando un plan de
descenso ni bien el paciente mejore. Aún más, estas consideraciones deben tenerse en cuenta si los
pacientes presentan factores de riesgo adicionales como hipertensión arterial, obesidad, cataratas,
osteoporosis o antecedentes familiares de diabetes o glaucoma. Su combinación con DMARsc ha probado
mejorar la eficacia clínica, funcional y estructural de estos últimos, a dosis bajas de hasta 7,5 mg/día, así
como a dosis altas iniciales y rápidamente descendentes (propiciado por el estudio COBRA) (19).
También son sumamente útiles por vía intramuscular ante cuadros severos o por vía intraarticular cuando
existe derrame sinovial o inflamación persistente en alguna articulación periférica. Figura 5.
Figura 5. La artrocentesis con aspiración del líquido sinovial suele proveer alivio sintomático y es una
buena oportunidad para infiltrar corticoides o metotrexate por vía intraarticular si están dadas las
condiciones clínicas para realizarlo.
El tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos ayuda a controlar los síntomas
diariamente y deben considerarse los factores de riesgo cardiovasculares y gastrointestinales en la
indicación y mantenimiento a largo plazo de los mismos (13, 20). También se puede ofrecer controlar el
dolor con analgésicos como paracetamol u opiáceos (15).
El MTX es la DMAR que se indica como pilar del tratamiento por su buena tolerancia y aceptación a lo
largo del tiempo (2,13). En el caso de intolerancia a MTX o que esté contraindicado, puede iniciarse el
esquema con SSZ o LFN. La decisión del inicio con MTX en monoterapia o combinada dependerá del
grado de afectación y presencia o no de factores de mal pronóstico como nódulos subcutáneos, alto
recuento articular, presencia de vasculitis, positividad a títulos altos de anticuerpos anti péptido cíclico
citrulinado (anti-CCP) o factor reumatoideo o presencia temprana de erosiones. La dosis máxima
utilizada en Argentina de MTX suele ser 25 mg/semana (13), pero en Europa están utilizando hasta 30
mg/sem (12), siempre asociado a ácido fólico para minimizar efectos colaterales. Debe intentar
mantenerse cada dosis por al menos 8 semanas antes de definir al paciente como refractario. Las dosis
máximas de SSZ utilizadas en Europa son de 3-4 gr/día, mientras que en Argentina se utilizan hasta 2
10
gr/día. La LFN se indica como figura en su prospecto a 100 mg/día por 3 días como dosis de carga y
luego 20 mg/día. La hidroxicloroquina a 200 mg cada 12 hs tiene su indicación en casos de AR leve.
3. Recomendaciones antes del inicio del tratamiento con DMARs
3.a) Anticoncepción: si la paciente es fértil se debe dedicar parte de la consulta médica a explicar la
necesidad de mantener un método anticonceptivo altamente efectivo mientras se realice el tratamiento con
algunos DMAR. La Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (FDA) utiliza una
clasificación de riesgo para la utilización de medicamentos. Como la misma puede ser confusa y llevar a
la interrupción de los tratamientos, la FDA estaría revisando la posibilidad de anular esta clasificación.
Sin embargo, por ahora, está vigente y es de utilidad. Si bien hidroxicloroquina (categoría C) y SSZ
(Categoría B y D en embarazo a término) pueden utilizarse con más seguridad en caso de embarazo, está
completamente prohibido el uso de MTX o LFN (ambas Categoría X) (13, 21). Si una paciente quedara
embarazada bajo tratamiento con estas DMAR o la mujer de un paciente masculino que está tratado con
DMAR quedara embarazada, no tienen indicación de aborto terapéutico. Debe instruirse a la paciente que
quiera quedar embarazada que se debe planificar la suspensión de MTX por el riesgo de teratogenicidad
por lo menos 3 a 6 meses antes. Para LFN existe la posibilidad de acelerar su depuración plasmática con
tratamiento durante 11 días con colestiramina; sino tarda 2 años en eliminarse del organismo. En el caso
del varón tratado con SSZ debe suspenderse 3 meses antes debido a que puede producir oligospermia (13)
3.b) Buen estado general de salud según perfil de seguridad de cada droga: cada DMAR tiene
posibilidades de producir diferentes reacciones adversas. La solicitud de análisis para descartar patología
hepática (GOT, GPT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, hepatitis B, hepatitis C), hematológica
(citológico completo, VIH) y renal (creatininemia y orina completa) es imprescindible para el uso de
MTX. La radiografía de tórax antero-posterior y de perfil es necesaria para descartar compromiso
pulmonar o tener un diagnóstico basal. En el caso de hidroxicloroquina debe descartarse maculopatía a
través del fondo de ojo y campo visual, especialmente, en mayores de 40 años (13, 14). Debe descartarse
la presencia de infecciones activas y de detectarse alguna, debe tratarse.
3.c) Vacunación: las vacunas contra enfermedades prevenibles e indicadas a inmunodeprimidos deben
considerarse en el grupo de pacientes que serán tratados con corticoides y DMAR. Debe indicarse:
vacuna antigripal anual y los planes completos de las vacunas antineumocóccica, antihepatitis B y doble o
triple bacteriana. En mujeres con indicación no olvidar chequear si tiene colocada la vacuna anti papiloma
virus (14). En Argentina ya está disponible la vacuna contra el herpes zóster que también será útil en estos
pacientes que serán inmunodeprimidos tras el inicio del tratamiento.
3.d) Indagar conductas o factores que podrían aumentar los riesgos: abuso de alcohol (incrementa la
hepatotoxicidad de MTX, LFN, SSZ), relaciones sexuales sin protección de barrera (incrementa el riesgo
de infecciones de transmisión sexual que contraindicarían algunas DMARs y DMARb), hábito tabáquico
(disminuye la efectividad de las DMAR, aumenta la citrulinación de proteinas), antecedentes en la familia
de cáncer de colon, etc.
4. Conducta una vez definido el fallo al tratamiento con DMARs.
Si el paciente no mejora con monoterapia de algún DMARsc o con la asociación de 2 o 3 de ellos, a pesar
de llegar a las máximas dosis indicadas y toleradas, o a pesar de la combinación con corticoides o si
presenta factores de mal pronóstico y sin respuesta inicial al tratamiento, debe considerarse el beneficio
de agregar una DMARb (12, 13). Si bien MTX es la DMAR de primera línea, muchos pacientes también
deben dejarlo por reacciones adversas o porque presentan contraindicaciones para su uso. Todas las
DMARb han demostrado mejor eficacia combinados con MTX u otra DMARsc que en monoterapia,
salvo tocilizumab que mostró mejor eficacia en monoterapia que el MTX pero solo a dosis de 8 mg/kg.
En la práctica asistencial es frecuente encontrar pacientes que no pueden iniciar o continuar MTX. Se
pueden utilizar también en monoterapia etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y abatacept (22). No
así, infliximab, rituximab ni golimumab que deben utilizarse combinados con MTX (23). En caso de no
poder utilizarse MTX, en la práctica, se utilizan las otras DMARsc asociadas a la DMARb.
11
Todos los biológicos, excepto rituximab, están aprobados para ser utilizados en pacientes con fallo a
MTX. Rituximab está aprobado en pacientes con fallo a anti FNT. Sin embargo, existen casos en los que
solo rituximab es seguro de usar como DMARb aunque no se hubieren utilizado anti FNT. Por ejemplo,
en pacientes refractarios a MTX que han tenido cáncer recientemente (14), o que viven en zonas
endémicas de tuberculosis (23) o tienen contraindicación para isoniacido-profilaxis o antecedente de
enfermedad desmielinizante.
Respecto a cuál biológico elegir en un paciente refractario a MTX, no existe evidencia de que uno sea
mejor que otro. Existen pocos estudios que comparen biológicos entre sí y los resultados no favorecen
uno sobre otro (14). Innumerables variables harán que el reumatólogo converse con el paciente acerca de
las alternativas disponibles. Una de esas variables es la vía de administración. Muchos pacientes prefieren
la autoadministración porque les permite seguir con sus actividades laborales y cotidianas sin tener que
trasladarse a ningún centro de salud. Otros, prefieren la seguridad de ser atendidos por personal sanitario
que controle la administración del medicamento y ofrezca contención.
Además, ya sea para la elección inicial de una DMARb o cada vez que debe ajustarse el tratamiento o
cambiarse por otro, deben considerarse las comorbilidades y aspectos de seguridad de cada individuo
(14). Por ejemplo, si el paciente presenta EPOC severo se evitará abatacept, si padece diverticulitis severa
o hipercolesterolemia no se elegirá tocilizumab, si tiene insuficiencia cardíaca III o IV no se indicarán
anti FNT (14). Si ha tenido tuberculosis recientemente, estará contraindicado el uso de anti-FNT. Si no
tiene buenos accesos venosos será imposible indicar una DMARb endovenosa. Si tiene hepatitis B
crónica está contraindicado cualquier DMARb (14).
5. Recomendaciones antes el inicio del tratamiento con DMARb
5.a) Anticoncepción: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el inicio del
tratamiento con DMARs” que abatacept, rituximab y tocilizumab están clasificados como Categoría C,
mientras que los anti-FNT están designados como categoría B. Rituximab debiera suspenderse 1 año
antes de embarazarse (23) y para el resto se calculan 5 vidas medias.
5.b) Buen estado general de salud:
5.b.1. Análisis de sangre: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el inicio del
tratamiento con DMARs”, el dosaje de colesterol, LDL, HDL y triglicéridos si se va a indicar
tocilizumab.
5.b.2. Pesquisa de tuberculosis (TB): además de la radiografía de tórax de frente y perfil, debe realizarse
la prueba de Mantoux, o, de estar disponible, alguna prueba serológica útil en pacientes vacunados con
BCG (Quantiferón TB gold o T Spot TB o similar) (23). El punto de corte para definir un paciente con
AR considerado inmunodeprimido es ≥5mm (13). De diagnosticarse TB latente debiera hacerse la
consulta con especialista en infectología o neumonología para descartar TB activa e iniciar isoniacido-
profilaxis por 6 a 9 meses e iniciarla antes del comienzo del DMARb. Datos observacionales promueven
el inicio de la isoniacida al menos 4 semanas antes de comenzar con el DMARb (23). Recordar interrogar
acerca de posibilidad de contacto cercano o convivencia con personas infectadas o en riesgo de infectarse
de TB para definir si es conveniente o no iniciar el tratamiento con DMARb.
5.b.3. Búsqueda de insuficiencia cardíaca: se debe solicitar valoración cardiológica clínica y
ecocardiograma bidimensional en pacientes que ya padecen insuficiencia cardíaca para documentar el
grado de insuficiencia cardíaca cuando se indique un anti-FNT (13,14).
5.b.4. Búsqueda de lesiones dérmicas sospechosas de carcinoma: la piel puede ser asiento de lesiones
pequeñas carcinomatosas que deben ser seguidas o extirpadas a tiempo. Debido al reporte de un aumento
de la frecuencia de cáncer de piel no melanoma (23) se debería implementar una consulta basal al
dermatólogo y luego anual, para el examen de la piel, especialmente en sujetos con pieles de riesgo,
antecedentes previos de cáncer de piel, tanto melanoma como no melanoma, o aquellos con lesiones
12
sospechosas (24). Las lesiones en la boca suelen pasar desapercibidas. El reumatólogo debe revisar la
boca y derivar al estomatólogo en caso de hallazgos patológicos.
5.b.5. Examen ginecológico: insistir en todas las pacientes, según aplique; consulta ginecológica con
mamografía y citológico vaginal por PAP. Si bien las DMARb no se asocian a un riesgo aumentado de
cáncer de mama ni útero, sí está contraindicado su uso si estos cánceres no están tratados y curados.
Además, al ser cánceres tan prevalentes en la población, la utilidad de su pesquisa temprana es
indiscutible y el reumatólogo debe derivar al ginecólogo a aquellas pacientes que no realizan sus
controles periódicos.
5.b.6. No debe iniciarse ninguna DMARb ante la presencia de infecciones serias. Las infecciones no
serias deben tratarse a la mayor brevedad. Es importante instruir a los pacientes para que eviten ingerir
alimentos en mal estado o de dudosa procedencia, lácteos no pasteurizados, huevos crudos, carne cruda
(24). Las infecciones gastrointestinales, urinarias, pulmonares, bucales, etc. pueden agravarse y
complicarse con sepsis debido al estado de inmunosupresión generado con estos fármacos.
5.c) Vacunación: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el inicio del
tratamiento con DMARs”, que está contraindicada la aplicación de vacunas a virus vivos o atenuados 3
meses antes de iniciar la DMARb y hasta 3 meses después de suspender la DMARb. También debe
evitarse la colocación de vacunas a virus vivos a contactos cercanos o convivientes. Es óptimo que las
vacunas que sí deben colocarse (antigripal, antineumococo, antihepatitis B, doble bacteriana) se apliquen
antes de iniciar el tratamiento con DMARb. Aunque la respuesta inmunológica a estas vacunas estaría
disminuida cuando se aplican ya habiendo iniciado la DMARb, lo mismo hay que colocarlas porque
proveen cierta inmunidad que es considerada, en estas circunstancias, muy útil (23).
5.d) Conductas o factores de riesgo: agregar a lo indicado en el apartado de “3. Recomendaciones antes el
inicio del tratamiento con DMARs”, la educación para el cuidado de los ojos, la piel y las mucosas.
Pequeñas laceraciones pueden complicarse rápidamente. El paciente con xeroftalmia debe ser cuidadoso y
mantener la conjuntiva siempre hidratada y consultar rápidamente ante infecciones oculares. Los
pacientes con DMARb deben cuidarse al cortarse las uñas como lo hace un paciente con diabetes, y evitar
la persistencia de infecciones cutáneas a través de la desinfección temprana de cualquier herida y
tratamiento antibiótico oportuno.
5.e) Consentimiento informado por escrito: Debido a que las vías de administración parenterales se
consideran vías invasivas, por la Ley de derecho de los pacientes (Ley nº26 529) cada paciente debe
firmar por escrito un consentimiento informado como muestra de que se le ha informado acerca del
tratamiento propuesto, sus objetivos, los riesgos, molestias y efectos adversos previsibles; tratamientos
alternativos y sus riesgos, y las consecuencias previsibles de la no realización del tratamiento propuesto o
de los alternativos especificados. Debe figurar que el paciente puede consentir o rechazar los tratamientos
indicados. Y que su decisión puede ser revocada en cualquier momento.
6. Recomendaciones ante la falla a una DMARb
Existen 5 anti-FNTα y no existe evidencia que deba cambiarse a otro mecanismo de acción cuando falla
el primer anti-FNTα aunque sí existe la probabilidad de que falle al segundo nuevamente. Abatacept y
tocilizumab pueden usarse de primera línea o en pacientes refractarios a anti-FNTα también (23). No
existen suficientes datos acerca del intercambio entre infliximab o rituximab y sus biosimilares o si la
inmunogenicidad a una DMARb influye en la respuesta a la siguiente.
Tal como se desprende de la tabla 2, antes de definir a un paciente como refractario se puede aumentar la
dosis si el tratamiento está en 3 mg/kg de infliximab con dosis en aumento hasta llegar a 10 mg/kg (25),
hasta 40 mg/semanal de adalimumab, o subir a 100 mg de golimumab si el paciente no responde a 50
mg/mensuales (26) o aumentar la dosis de tocilizumab hasta 8 mg/kg sin superar los 800 mg/mensuales.
El mínimo intervalo entre dosis con rituximab es 14 semanas.
Tofacitinib, una DMARsd, contra la JAK kinasa (2) está aprobada en Argentina en pacientes refractarios
a MTX. Puede utilizarse solo o en monoterapia. Sin embargo, su reciente aprobación hace que se utilice
13
con cautela, y muchos reumatólogos lo utilizan recién tras el fallo a alguna DMARb. En Europa, la EMA
no lo ha aprobado por considerar insuficiente el perfil riesgo/beneficio.
7. Biosimilares
La utilización, en el futuro cercano de DMARbs es un tema de gran importancia para la dinámica del
mercado farmacéutico y los sistemas de salud que pagan los altos costos de los DMARb. Los biosimilares
en Argentina se denominan también productos biológicos con antecedentes y deberán cumplir con las
regulaciones de ANMAT (Disposiciones 7075/11, 7729/11 y 3397/12) para su comercialización. En otros
países se llaman biogenéricos, biocomparables, etc (27). Los procesos por los cuales serán investigados
para demostrar biosimilaridad son diferentes en cada país. Si bien la OMS ha emitido guías, de
adherencia voluntaria, las normativas de FDA, Europa y de cada país son diferentes, lo que hará que
algunos biosimilares a la venta en otros países tal vez no puedan estar disponibles en Argentina y
viceversa (28,29). Su aparición obedece a que caducarán las patentes de varios DMARb y se espera que
su comercialización sea a menores precios que los actuales.
Los temas más importantes a considerar cuando el reumatólogo analice si indicará o no un biosimilar son:
la calidad de la manufactura de cada biosimilar (comparabilidad) y los estudios de cinética y/o dinámica
en investigaciones preclínicas y clínicas (biosimilaridad clínica: en eficacia y en eventos adversos).
Deberá considerar si los estudios fueron realizados en la indicación que él necesita usarlo (AR), si la
población es la adecuada (MTX refractario, naive?, refractario a una DMARb?), si va a realizar la
sustitución (y qué esperar de ello) de la DMARbo con la que ya viene tratando al paciente, por la
DMARbs porque existan o no estudios de intercambiabilidad (27-29).
El rol de la inmunogenicidad en la eficacia y seguridad de las DMARbo se ha estudiado poco en la
situación de ensayo clínico controlado con suspensión y reintroducción del mismo biológico. Uno de los
únicos estudios se realizó con abatacept y no encontró diferencias significativas en eficacia ni seguridad
al reintroducir el DMARb tras 3 meses de interrupción (30). Sí existen múltiples reportes de
inmunogenicidad y dosaje tanto de anticuerpos contra DMARb como de concentración de DMARb
durante el tratamiento y sus controvertidas explicaciones y análisis prácticos (31). Cuál será la postura
frente al rango de inmunogenicidad aceptable para el biológico biosimilar per se y tras la sustitución o la
interrupción y reintroducción?
8. Seguimiento a largo plazo
Una vez que se alcanza el objetivo de mínima actividad de la AR o, en el mejor de los casos, de remisión,
se puede citar al paciente cada 6 meses para valorar estado clínico. Si bien existen algunos resultados
contradictorios sobre la persistencia o no de la remisión al retirar las DMARb, en general, la evidencia
sugiere que si se logra la remisión sostenida a largo plazo en un paciente con DMARb combinado con
DMARs, debe intentarse interrumpir el corticoide primero y la DMARb luego. La suspensión de la
DMARb puede iniciarse con algunas DMARb con un descenso de dosis o prolongación del intervalo de
aplicación (12,23). No es seguro hacer esto con todos las DMARb debido a la aparición de
inmunogenicidad (infliximab). Existe evidencia de que la mayoría de los pacientes recaen al suspender el
anti FNTα, pero esto dependería también del grado de respuesta inicial que cada uno tuvo a ese
tratamiento y de si se trataba de AR temprana o no.
También se puede intentar reducir la dosis de la DMARsc cuando ya se ha interrumpido la corticoterapia.
Solo en raros casos de AR temprana tratada precozmente y en remisión sostenida, podría tratarse de
suspender incluso la DMARsc.
14
9. Reacciones adversas
Según la necesidad de monitoreo de toxicidad de la medicación con la que esté tratado cada paciente,
pueden ser necesarios controles clínicos y de laboratorio cada 3 meses (13,14,23). Las recomendaciones
descriptas en el apartado 5 intentan prevenir enfermedades o evitar que algunas preexistentes se
descontrolen. Sin embargo, la aparición de reacciones adversas a las DMARb puede ocurrir en cualquier
momento. Las más frecuentes son: infecciones e hipersensibilidad a la droga ya sea en el sitio de
inyección, en el momento de la infusión o hasta varios días después de la aplicación.
Ante la sospecha de infección deben solicitarse métodos complementarios orientados a la búsqueda del
foco infeccioso aunque estén ausentes los síntomas clásicos de fiebre, dolor, tumefacción o, incluso,
leucocitosis. Los pacientes inmunodeprimidos con DMARb pueden no estar febriles ni elevar los
glóbulos blancos. La persistente supresión de la PCR por la eficacia de la DMARb puede engañar. La
utilización concomitante de otras DMARs y/o de glucocorticoides también puede contribuir a síntomas
escasos y retrasar el diagnóstico. Lo ideal es la solicitud de métodos de diagnóstico por imágenes, toma
de muestras lo antes posible, incluyendo hemocultivo seriado si se sospecha diseminación a distancia, el
inicio precoz de un esquema antibiótico adecuado y, tras el aislamiento del germen y su antibiograma,
ajustar el tratamiento de ser necesario.
Las infecciones oportunistas son más frecuentes en estos pacientes y, por ello, se recomienda reevaluar
anualmente para TB. En particular, a aquellos en tratamiento con anti TNFα o en riesgo. La
leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC fue descripta como reporte de casos en algunos
pacientes con rituximab.
Los registros alemán (RABBIT), español (BIOBADASER), británico (BSRBR) y el argentino
(BIOBADASAR) muestran un aumento de neumonía e infecciones en la piel, en especial de herpes zoster
(16, 17). Figura 6. La incidencia de infecciones no suele aumentar con el tiempo en tratamiento o la dosis
acumulada.
Figura 6. El herpes zoster en pacientes con DMARb es más frecuente que en pacientes con DMARs.
Otras reacciones adversas conocidas son la neutropenia e hipogamaglobulinemia de los pacientes en
tratamiento con rituximab. La neutropenia, trombocitopenia, elevación de enzimas hepáticas y aumento
de lípidos se observaron con tocilizumab (16).
Las reacciones de hipersensibilidad en el sitio de inyección pueden ser leves y manejarse con
antihistamínicos. Su aparición no implica la suspensión del tratamiento pero debe observarse con
detenimiento la evolución de las lesiones, la tolerancia del paciente a las mismas e indicarle que rote el
lugar de aplicación de la inyección subcutánea. La reacción en el sitio de inyección debe desaparecer en
pocos días y no debe aplicarse la DMARb en ese mismo lugar hasta que esté completamente sano.
Cuando las reacciones de hipersensibilidad son moderadas o severas el médico debe suspender la
15
aplicación de la DMARb y evaluar cómo continuar. Tampoco deben colocarse en área con piel alterada o
lastimada.
Figura 7. Eritema, rubor y prurito son los síntomas más frecuentes en las reacciones en el sitio de
inyección de un DMARb.
Respecto a la incidencia de tumores malignos la mayoría de los registros observacionales y los
metaanálisis de ensayos clínicos no muestran un aumento de estos tumores, aunque sí hay que estar
alertas ante el desarrollo de tumores basocelulares de piel. Ante la aparición de lesiones compatibles debe
hacerse la interconsulta al dermatólogo para decidir su inmediata extirpación (10, 11, 16).
El desarrollo de enfermedades autoinmunes o de autoanticuerpos sin traducción clínica es algo frecuente.
Y muy llamativo es la aparición de psoriasis que de manera paradojal, aunque los anti TNFα están
aprobados para su uso en psoriasis y artropatía psoriásica, pueden ocasionar el desarrollo de psoriasis de
novo u otras variedades de psoriasis (32). También ha habido reportes con abatacept (33). Se cree que la
aparición se debería al aumento de interferón.
Figura 8. Aparición de psoriasis palmar en paciente con artritis reumatoidea en tratamiento con DMARb
16
10. CONCLUSION
La indicación de DMARs y/o DMARb se decidirá en cada paciente según características individuales
como el perfil de actividad de la AR, momento del inicio del tratamiento, presencia de factores de mal
pronóstico, comorbilidades, medicación concomitante, etc.. El aspecto costo-efectividad no fue tratado en
este capítulo. Sin embargo, no escapa al lector el conocer que el alto costo de los DMARb impone
sensatez a la hora de indicarlos y mantenerlos en el tiempo. La indicación de DMARb debe hacerse con
precaución debido a las reacciones adversas que si bien no son muy frecuentes, algunas de ellas, como las
infecciones, cuando ocurren, pueden ser severas y complicarse. El consenso entre reumatólogo y paciente
debe llegar tras una extensa explicación de los posibles riesgos y beneficios. Sin embargo, tan importante
es esto, como el compromiso del paciente de cumplir con todo lo solicitado para verificar que se
encuentra en buen estado de salud al comienzo y durante el tratamiento y entender que el manejo de las
reacciones adversas a tiempo depende de que consulte rápidamente. El manejo a largo plazo es una tarea
a medida de cada paciente, que deberá realizar el reumatólogo teniendo presente cuál es el objetivo que se
han propuesto alcanzar.
Referencias
1. Malaviya AP, Ledingham J, Bloxham J et al on behalf of the BSR Clinical Affairs Committee &
Standards, Audit and Guidelines Working Group and the BHPR. The 2013 BSR and BHPR guideline for
the use of intravenous tocilizumab in the treatment of adult patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatology 2014; 53 (7): 1344-1346
2. Gaujoux-Viala C,Nam J, Ramiro S, et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying
antirheumatic drugs, glucocorticoids and tofacitinib: a systematic literature review informing the 2013
update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2014;73:510-515
3. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of disease
modifying drugs. Ann Rheum Dis 73:3-5
BUSCAR ORIGINAL. 4. Vaughan TJ, Osbourn JK, Tempest PR. Human antibodies by design. Nature
Biotechnol 1998; 16: 535-9.
5. Herrero Beaumont G, Martínez Calatrava MJ y Castañeda S. Mecanismo de acción de abatacept:
concordancia con su perfil clínico. Reumatol Clin. 2012;8(2):78–83
6. Scott DL, Kingsley GH.Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med
2006;355:704-12.
7. Sokka T. Increases in use of methotrexate since the 1980s. Clin Exp Rheumatol 2010; 28 (Suppl.
61):S13-S20.
8. Scott. DL. Biologic based therapy for the treatment of Rheumatoid Arthritis. Clin Pharmacol Ther
2012:91:30-43
9. Davis III JM, Matteson EL. My Treatment Approach to Rheumatoid Arthritis Mayo Clin Proc. 2012;
87(7): 659-673
10. Singh JA, Wells GA, Christensen R et al. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and
Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16;(2):CD008794
11. Thaler KJ, Gartlehner G, Kien C, Van Noord MG, Thakurta S, Wines RCM, Hansen RA, McDonagh
MS. Drug Class Review: Targeted Immune Modulators: Final Update 3 Report [Internet]. Copyright ©
2012, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon. En:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23166955
17
12. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of
rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update.
Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.
13. Grupo de estudio de artritis reumatoidea. Sociedad argentina de Reumatología. Actualización de las
guías de práctica clínica en el tratamiento de la artritis reumatoidea. 2013 en
http://www.reumatologia.org.ar/docs/guias_sar_2013.pdf
14. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology
recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the
treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 May;64(5):625-39
15. The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. RHEUMATOID ARTHRITIS. National
clinical guideline for management and treatment in adults. In
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG79FullGuideline.pdf
16. Wallis D. Infection risk and biologics: current update Curr Opin Rheumatol 2014, 26:404–409.
17. De la Vega M, Gomez G, Casado G et al. Tercer reporte de eventos adversos con tratamientos
biológicos en Argentina. Informe de registro Biobadasar. Rev Arg Reumatol 2013;24 (4):8-14.
18. Schoels M, Knevel R, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas DT, et-al. Evidence for
treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search. Ann Rheum Dis. 2010;
69:638-43.
19. Caporali R, Todoerti M, Sakellariou G, Montecucco C. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis.
Drugs. 2013 Jan;73 (1):31-43.
20. Strusberg I, Strusberg AM. Historia de la inhibición de la COX-2: entre la desconfianza del corazón y
la tranquilidad del estómago. Revista Argentina de Reumatología 2007; Año 18. Nº4:39-42.ISSN:0327
4411
21. Mitchell K, Kaul M, Clowse MEB. The management of rheumatic diseases in pregnancy. Scand J
Rheumatol. 2010; 39(2): 99–108
22. Emery P, Sebba A, Huizinga TW. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug
monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72 (12):1897-904
23. Furst DE, Keystone EC, So AK et al. Updated consensus statement on biological agents for the
treatment of rheumatic diseases, 2012. Ann Rheum Dis 2013; 72:ii2-ii34
24. Coates LC, Tillett W, Chandler D et al. The 2012 BSR and BHPR guidelines for the treatment of
psoriatic arthritis with biologics. Rheumatology 2013: 52:1754-7.
25. Rahman MU, Strusberg I, Geusens P et al. Double-blinded infliximab dose escalation in patients with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007 Sep; 66(9):1233-8.
26. Emery P, Fleischmann RM, Doyle M, Strusberg I et al. Golimumab, a human anti-TNF monoclonal
antibody, injected subcutaneously every 4 weeks in MTX-naïve patients with active rheumatoid arthritis..
Arthritis Care Res. 2013 Jul 16.
27. Kay J. Biosimilars: a regulatory perspective from America. Arthritis Res Ther 2011; 13: 112-6.
18
28. Mysler E, Scheimberg M. Biosimilars in rheumatology. Clin Rheumatol 2012; 31:1279-80
29. Scheimberg M, Kay J. The advent of biosimilar therapies in rheumatology—“O Brave New World”.
Nat Rev Rheumatol. 2012 Jun 5;8(7):430-6
30. J Kaine, G Gladstein, I Strusberg et al. Evaluation of abatacept administered subcutaneously in adults
with active rheumatoid arthritis: impact of withdrawal and reintroduction on immunogenicity, efficacy
and safety (phase IIIb ALLOW study. Ann Rheum Dis 2012;71:38–44.
31. Keiserman M, Codreanu C, Handa R, Xibillé-Friedmann D, Mysler E, Briceño F, Akar S. The effect
of antidrug antibodies on the sustainable efficacy of biologic therapies in rheumatoid arthritis: practical
consequences. Expert Rev Clin Immunol. 2014 Aug;10(8):1049-57
32. Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist
therapy: clinical features and possible immunopathogenesis.Semin Arthritis Rheum. 2010 Dec; 40
(3):233-40.
33. L. Gonzalez Lucero, W. Spindler, A.L. Barbaglia, M.V et al. Prevalencia de psoriasis secundaria a
agentes biológicos en pacientes con artritis reumatoidea. Rev Arg Reumatol 2010 ; 21:10-5.
BIBLIOGRAFIA DE ACCESO GRATUITO EN INTERNET
Gaujoux-Viala C,Nam J, Ramiro S, et al. Efficacy of conventional synthetic disease-modifying
antirheumatic drugs, glucocorticoids and tofacitinib: a systematic literature review informing the 2013
update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2014;73:510-515 en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3932966/pdf/annrheumdis-2013-
204588.pdf
Davis III JM, Matteson EL. My Treatment Approach to Rheumatoid Arthritis Mayo Clin Proc. 2012;
87(7): 659-673 en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538478/pdf/main.pdf
Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of
rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update.
Ann Rheum Dis 2014;73:492–509. EN:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933074/pdf/annrheumdis-2013-204573.pdf
Grupo de estudio de artritis reumatoidea. Sociedad argentina de Reumatología. Actualización de las guías
de práctica clínica en el tratamiento de la artritis reumatoidea. 2013 en
http://www.reumatologia.org.ar/docs/guias_sar_2013.pdf
The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. RHEUMATOID ARTHRITIS. National
clinical guideline for management and treatment in adults. In
http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG79FullGuideline.pdf
De la Vega M, Gomez G, Casado G et al. Tercer reporte de eventos adversos con tratamientos biológicos
en Argentina. Informe de registro Biobadasar. Rev Arg Reumatol 2013;24 (4):8-14. EN
http://www.revistasar.org.ar/revistas/2013/numero_4/art1.pdf