ÉÉDROGAS COLINÉRGICAS EDROGAS COLINÉRGICAS E
ANTICOLINÉRGICAS ANTICOLINÉRGICAS
1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA
2. Histórico
3. Definição
4. Síntese e Liberação da ACh5 Cl ifi ã5. Classificação
- Tipo de Receptor- Mecanismo de Ação das Drogas
6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg
SNA - Divisão AnatômicaS N C S N P
C ÓRG
TGÃO
LS N S
EFL FET
S OR
SNPerif. - Receptores e Neurotransmissore
S N CACh
Rec. Musc
ACh ACh
NorRec NicotSNP NorRec. Nicot
ACh
Rec. Adren (, )
Rec MuscSNS
ACh
ACh
ACh Rec. Musc
ACh
ACh Rec Nicot
SE S áti ACh
Rec. Nicot
SE Somático ACh Rec. Nicot
HISTÓRICO
• Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais
• 1900 - Reid Hunt: PA colina
1906 T H t ACh 100 000 i
1900 Reid Hunt: PA colina
• 1906 - Taveau e Hunt: ACh 100.000 vezes mais ativa na diminuição da PA
• 1914 - Dale: receptores colinérgicos
di il d i l it/f t / f t / it 1 ht: digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm
Amanita muscaria
:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html
Nicotiana tabacum
Drogas que mimetizamCOLINÉRGICOS
Drogas que mimetizam os efeitos da ACh
Drogas que ANTICOLINÉRGICOS
g qantagonizam os efeitos da AChefeitos da ACh
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA
ACETILCOLINA
colina
AcCoa colina
Transportador de colina
SínteseCAT
AcCoa
CoA ACh
colina
Síntese da Transportador
Acetilcolina
AChAcetilcolina AChexocitose
ACh
exocitose
ACh
P AP A
d l i ãCa2+
despolarização
Sinapse Colinérgica Ca2+Sinapse Colinérgica-
Liberação da ACh ACh
Ca
(+)Liberação da ACh exocitose
ACh
Destino da ACh
Acetilcolina
exocitoseACh
exocitose
AChRec Musc
AChColina
+acetato AChE
Rec. Musc.
AChRec. Musc.
acetato
Rec.NicotCoração
TGIGlânds
Nicot.
RECEPTORES COLINÉRGICOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
SUBTIPOS DE RECEPTORESSUBTIPOS DE RECEPTORES
MUSCARÍNICOSMUSCARÍNICOS
Ações da Acetilcolina
Receptores MuscarínicosM SNC
EstômagoM 1
M1
ACh
PLC
Gq
AChACh ACh
PLC
IP Ca2+IP3
DAG
ExcitaçãoSecreção HClSecreção HCl
Ações da Acetilcolina
CoraçãoReceptores Muscarínicos
M CoraçãoPré-sinapse
M2M2M2
ACh
Ca2+
AC AMPcGi
ACh ACh ACh Ca2+
cond K+
(-)cond.K
HiperpolarizaçãoInibição neuralInibição neuralInibição cardíaca
Ações da Acetilcolina
Receptores MuscarínicosM Glândulas
Músc. LisoCél endotelial
M 3M3
Cél. endotelial
PLCACh Gq
IP3 C 2+
AChACh ACh
3DAG Ca2+
SecreçãoContraçãoContraçãoSíntese NO
MECANISMOS MOLECULARES
RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS
GÂNGLIOS AUTÔNOMOS
DESPOLARIZAÇÃO IP3/DAGM1
AUTÔNOMOS
SNC
Ç
DESPOLARIZAÇÃO
IP3/DAG
Ca2+
M2 CORAÇÃO
DESPOLARIZAÇÃO
DURAÇÃO DE AÇÃO
VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
AMPc
2 VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
FORÇA CONTRÀTIL
K+
M3
MÚSCULOLISO
GLÂNDULAS SECRETORAS
CONTRAÇÂO
SECREÇÂOIP3/DAG Ca
2+
M4
M IP /DAG Ca2+
AMPc K+
M5 IP3/DAG Ca
CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS
• COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícosnicotínicos- nicotínicos
2) INDIRETOS - anticolinesterásicos)
É• ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos
COLINÉRGICOS DIRETOS
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Ésteres de colina: - acetilcolina1) Ésteres de colina: - acetilcolina- metacolina- betanecol- betanecol- carbacol
2) Alcalóides: - pilocarpina2) Alcalóides: pilocarpina- muscarina
ACETILCOLINA E ÉSTERES
DE COLINADE COLINA
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADEÇ
ACETILCOLINACH
CH3 C O CH2 CH2 N CH3
O CH3+
CH3GRUPO ÉSTER
GRUPO AMÔNIOGRUPO AMÔNIOQUATERNÁRIO
Acetilcolina
CH3O
CH3NC +H3C
CH3
O
Grupo amônioGrupo éster
3
pquaternário
Grupo éster
grupos substituinteshidrólise pela afinidade por receptores nicotínicos
pcolinesterase
0 CH3
CH3 C O CH CH2 N CH3
+
CH CH3CH3
METILCOLINA
C O CH CH N CH+
CH3O
NH
CARBACOL
C O CH2 CH2 N CH3
CH3
NH2
CARBACOL 3
CH3O
+NH2 C O CH CH2 N CH3
CH3CH3
BETANECOL
33
ALCALÓIDES
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
CH CH
O C
H5C2
CH2
CH2 C N CH3
HC CH
CH
O
2
NPILOCARPINA
H2C
CH
C C OCH3
O
H2C CH2
NARECOLINA
CH3
HOCH3
CH
CH
CH2
CH
HO
H3C CH2 N+
OCH3
CH3MUSCARINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS•
•
VASODILATAÇÃO
EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO
•
EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO
EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO
Ó• EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO
•
•
AUMENTO DO TONO
AUMENTO DA PERISTALSE
• AUMENTO DAS SECREÇÕES
•
•
AUMENTO DA PERISTALSE
CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA
•
Ç
AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL
Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos
Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento lacrimejamento
Bradicardia, FC, vasodilatação PA
Broncoconstrição, secreçõesç ç
Contração musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos
GlaucomaPilocarpina (amina 3ária)Pilocarpina (amina 3 )
Esvaziamento vesicalCarbacol, Betanecol,
Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos
PA PABradicardia
Cólicas do TGI secreção glandular
COLINÉRGICOS INDIRETOS
COLINÉRGICOS INDIRETOS
Anti-colinesterásicosreversíveis :
- edrofônio- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)
irreversíveis :- organofosforados
inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...)( p )gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)
ANTICOLINESTERÁSICOS
REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio
2) Média Duração - Carbamatos
IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados(diflos; ecotiofato)
MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE
AChE
Localesterático
Localaniônico
NEx.: Acetilcolina
N
NHis
HO COO-
acetato
colina
Ser Glu
colina
esteráticoLocal
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
Ex.: fisostigmina
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
(derivado carbamato)
GrupoGrupo carbamil
HO COO-
Local LocalSer Glu
esterático aniônico
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
E Difl
ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
Ex.: Diflos(organofosforado)
PP
HO
SerLocalesteráticof f il d
Ser
fosforilado
Mecanismo de recuperação da AChE l lid iAChE pela pralidoxima
+
Principais Efeitos Anticolinesterásicos
Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento
FC, força, vasodilatação PA
Broncoconstrição secreçõesBroncoconstrição, secreções
Contração musculatura lisa visceral(intestino bexiga) peristaltismo(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
Principais Efeitos AnticolinesterásicosPrincipais Efeitos Anticolinesterásicos
- SNC Excitação inicial; convulsão; depressão inconsciência
- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia parada respiratória
- Gânglios Estimulação bloqueio
Usos Clínicos Anticolinesterásicos
Glaucomafisiostigmina / ecotiofato
Anestesia
fisiostigmina / ecotiofato
Anestesia neostigmina(reversão de bloqueador neuromuscular)
Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM)
edrofônio / neostigmina / piridostigmina
Veterinária ectoparasiticidas e antihelmínticosorganofosforadosorganofosforados
Exemplos de Organofosforados
-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX“Gases dos Nervos”
- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / DiflosPotente inativador irreversível;
Gases dos Nervos
Potente inativador irreversível;Inalação e absorção pela pele ; SNC
- ParationInseticida agrícola Envenenamentos acidentaisEnvenenamentos acidentaisAbsorção pelas mucosas e pele
- MalationInseticida de rápida detoxicaçãoP l i õ éPulverizações aéreas
Intoxicação por Organofosforadosç p g
- Causa: Exposição à inseticidasp çGases bélicos
- Efeitos: bradicardia intensa hipotensãodificuldades respiratórias sudoresesalivação miose micção e diarréia incont. Cólicas
excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória
Intoxicação por OrganofosforadosIntoxicação por Organofosforados
Procedimentos:
V til ã tifi i l- Ventilação artificial
- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico
- Recuperação da enzima com pralidoxima
- Reforço adrenérgico
- Anticonvulsivante
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
ÓHISTÓRICO
• Idade Média: Envenenamento
•1831 - Mein: Isolamento da atropina
• 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacoscardíacos
• 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar1872 Heidenhain: Inibição da secreção salivar
FONTES
Atropa belladonna Datura stramonium
Hyoscyamus niger Scopolia carniolica
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOSANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Alcalóides (atropina, escopolamina)
2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio)
3) Antagonistas com estrutura de amina terciária(tropicamida e ciclopentolato)
4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOSANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
Antagonistas muscarínicos :Atropina (Atropa belladonna)Atropina (Atropa belladonna)
Hioscina = escopolamina
Pirenzepina
Tropicamidaaminas 3árias
Tropicamida
Ciclopentolato
Benztropina
Ipratrópio amina 4áriaIpratrópio amina 4ária
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
NCH3
O CH2OH
O C CH
NCH3
ATROPINA
N
O CH2OHO
O C CH
ESCOPOLAMINA
MECANISMO DE AÇÃO
ATROPINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• TAQUICARDIA • SONOLÊNCIA
• AMNÉSIA
• EUFORIA
• MIDRÍASE
CICLOPLEGIA• CICLOPLEGIA
INIBIÇÃO DA MOTILIDADE
• BRONCODILATAÇÃO
• INIBIÇÃO DA MOTILIDADE
GASTRINTESTINAL• RESSECAMENTO
DA BOCA E PELE
Principais Efeitos Antagonistas Muscarínico
Midríase (dilatação das pupilas)Cicloplegia (paralisia da acomodação)Cicloplegia (paralisia da acomodação)
Taquicardia
Broncodilatação, secreções
Relaxamento musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
Dilatação da pupilatropicamida, ciclopentolato
Tratamento de bradicardia sinusalatropinaatropina
Asmaipratrópio
Pré anestesiaatropina, hioscinap
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
secreção ácida gástrica pirenzepinap e ep aRelaxamento musculatura lisahioscina, diciclomina
cinetose cinetosehioscina
Parkinsonismobenztropina
Efeitos colateraisAntagonistas Muscarínicos
PIO e ciclopegia PIO e ciclopegia
Retenção urinária e constipação
Taquicardia
I ibi ã d õInibição das secreções
Intoxicação por Atropa ç p pbelladona
Taquicardia
temperatura corporal
Boca seca
Midríase e visão embaçadaç
Constipação e retenção urinária
SNC excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão
alucinações e delírioç
coma
Morte por parada respiratória
Tratamento
Impedir absorção intestinal
Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)
Diazepam (sedação e controle das convulsões)p ( ç )
Ventilação artificial
Compressas com gelo ou álcool
ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS
Drogas que interferem Hemicolínioog s que e e e
com a Síntese e (-)
CATAcCoa colinaLiberação de Ach colina
CATCoA ACh
ACh
ACh
vesamicol(-)
ACh
ACh
vesamicol
Toxina(-)
ACh Toxina botulínica
Receptor nicotínicoReceptor nicotínicoReceptor nicotínico Receptor nicotínico (Ach)(Ach)( )( )
Nicotiana tabacumCurandeiros indígenas -Curandeiros indígenas enaltecer seus poderes
Jean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de MédicisMaria Catarina de Médicis
Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicothomenagem a Jean Nicot
Sobrenome tem duas origens
Trinidad Tobagum - terras descobertaspor Colombo
Tabacum - Instrumento utilizado pornativos para aspirar fumaça
Estimulantes ganglionares
Nicotina Sistema cardiovascular Vasoconstrição taquicardia e PA Vasoconstrição, taquicardia e PA SNC estimula CNS (euforia) E ti l ô it Estimula vômito Aminoácidos excitatórios (prazer)(p )
Estimulantes ganglionares
Nicotina TGI gânglios parassimpáticos gânglios parassimpáticos motilidade Diarréia ½ id ó i l ã 2 h ½ vida após inalação 2 hs
simpáticoGlândulas simpático
Mm ciliar parassimpáticoOlhos
Glândulas
Iris parassimpáticoOlhos
parassimpático
simpático
parassimpáticobexiga parassimpáticobexiga
parassimpáticoTGI
Efeitos Bloqueadores Ganglionaresq g
ciclopegia OLHOS
CORAÇÃO
midríase
taquicardiaCORAÇÃO taquicardia
TGI Motilidade e Secreções
ARTERÍOLAS
GLs. SALIVAR
ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão (postural)
SUDORÍPARABEXIGA
XerostomiaANHIDROSERetençãoBEXIGA Retenção urinária
Como foi visto, essa é uma parte da
Farmacologia muito vasta e de importância
f d l li ifundamental, tanto clinicamente quanto na
área da pesquisa onde estudos muito atuaisárea da pesquisa, onde estudos muito atuais
tem focado seu emprego em doenças como e oc do seu e p ego e doe ç s co o
o Alzheimer, dentre outras.