1

DRUGI PRISTUPI FARMAKOKINETIČKOJ ANALIZI PODATAKA

PRISTUPI FK ANALIZI1- OSNOVNI PRISTUP - PROSTORNA (MODEL-ZAVISNA,

KOMPARTMENTALNA) FK ANALIZA (MZA)(model-dependent or compartmental pharmacokineticanalysis)ln C, t PREDSTAVLJANJE PODATAKA

ln C

t

β

FK PARAMETRI

2

2. NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA3. FIZIOLOŠKI (PERFUZIONI) MODELI4. PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI5. POPULACIONA FK ANALIZA6. FK/FD (PK/PD) MODELIRANJE7. ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI

� METABOLITI PRAĆENJE METABOLITA

� ALTERNATIVNE BIOLOŠKE TEČNOSTI(URIN, SALIVA ... )

DRUGI PRISTUPI FK ANALIZI

2 - NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA (MNA)

3

2 - NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA (MNA)

RAZLOZI:�ORGANIZAM ČOVEKA – VIŠEMILIONSKI PROSTORNI

MODEL� KLINIČKI USLOVI NE DOZVOLJAVAJU ČESTO

UZORKOVANJE BIOL. MAT., A PRILAGOðAVANJE REŽIMA DOZIRANJA ZAHTEVA NEKOLIKO FKPARAMETARA

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15 20 25

t

C

β

FK parametri

C,t PREDSTAVLJANJE PODATAKA

FK PARAMETRI MNA/1

I - D, kel (ββββ), PIK (AUC - Area Under the Curve)D – primenjena doza lekakel (β) – izračunavanje iz C, t

PIK – metoda trapezoida

II – CL, t1/2 , Vd

)/1( lnln

12

21

htt

CC pp

−−=β

4

C

t

PIK METODOM TRAPEZOIDA (i.v.)

( ) ( ) ( )

( )h/Lmg

...222

00

3443

2332

12210

⋅+=

=

−++

−++

−+=

∞−−∞−

∞−

−

txtx

xtx

tx

PIKPIKPIK

cPIK

ttcc

ttcc

ttcc

PIK

β

5

( ) ( )

( )LhmgPIKPIKPIK

cPIK

ttcc

ttcctc

PIK

txtx

xtx

tx

/

...222

00

2332

1221110

⋅+=

=

+

−++

−++

⋅=

∞−−∞−

∞−

−

β

PIK METODOM TRAPEZOIDA (ev-po)

PIK-PARAMETAR STEPENA RESORPCIJE (RASPOLOŽIVOSTI)

LEKA – SR, SBR, f

Cmaxtmax

PIK(AUC)0-∞ - STEPEN

BIOLOŠKA RASPOLOŽIVOST

BRZINA

6

PIKβ

D,V

Vβ

DPIK

,t

PIK

D,CL

CL

DPIK

dd

/

⋅=

⋅=

=

==

β6930

21

FK PARAMETRI MNA/2

II – CL, t1/2 , Vd

CL :

t1/2 :

Vd:

2

2 4 8

C t (mg h/L).. .

.

..

t (h)

C (mg/L)

6

4

6

8

C C t

PIKM

PIK

C • t (mg • h /L)

1,65,98,49,08,47,56,64,0

t(h)

0,51234568

C (mg/L)

3,25,94,23,02,11,51,10,5

SVZ= PIKM/PIK

7

T (hr) C (mg/L)0 2.551 2.003 1.135 0.70 7 0.4310 0.2018 0.025

PIK

PIK (mg-hr/L)-2.2753.131.831.130.9450.900

Ukupna 10.21

PIKMC x t

(mg/L)(hr)02.003.393.503.012.000.45

PIK(mg-hr2/L)

-1.005.396.896.517.529.8037.11

LhrmgAUMC

LhrmgAUCt

t

/ 11.37

/ 21.10

2

0

0

18

18

⋅=

⋅=

3 - FIZIOLOŠKI (PERFUZIONI) FK MODELI

8

3 - FIZIOLOŠKI (PERFUZIONI) FK MODELI

���� ZA RAZLIKU OD PRETHODNIH – MATEMATIČKIH PRISTUPA, OVI MODELI INTEGRIŠU FAKTORE HEMODINAMIKE (BRZINE PROTICANJA KRVI U ORGANIZMU),

���� KONCENTRACIJA LEKA U RAZNIM TKIVIMA SE PREDVIðAJU: a) VELIČINOM TKIVA, b) PROTOKOM KRVI I c) EKSPERIMENTALNO ODREðENOM RASPODELOM IZMEðU TKIVA I KRVI, KOJI SE MENJAJU IZ PATOFIZIOLOŠKIH RAZLOGA.

V E N S K I S I S T E M

A R T E R I J S K I S I S T E M

Pluća MozakJetra RET SET

Crevo

Mišići Masnotkivo

RET su tkiva u brzoj ravnoteži sa krvlju, a SET su tkiva u kojima se ravnoteža uspostavlja sporo.

JEDAN CELOVIT FIZIOLOŠKI ZASNOVAN (PERFUZIONI) MODEL

9

PODACI POTREBNI ZA SVAKO TKIVO KOD FIZIOLOŠKIH (PERFUZIONIH)

MODELA

���� Q – protok krvi u tkivu (perfuzija tkiva);

���� MASA (VELIČINA) tkiva/organa;

���� E – ekstrakcioni odnos tkiva/organa

���� Kp (Ct/Cp) – odnos koncentracija leka u tkivu i u plazmi

ZNAČAJ FIZIOLOŠKIH (PERFUZIONIH) FK MODELA

� POTENCIJALNA PRIMENA U PREDVIðANJU FK LEKA KOD LJUDI I MOGUĆNOST EKSTRAPOLACIJE PODATAKA IZMEðU VRSTA,

���� OVAKVA EKSTRAPOLACIJA NIJE MOGUĆA KOD PROSTORNIH MODELA, JER Vd KAO MATEMATIČKA VELIČINA NIJE U DIREKTNOJ VEZI SA ZAPREMINOM I PROTOKOM KRVI.

10

4 - PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI

(THE TIME CONSTANT APPROACH)

4 - PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI

(THE TIME CONSTANT APPROACH)

���� SINERGISTIČKA SINTEZA

� PROSTORNE,

� NEPROSTORNE I

� ANALIZE STATISTIČKIH MOMENATA U FARMAKOKINETICI

���� KOMBINACIJA FIZIOLOŠKIH PROSTORA I FARMAKOKINETIČKIH PROCESA

11

vezivanje za proteine

5 min

per os primena

F.P.E.0 min

farmakodinamika

izlucivanje fecesom12 h

hepatička eliminacija8 h

renalna eliminacija

disolucija1 h

distribucija

3 h

1 h

resorpcija3 h

entero-hepatička

recirkulacija

6 h pražnjenježeludca30 min

4 h

FK PROCESI U FIZIOLOŠKIM PROSTORIMA

VREMENSKE KONSTANTE

� VREMENSKA KONSTANTA – VREME POTREBNO DA PREMESTI EKVIVALENTNU OD UKUPNE KOLIČINE LEKA U JEDNOM PROSTORU (IZ JEDNOG PROSTORA) U DRUGI.

TmMetabolizamTelRenalna eliminacijaTeoFarmakodinamika

T21RedistribucijaT12DistribucijaTresResorpcijaTdisDisolucijaTprPražnjenje želuca

� KLJUČNE VREMENSKE KONSTANTE (T) INDIVIDUALNIH FARMAKOKINETIČKIH PROCESA (na njih najviše

utiču klinički faktori)

12

CILJ PRISTUPA VREMENSKIH KONSTANTI

� KORELACIJA DESKRIPTIVNIH FK PARAMETARA(Cmax, tmax, PIK, TERMINALNO t1/2) SA VREMENSKIM KONSTANTAMA FK PROCESA(PRAŽNJENJE ŽELUCA, DISOLUCIJA, RESORPCIJA, DISTRIBUCIJA, RENALNA ELIMINACIJA, HEPATIČKA ELIMINACIJA...)

PRIMER: ↑ PIKa) ↑ hepatičkog ili renalnog t eliminacije: ista D, ↓ τb) ↑ stepen resorpcije: ↓ D, isti τ

1. ODREðIVANJE VREMENSKIH KONSTANTI JE JEDNOSTAVNO, POUZDANO I REPRODUKTIVNO (PREKO PIK i PIKM);

2. FARMAKOKINETIČKE VREMENSKE KONSTANTE SU U KORELACIJI SA FIZIOLOŠKIM VREMENSKIM KONSTANTAMA –EKSTRAPOLACIJA FARMAKOKINETIČKIH PODATAKA SA ŽIVOTINJA NA ČOVEKA.

PREDNOSTI PRISTUPA VREMENSKIH KONSTANTI

13

5 - POPULACIONA FARMAKOKINETIČKA

ANALIZA

���� NOVIJI PRISTUP U CILJU SPROVOðENJA RACIONALNE FARMAKOTERAPIJE

���� PRISTUP JE USLOVLJEN KLINIČKIM POTREBAMA PRIMARNO ZA: CILJNE LEKOVE (TARGET DRUGS),

LEKOVE MALOG TI (NTI DRUGS) ILEKOVE VISOKE VARIJABILNOSTI (HVD).

5 - POPULACIONA FARMAKOKINETIČKA ANALIZA

14

���� KLASIČNA

�MALI BROJ OSOBA

� HOMOGENA GRUPA (često dobrovoljci)

� KONTROLISANA ISPITIVANJA

� DOVOLJNO PODATAKA PO OSOBI(rich data)

���� POPULACIONA

� VELIKI BROJ OSOBA

� HETEROGENA GRUPA (često bolesnici)

� ISPITIVANJA TEŠKA ZA KONTROLU

� RETKI PODACI(poor data)

RAZLIKE KLASIČNE I POPULACIONE FARMAKOKINETIKE

PRAĆENJE TOBRAMICINA U CILJU POPULACIONE FK ANALIZE

15

POPULACIONI FK MODEL / 1

Vd, GODINE, TM, CLKRSTALNI EFEKTI MODELA

VARIJABILNOST (INTER/INTRA) BOLESNIKASLUČAJNI (VARIJABILNI) EFEKTI MODELA

ZAJEDNO: MODEL KOMBINOVANIH EFEKATA (Mixed Effects Model)

NONMEM (NONlinear Mixed Effects Modelling)-najviše upotrebljavani FK-statistički model u populacionoj FK analizi

����PREDNOSTI:KLINIČKI ZNAČAJ, PRILAGODLJIVOST NEIZBALANSIRANIM PROTOKOLIMA,TESTIRANJE FAKTORA VARIJABILNOSTI

� NEDOSTACI:SLOŽENOST PRISTUPA, VELIKI BROJ OSOBA (>50, 100), DUGOTRAJNOST POSTUPKA (PRIKUPLJANJE PODATAKAI RAZVOJ MODELA)

POPULACIONI FK MODEL / 2

16

6 - FK/FD (PK/PD)MODELIRANJE

6 - FK/FD (PK/PD) MODELIRANJEUVEDENO JE U UPOTREBU

���� ZBOG INDIVIDUALNE VARIJABILNOSTI U EFEKTIMA, NE UVEK U KORELACIJI SA KONCENTRACIJOM LEKA U PLAZMI I POTREBE DA SE TO POTVRDI USPOSTAVLJANJEM FK/FD ODNOSA,

���� JEDNOSTAVNO JE KOD DIREKTNIH EFEKATA I BRZIH MEHANIZAMA DEJSTVA LEKOVA; MERE SE MOGUĆI FD PARAMETRI KOJI SE KORELIŠU SA FK PODACIMA, ŠTO UKLJUČUJE IZBOR FD MODELA.

17

MODELI ZA FK/FD MODELIRANJE

KORISTE SE RAZNI FD(PD) MODELI; NAJČEŠĆE (SIGMOIDNI) Emax MODEL

SASTAV FK/FD MODELA – MODELA ZA KORELACIJU-MODELIRANJE (3 KOMPONENTE):

FK MODEL MODEL ZA VEZU FD MODELD – C (PLAZMA) (LINK) C (BIOFAZA)-E

(OBA PARAMETRA SE MENJAJU U FUNKCIJI VREMENA HISTEREZIS KRIVE)

E

C

kašnjenje EE

C

razvoj tolerancije

GRAFIČKI PRIKAZ ODNOSA E i C

18

BUDUĆNOST FK/FD MODELIRANJA

FK/FD MODELIRANJE – PREDVIðANJEM TOKA E, t –POSTAVLJANJE REŽIMA DOZIRANJA LEKOVA;

RAZVOJEM FIZIOLOŠKIH FK/FD MODELA– PROCENA INTER/INTRA – VARIJABILNOSTI;

PRIMENA NOVIH STATISTIČKIH METODOLOGIJA U ISTRAŽIVANJU VARIJABILNOSTI ODNOSA D-C-E POPULACIONO FK/FD MODELIRANJE, ZNAČAJNO ZA KLINIČKA ISPITIVANJA LEKOVA U RAZLIČITIM POPULACIJAMA BOLESNIKA (MEðUNARODNA HARMONIZACIJA U RAZVOJU LEKA – BRIDGING STUDIES).

7 - ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI

19

7 - ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI

KLASIČAN PRISTUP� PRAĆENJE NEPROMENJENOG LEKA� BIOLOŠKI MATERIJAL JE PLAZMA

ALTERNATIVNI PRISTUPI� PRAĆENJE METABOLITA� UPOTREBA ALTERNATIVNIH BIOLOŠKIH

TEČNOSTI (urin, saliva...)

MezoridazinS-OKS.Tioridazin

N-acetil-prokainamidN-ACET.Prokainamid

Fenobarbiton(O)Primidon

PrednizolonCO-RED.Prednizon

4-OH-propranolAR.(O)Propranolol

OksifenbutazonAR.(O)Fenilbutazon

ParacetamolO-DEET.Fenacetin

HidrokortizonCO-RED.Kortizon

6-merkaptopurin+GSHAzatioprin

Dezipramin-CH3Imipramin

Demetildiazepam+ Oksazepam

-CH3Diazepam

Nortriptilin-CH3Amitriptilin

METABOLITMET. REAKCIJALEK

a) PRAĆENJE METABOLITA���� VELIKI BROJ AKTIVNIH METABOLITA ���� RAZLIKE U KINETICI U ODNOSU NA NEPROMENJEN LEK

20

PRIMER BENZODIAZEPINA/1

1-2 h

∼ 30 h

50 – 100 h(1-6 dana)

MEDAZEPAM

DIAZEPAM

DEMETILDIAZEPAM(NORDIAZEPAM)

t1/2LEK / METABOLIT

RAZLIKA U KINETICI DIAZEPAMA I DEMETILDIAZEPAMA

- POTREBNO PRAĆENJE I METABOLITA

21

2

NH

OH5C6

H5C2O N

H

oksidacija2

NH

OH5C6

H5C2O N

HO

PRIMIDON FENOBARBITON

t1/2 ∼ 10 h t1/2 ∼ 100 h

- POTREBNO PRAĆENJE FENOBARBITONA

PRIMER PRIMIDONA / FENOBARBITONA/2

20-30 h

6 h

KARBAMAZEPIN

KARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID(AKTIVNOST?)

t1/2LEK/METABOLIT

- PRAĆENJE METABOLITA +/-

PRIMER KARBAMAZEPINA I KARBAMAZEPIN –EPOKSIDA /3

22

ZA PRAĆENJE METABOLITA JE ZNAČAJNO:

����IDENTIFIKOVANJE I ODREðIVANJE GLAVNIH METABOLITA LEKA,

���� ISPITIVANJE NJIHOVE KINETIKE,

���� IDENTIFIKOVANJE SUBPOPULACIJA SA RAZLIČITOM BRZINOM METABOLIZMA,

���� ODREðIVANJE EFEKTA METABOLITA.

b) ALTERNATIVNE BIOLOŠKE TEČNOSTI

���� URIN���� SALIVA...

� DOBIJAJU SE NEINVAZIVNO� POGODNE IZ VIŠE RAZLOGA

23

URIN

Ae

Ae

Ae

(mg)

Ae

Ae

AeAe

Ae Ae Ae Ae

t0 t t t t t t t t t t (h)1

1

2

3

4

56

7 8 9

8

2 3 4 5 6 7 8 9

8

ARE

I-Kumulativno izlučivanje leka urinom u funkciji vremena iARE

����KONTROLA IZLUČIVANJA (pH I DIUREZA)����PRAĆENJE LEKA 7-10 t1/2

srt

( ln )

lo gd t

ed A

b)

II - KINETIČKA KRIVA IZ URINA

221 tt

t sr

+=

24

Ae - Ae

Ae - Ae

Ae - Ae

log

AR

E (

mg)

t t t7 8 9

7

8

9

8

8

8

t (h)

III - ARE KRIVA-URIN

(dobijanje β)

( ) ( ) ( )[ ]1

79

97 lnln −∞∞

−−−−= h

tt

AeAeAeAekel β

t t t t t (h)1 2 3 4

log

log

log

log

(1- –––––)

(1- –––––)

(1- –––––)

– –––

(1- –––––)

R

R

R

R

R

R

R

R

8

8

8

8

1

3

4

res

2

A

A

A

2,3

A

A

A

A

k

A

log

(1- ––

––)

R R

8

A

A

Semilogaritamski prikaz (1-frakcija resorbovanog leka, ili %NRL), t za određivanje kres iz podataka o izlučivanju leka urinom

( )

( )htt

A

A

A

A

k

mgA

ARLAe

kdt

dAeA

R

R

R

R

res

R

R

elR

/1

1log1log

100;%1

14

41

−

−−

−

=

⋅=+⋅=

∞∞

∞

PRIKAZ % NRL, t (dobijanje kres)

25

SALIVA

USLOV ZA PRIMENU: Cs/Cp = const i/ili PIKs/PIKp = const

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 25 30

t

C

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 25 30

t

ln C

i.v. plazmasalivapraćenje leka

3-5 t1/2