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El modelo IDAS2 como herramienta innovadora de disolución y permeabilidad
Johayra Simithy Ph.D.
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BIOEQUIVALENCIA
Laosa O, et al. (2009) Rev. perú. med. exp. salud publica v.26 n.4
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OBJETIVO PRINCIPAL DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Comparar la biodisponibilidad relativa de un producto genérico sometido a un ensayo con respecto al producto innovador bajo condiciones de estudio idénticas.
Birkett D. (2003). Generics - equal or not? Aust Prescr; (26):85-7
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Absorción 101
Release Rate Permeability Solubility
Dissolution Absorption
Formulated
Drug
Solubilized
Drug
Factors
Drug in
Enterocyte
Solubility
Determinants
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Métodos para Bioequivalencia in vitro
• Perfiles de Disolución
• Ensayos de Permeabilidad
Variable predictiva de la biodisponibilidad en el ser humano
Brenes F. (2015). Bioequivalencia. Recuperado de https://es.slideshare.net/reumaclinic/bioequivalencia-2015-51865873
Caco-2 monocapa
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Ventajas y limitaciones de estudios de BE in vitro
• Reducción de costos
• Evaluación directa del desempeño de un producto
• Beneficios en términos de condiciones éticas
Falta de integración entre las medidas de disolución y permeabilidad
Falta de relevancia fisiológica de las pruebas de permeabilidad y disolución
Baja correlación in vitro-in vivo
Poca utilidad en el desarrollo de formulaciones
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Que es IDAS?
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Aqueous Solubility
Intestinal Permeability
Gastric Dissolution
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IDAS (In Vitro Dissolution and Absorption Systems)
IDAS1
IDAS2
Información sobre:
• Disolución
• Permeabilidad
• Efecto de excipientes
• Condiciones biorelevantes
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Aplicaciones de IDAS1
• Evaluación de formulaciones en estados Fed/Fasted
• Desarrollo de Productos
• Comparación de formulaciones para ser formuladas/evaluadas in vivo
• Equivalencia
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• Efectos adversos
• Dismunición de dosis sin compromiso de Cmax
• Formulación de Nanopartículas
• > Area de Superficie
• > Disolución
• Formulación Nanopartículas 40 mg
• Mas rápido Tmax
• Comparable Cmax
• 20% menos AUC
Micronized
Estudios Comparativos de Biodisponibilidad in vivo Clase II (BCS)
Micronized formulation
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*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.
300% incremento velocidad de disolución
30% incremento tasa de permeabilidad
Estudios Comparativos de Biodisponibilidad in vivo Clase II (BCS)
Unpublished manuscript, Absorption Systems, Exton PA
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IDAS1 CONCLUSIONES
Aspecto Novedoso • Medir simultáneamente la disolución y permeabilidad
• El diseño toma en cuenta el volumen de GI y los rangos de pH y el papel de la sangre /
plasma • El diseño personalizado permite temperaturas controladas y velocidades de agitación Utilidad • Evaluación del impacto de la disolución sobre la permeabilidad • Evaluar el impacto del estado sólido API (polimorfos, hidratos / solvatos, cristalino /
amorfo, etc.) sobre la disolución y la permeabilidad • Aplicable a varias clases de fármacos BCS • Selección rápida de excipientes y optimización de formulaciones
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Aplicaciones de IDAS2
• Evaluación de formulaciones en estados Fed/Fasted
• Desarrollo de Productos
• Comparación de formulaciones para ser formuladas/evaluadas in vivo
• Equivalencia
• Selección de formas de dosificación sólidas para pruebas in vivo
• Comparaciones con producto innovador
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Disolución-Permeabilidad IDAS2
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Donor Chamber (Dissolution Medium): FaSSIF (3.75 mM NaTC, 0.75 mM Lecithin), pH 6.5
Receiver Chamber (IDAS-2): HBSS with 4.5% BSA, pH 7.4
Propranolol: 10 mg tablet
Warfarin: 1 mg tablet
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Comparación Condiciones Fed/Fasted IDAS2
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Objective: Evaluation of dissolution and permeation of Compound A from tablet
formulation using FaSSIF or FeSSIF
2-fold higher dissolution in FeSSIF
BUT, flux across Caco-2 cell-monolayers was 25x slower in FeSSIF
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IDAS2 Optimizaciones Two-stage
Fase 1 (pre-incubación)
• 400 mL de SGF (pH=1,6)
• Se toman muestras del vaso de disolución a tiempo 5, 10 y 15 min.
Fase 2 (permeabilidad)
• 100 mL de FaSSIF, FeSSIF o HBSSg, se eleva el pH a 6,5 para simular el fluido luminal intestinal.
• Se introducen las cámaras de IDAS2 que contienen las monocapas celulares con 4,5% de BSA (pH=7,4). Muestras a tiempo: 0, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min
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5 1 0 1 5 2 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
1 2 0
5 0 1 0 0 1 5 0
A c y c lo v ir D is o lu c ió n
T ie m p o (m in )
% D
isu
elt
o
Z ovirax
V ira x
G e n é ric o 2
G e n é ric o 3
0 2 0 4 0 6 0 8 0
0 .0
0 .5
1 .0
1 .5
2 .0
A c y c lo v ir P e rm e a b ilid a d
T ie m p o (m in )
% P
erm
ea
do
Z ovirax
G e n é ric o 1
G e n é ric o 2
G e n é ric o 3
IDAS2 Two-stage
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IDAS2 CONCLUSIONES
Aspecto Novedoso: • El diseño del aparato es una modificación del actual aparato de disolución de la USP que
cumple con la nueva recomendación de volumen de orientación de la FDA de 500 ml • Permite el uso de una formulación intacta para evaluar la disolución de la formulación
simultáneamente con la permeación a través de una membrana biológica relevante Utilidad: • Un elemento clave de I+D:
• Posibilidad de una rápida selección de prototipos para estudios de biodisponibilidad y BE
• Evaluar los efectos de los alimentos para ayudar a determinar la alimentación adecuada en los estudios clínicos
• Ensayos de BE in vitro
• Como herramienta regulatoria
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La aplicación de IDAS1 y IDAS2 tiene el potencial de:
• Disminuir la exposición de sujetos sanos a medicamentos potentes durante los estudios clínicos de BE
• Acelerar la optimización y el desarrollo de la formulación
• Ayudar a identificar indicadores in vitro del desempeño in vivo de productos farmacéuticos para asegurar la calidad consistente del producto entre lotes