Endometriosiste Yeni Tedavi Seçenekleri
Prof. Dr. Bülent DuranA.İ.B.Ü Tıp Fak.
Endometriozis• Endometrial gland ve stromanın uterin kavite dışında
yerleşmesidir.
• Reprodüktif çağdaki kadınların %10-15• İnfertil kadınların ise %40-60
• Kronik pelvik ağrı• Dismenore• Disparoni• İnfertilite
1- Gözlem tedavisi
2- Medikal tedavi
3- Cerrahi tedavi
4- Kombine tedavi
Yeni Geliştirilen Ajanlar
Kyama et al.2003
6
GnRH Antagonistleri
• Klasik kompet. Inhibisyon var
• Düşük estrojenik ortam oluşturur
• Klasik GnRH agonistlerinde görülen
-Flare-up etkisi yok -Desensitizasyon yok
– Batzer et al(2006): – “Endometriozis odaklarında regresyon, ağrı hissinde
azalma”– Küpker et al(2002): – “L/S ile tanı konmuş 15 olguda Cetrorelix 3mg/hf , 8 hf sonunda %60 olgunun AFS skorlarında
iyileşme” (non-randomize,olgu sayısı az)
GnRH Antagonistleri (Non-Peptid)
Ketokanazol; İlk bulunan ajanNbi-42902; Tak-013; Faz II çalışmaları devam etmekte.
Aromataz İnhibitörleri
•-Ez’da eutopic EM da ve lezyon bölgelerinde Aromataz aktivitesi gösterilmiştir.( Noble et al. 1996)
•-Ez lezyonlarında aromatazı stimüle eden transkripsiyon faktörleri (steroidogenik faktör 1) bol miktarda exprese edilmektedir;
“Anormal aromataz aktivitesi ve estrojen üretimi (Gurates et al. 2002)”
Aİ Yan Etkileri; Minör: Baş Ağrısı Majör: OSTEOPOROZ Diare
BMD %6.2 (Ca+Alendronat)
BMD değişiklik yok! (Ca+Dvit) BMD %7.7 (Ca+Dvit)
BMD değişiklik yok!
Mousa et al 2007, Obstet Gynecol (Case Report)
“exemestan might be a better choice than other AI’s because it is potentially bone sparing”
Progesteron antagonistleri ve SPRMs
Mifepriston
Azoprsinil-SPRM
Mifepriston (Ru-486)
-Sentetik progesteron türevi
-Direk progesteron reseptörlerine bağlanır
-EM supresyonu yapar
-EM ve lezyonlarda Apopitozu uyarır
*Non-randomize çalışmalarda;
Kettel LM, et al. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486). Fertil Steril 1996.Kettel L, et al. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low-dose mifepristone (RU 486). Am J Obstet Gynecol 1998.
“Lezyonlarda regresyon,semptomlarda iyileşme”
Glikokortikoid reseptörlerine de antagonistik affinitesi vardır; Yan etki: HİPOADRENAL semptomlar
Onapristone ve ZK 136799
• Potent progesteron antagonistleri• Rat çalışmalarında
– Cerrahi olarak indüklenmiş Endometriozis deneylerinde• %40-60 regresyon
– Persiste eden olgularda• %48-85 büyümeyi inhibe etmiş
• Eutopic endometrium üzerinde etkileri izlenmemiş.
Selective Progesterone Receptor Modulators(SPRMs)-Asoprisnil
-Parsiyel agonist/antagonist etkinlik Potansiyel avantajları; -Düşük estrojenik ortama neden olmaz ve buna bağlı yan etki yok -Reseptörlere diğer antiprogesteron ajanlardan daha spesifik -Glikokortikoid reseptörlere afinitesi düşük.
K. Chwalisz, Fertil Steril 2004;
Treatment of endometriosis with the novel selective progesterone receptor modulator (SPRM) Asoprisnil.
5, 10, 25 mg dozda 3 aylık tedavi; Her 3 grupta da ağrı belirgin derecede azalmış.
Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)
-Estrojen reseptörleri üzerine parsiyel agonist/antagonist etki
-Postmenopozda ve Meme Ca’da kullanılmaktadırlar
Deneysel çalışmalarda (Harris et al.2005, Human Reprod.)
endometrioz odaklarında %40-75 oranında regresyon gösterilmiştir.
Klinik gözlemsel çalışma yok.
•Matrix Metalloproteazlar;Proliferasyon döneminde artar, Sekresyon fazında progesteron etkisiyle suprese olurlar.•Endometriotik odaklarda MMP 1,2,3,7,9 tipleri bol miktarda eksprese olmaktadır.•“İnvaziv ve destrüktif hastalıklarda da anormal MMP expresyonu tespit edilmektedir.”•Yorum: “Ektopik EM hücreleri MMP aktivasyonundaki persistans sonucu invaziv potansiyel kazanabilirler.”
Matrix Metalloproteaz İnhibitörleri (MMPIs)
Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri (MMPIs)
MMPIs birçok sentetik ve natural tipleri geliştirilmiştir.
Çeşitli Eozis modellerinde (İn-vitro ve İn-vivo) etkili olmasına rağmen insanlarda yapılan çalışmalar henüz yoktur.
İmmünomodülatörler
-Halen araştırma safhasında olan moleküllerdir.
-İnflamatuar cevabı azaltarak etkili oldukları düşünülmekte
-Rodent model çalışmalar var, insan çalışmaları sınırlı
*Pentoxifilin*Loxoribin*TNF-alfa inhibitörleri*IFN-alfa2beta
• Pentoxifylline– Rat modellerinde
endometriotik implantların büyümelerini etkin biçimde baskılamıştır.
Nothnick WB, Am J Reprod Immunol 1994;31:151–162.
– Plasebo Rand. Cont. Trial 60 hastalık hafif orta derecede endometrioziste pentoxifylline (800 mg/gün 12 ay) kullanılmış ama fertiliteyi artırmadığı vurgulanılmıştır.
Balasch J, Hum Reprod 1997;12:2046–2050.
İmmünomodülatörler
İmmünomodülatörler
Loxoribine
-NK hüc. Arttırır; “EM hücrelerin ectopic dokulara implantasyonu engellenebilir”-Rat modellerinde Eozis odaklarını baskılamış
Keenan JA, Williams-Boyce PK, Massey PJ, et al. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with the immune modulators loroxibine and levamisole. Fertil Steril 1999;72:135-41
İmmünomodülatörler
-İnflamatuar yanıtta yer alır-Aktive lenfositler, makrofajlar, NK hücrelerde üretilir.-EZ olguları periton sıvısında bol miktarda bulunur, Ez şiddetiyle paralellik gösterir.-Hücre kültürlerinde stromal hücrelerin mezotelial hücrelere adheransını arttırdığı gözlemlenmiştir; “Ectopik EM’un periton yüzeyine tutunmasında rolü vardır!.”
TNF-Alfa İnhibitörleri
TNF-alfa’ya yönelik tedavilerde;Hedef dokuda etkisini bloke etmek
etanercept→(enbrel) Romatoid artritte
-Rat, baboon modellerinde etkili oldukları gösterilmiş
İnsanda case report
-Shakiba et al.2006,Human Reprod (Case Report)
35 yaş Para 0, Stage4 Endometriozis + Romatoid Artrit
6 yıl Etanercept tedavisi sonrası L/S’de regresyon yok!
Ancak ilk IVF denemesi ile gebelik +
İmmünomodülatörler
Interferon alfa2bIn-vitro ve in-vivo hayvan çalışmaları olumlu sonuçlara işaret ederken, insan çalışmalarında çelişkili sonuçlar izlenmekteAcien et al. 2002,Fertil Steril;
“L/S sonrası GnRH + intraperitoneal interferon alfa2beta verilen veya verilmeyen 52 olguda rekürrens oranı farklı değil”
Angiogenesis İnhibitörleri
-Angiogenezin implantasyon teorisinde önemli bir yeri vardır.
-Bu grupta kullanılan ilaçlar
antihuman vascular endothelial growth factor-A (HuMV833),
fungus-derived antibiotic TNP-470, Endostatin, and Anginex
Blocking VEGF receptor with an immunopurified antibody (anti-Flk1 antibody)
-Birçok maymun ve nude mouse modellerinde etkili.
“Ancak çalışmalar henüz araştırma düzeyinde ve klinik kullanımdan uzak”
Estrojen Reseptör Beta Agonistleri
• Endometriozis estrojene bağımlı bir hastalıktır. • ER’in iki formu tanımlanmıştır; alfa-beta• ER alfa endometriumun proliferasyonu ile direk ilişkili olduğu
halde ER beta uterus, meme dokusu ve kemik dokusunda inaktiftir.
• Harris HA, Hum Reprod 2005;20:936–941; Nude mice modelinde selektif estrojen reseptör agonisti (ERB-041) % 40- % 75 komplete regresyon yaptığı gösterilmiştir.
• Klinik çalışma henüz yok.
DİENOGEST……
• semisynthetic, steroidal progestogen
• antiandrogenic activity • Selektif progesteron reseptor
agonisti• Özellikle ağrı ile ilişkili NGF
expresyonunu PR-A ve PR-B resp. aracılığıyla ↓
Medikal Tedavi Fertilite Hızlarını Arttırır mı?
• semptomatik odak supresyonu hedeflenen uygulamalarda:
• Kombine Östrojen + Progestogen, • Yalnız progestogen, • Danazol, Fertilite Potansiyelini
GnRH-agonist, Arttırmaz • Gestrinon,• Anti-Progestajen.
• no more than mild pelvic pain, nonsteroidal antiinflammatory drugs over other medical interventions (Grade 2B).
• who also desire contraception, oral contraceptives (Grade 2C)
• Clinicians may consider the use of a vaginal contraceptive ring or a transdermal (estrogen/progestin) patch to reduce endometriosis-associated dysmenorrhea, dyspareunia and chronic pelvic pain (Vercellini, et al., 2010).
• For women who want to avoid the high cost and risk of bone loss associated with GnRH agonists, we suggest treatment with a progestin (Grade 2B).
• Progestins have a more favorable side effect profile than danazol.
• We also suggest surgical intervention for women whose symptoms have failed to resolve or have worsened under medical management (Grade 2C)
• The treatment of infertility associated with endometriosis involves a combination of expectant management, surgery, and assisted reproduction techniques.
• Cerrahi ile (see- and treat) tedavinin özellikle siklik semptomların giderilmesinde etkili.
• Ovaryan endometriomalar drenaj ve koagülasyon yerine eksizyon ile tedavi edilmelidir.
• Bu durumda rekürrens azalır.
• Diet, TNS, Çin tıbbı ve akupunkturun endometriozis tedavisinde yeri yoktur.
• Medikal tedavi tek başına gebelik şansını arttırmaz.
• Erken evre endometrioziste cerrahi tedavi fertiliteyi olumlu etkiler.
• Evre 3, 4 endometrioziste operatif L/S kullanılmalıdır.
• Derin infiltratif endometriozis deneyimli cerrahlar tarafından tedavi edilmelidir.
• Komplikasyon oranları çok yüksektir. • Cerrahiye eş zamanlı olarak hormonal
tedavinin yarar ya da zararı gösterilememiştir. • Kistektomi sonrası rekürrensi azaltmak için
hormonal tedavi eklenebilir.
• Endometriomalar cerrahi olarak çıkarılmadan ovaryan rezerv ve sonuç değerlendirilmelidir.
• Cerrahi eksizyon sonrası hormonal tedavinin fertilite sonuçlarına olumlu katkısı gösterilmemiştir.
• Evre 1, 2 endometrioziste infertil hastalar için IUI gebelik şansını arttırabilir.
• IVF başarı şansı ile ilgili tartışmalı raporlar vardır.
• IVF öncesi 3-6 ay GnRh-agonist tedavisi sonuçlara olumlu etki eder.
• 3 cm den büyük endometriomaların çıkarılması IVF sonuçlarına katkı yapmazken, ağrı semptomlarında faydalıdır.
• Endometriomalar cerrahi çıkarıldıktan sonra IVF öncesi rekürrens riskini azaltmak amacıyla hormonal tedavi düşünülebilir.
• Endometriozis öyküsü olan postmenopozal kadınlarda HRT için tek başına estrojen değil kombine tedavi gereklidir.
Recommended
