Enfoque Terapéutico de lasEnfoque Terapéutico de las
Vasculitis PulmonaresVasculitis Pulmonares
Dr. David Peña
IntroducciónIntroducción
La vasculitis de pequeños vasos asociadas a la La vasculitis de pequeños vasos asociadas a la presencia de anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos presencia de anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) es el compromiso pulmonar más frecuente(ANCA) es el compromiso pulmonar más frecuente
La Poliangeítis Microscópica (MPA), la Granulomatosis La Poliangeítis Microscópica (MPA), la Granulomatosis con Poliangeítis (GW) y el Sindrome de Churg-Strauss con Poliangeítis (GW) y el Sindrome de Churg-Strauss son las entidades cuyo tratamiento es aquí considerado son las entidades cuyo tratamiento es aquí considerado no debiendo extrapolarse a otras vasculitisno debiendo extrapolarse a otras vasculitis
AntecedentesAntecedentes
● Wolfe y Fauci en los años 70 postulan el empleo de Wolfe y Fauci en los años 70 postulan el empleo de quimioterapia para una enfermedad no neoplásica, quimioterapia para una enfermedad no neoplásica, inicialmente en GW y posteriormente en el resto de las inicialmente en GW y posteriormente en el resto de las vasculitis sistémicasvasculitis sistémicas
● Se inicia así el tratamiento con ciclofosfamida, un agente Se inicia así el tratamiento con ciclofosfamida, un agente alquilante antineoplásico con propiedades alquilante antineoplásico con propiedades inmunosupresorasinmunosupresoras
● Estas enfermedades hasta entonces letales se Estas enfermedades hasta entonces letales se transforman en crónicas recidivantestransforman en crónicas recidivantes
Rev. Colomb. Reumatol. vol. 19 núm. 3 pp. 131-157 septiembre de 2012
Esquema ClásicoEsquema Clásico
● Ciclofosfamida por vía oral (CFMo) en dosis de 2 mg/k Ciclofosfamida por vía oral (CFMo) en dosis de 2 mg/k (hasta 3-5 mg/k inicialmente en casos muy severos) por (hasta 3-5 mg/k inicialmente en casos muy severos) por un año luego de la remisión, con tapering posterior un año luego de la remisión, con tapering posterior durante 6 mesesdurante 6 meses
● CTC (Prednisona o equivalentes) 1 mg/k/d por un mes CTC (Prednisona o equivalentes) 1 mg/k/d por un mes con tapering posterior por 6-12 meses, con conversión con tapering posterior por 6-12 meses, con conversión precoz a días alternosprecoz a días alternos
Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172
Problemas con la CiclofosfamidaProblemas con la Ciclofosfamida
● ToxicidadToxicidad● InfeccionesInfecciones● InfertilidadInfertilidad● Neoplasias: carcinoma de vejiga y linfomaNeoplasias: carcinoma de vejiga y linfoma
● Importancia de la dosis acumulada de CFM:Importancia de la dosis acumulada de CFM:
< 35 g mejor perfil de seguridad < 35 g mejor perfil de seguridad
Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172
Mejoras en el TratamientoMejoras en el Tratamiento
● Optimización de la dosis de CFMOptimización de la dosis de CFM
● Tratamiento según extensión y severidadTratamiento según extensión y severidad
● Estrategia secuencialEstrategia secuencial
● Medidas profilácticas de eventos adversosMedidas profilácticas de eventos adversos
Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172
Fundamento del TratamientoFundamento del Tratamiento
CConsiste enonsiste en una una inmunosupresión de inmunosupresión de agresividad acorde a la extensión y severidadagresividad acorde a la extensión y severidad,, ya que éstas determinan la mortalidadya que éstas determinan la mortalidad
Las efectos adversos, la toxicidad y las Las efectos adversos, la toxicidad y las complicaciones son comunes y constituyen el complicaciones son comunes y constituyen el otro factor que determina las dosis máximas otro factor que determina las dosis máximas de las drogas utilizadasde las drogas utilizadas
Optimizar la dosis de CFMOptimizar la dosis de CFM
Pulsos (CFMp) vs. Vía Oral (CFMo):Pulsos (CFMp) vs. Vía Oral (CFMo):
. Alcanzar la remisión con dosis acumulada . Alcanzar la remisión con dosis acumulada
menor (Estudio CYCLOPS)menor (Estudio CYCLOPS)
. No se evidenció diferencia en la mortalidad ni. No se evidenció diferencia en la mortalidad ni
en el tiempo de remisión pero sí < toxicidaden el tiempo de remisión pero sí < toxicidad
. No está claro aún en el caso de las vasculitis. No está claro aún en el caso de las vasculitis
severasseveras
Dosis de CFMpDosis de CFMp
Protocolo del grupo francésProtocolo del grupo francés
Dosis ajustada a la superficie corporal a razónDosis ajustada a la superficie corporal a razón
de 0,6 g/m2 inicialmente con 3 pulsosde 0,6 g/m2 inicialmente con 3 pulsos
quincenales y luego pulsos mensualesquincenales y luego pulsos mensuales
Protocolo de la Soc. Británica de ReumatologíaProtocolo de la Soc. Británica de Reumatología
Dosis según peso corporal a razón de 15 mg/kDosis según peso corporal a razón de 15 mg/k
(máximo 1500 mg) inicialmente con 3 pulsos(máximo 1500 mg) inicialmente con 3 pulsos
quincenales seguidos de pulsos c/ 3 semanasquincenales seguidos de pulsos c/ 3 semanas
CFMpCFMp
Ajuste de la dosis por edad y función renalAjuste de la dosis por edad y función renal
Edad CreatininaEdad Creatinina
años 150-300 umol/l 300-500 ucm/laños 150-300 umol/l 300-500 ucm/l
< 60 15 mg/k/p 12,5 mg/k/p< 60 15 mg/k/p 12,5 mg/k/p
> 60 y < 70 12,5 mg/k/p 10 mg/k/p> 60 y < 70 12,5 mg/k/p 10 mg/k/p
> 70 10 mg/k/p 7,5 mg/k/p> 70 10 mg/k/p 7,5 mg/k/p
Kidney Blood Pressure Research 2005; 28: 195
Otras mejoras al TratamientoOtras mejoras al Tratamiento
Adecuar el tratamiento a la severidad:Adecuar el tratamiento a la severidad:
Escalas de Severidad y ExtensiónEscalas de Severidad y Extensión
Escalas Pronóstico de MortalidadEscalas Pronóstico de Mortalidad
Reemplazar a la CFM con inmunosupresores Reemplazar a la CFM con inmunosupresores
alternativos en enfermedad localizada, menos alternativos en enfermedad localizada, menos
severa o en el mantenimiento (Terapia Secuencial)severa o en el mantenimiento (Terapia Secuencial)
Extensión y SeveridadExtensión y Severidad
● EUVAS (European Vasculitis Study Group) EUVAS (European Vasculitis Study Group)
Severidad y Extensión Severidad y Extensión
● FFS (Five Factor Score)FFS (Five Factor Score)
French Vasculitis Study Group French Vasculitis Study Group
Pronóstico de mortalidadPronóstico de mortalidad
Otras escalas utilizadasOtras escalas utilizadas
VITAL Vasculitis Integrated Total AssessmentVITAL Vasculitis Integrated Total Assessment
BVAS Birmingham Vasculitis Activity ScoreBVAS Birmingham Vasculitis Activity Score
Actividad de la enfermedadActividad de la enfermedad
VDI Vasculitis Damage IndexVDI Vasculitis Damage Index
Daños ocasiondos por la enfermedad Daños ocasiondos por la enfermedad
o su tratamiento y su repercusión o su tratamiento y su repercusión
funcionalfuncional
Five Factor Score (FFS)Five Factor Score (FFS)
● Proteinuria > 1 g/dProteinuria > 1 g/d● Insuficiencia renal: creatinina sérica > 1,58 mg/dlInsuficiencia renal: creatinina sérica > 1,58 mg/dl● Compromiso del tracto gastrointestinalCompromiso del tracto gastrointestinal● CardiomiopatíaCardiomiopatía● Compromiso del SNCCompromiso del SNC
Medicine (Baltimore) 75(1) 17-28 (1996)Medicine (Baltimore) 75(1) 17-28 (1996)
Terapia SecuencialTerapia Secuencial
● Estudio CYCAZAREM: comparó CFMo vs. AZA Estudio CYCAZAREM: comparó CFMo vs. AZA
en mantenimientoen mantenimiento
● El índice de daño acumulado, porcentaje de El índice de daño acumulado, porcentaje de
recidivas y la mortalidad resultaron similares.recidivas y la mortalidad resultaron similares.
● Modificó la estrategia terapéutica Modificó la estrategia terapéutica
significativamentesignificativamente
N Engl J Med. 2003; 349: 36-44N Engl J Med. 2003; 349: 36-44
EUVASEUVAS● Enfermedad LimitadaEnfermedad Limitada
● Enfermedad generalizada tempranaEnfermedad generalizada temprana
● Enfermedad generalizada activaEnfermedad generalizada activa
● Enfermedad severaEnfermedad severa
● Enfermedad refractariaEnfermedad refractaria
EUVASEUVAS
Enfermedad LimitadaEnfermedad Limitada
Afectación aislada de la VAS sin afectación de Afectación aislada de la VAS sin afectación de
órganosórganos
Creatinina sérica <1.4 mg/ dLCreatinina sérica <1.4 mg/ dL
CTC o Metotrexato o AzatioprinaCTC o Metotrexato o Azatioprina
MetotrexatoMetotrexato
●Vía oral 0,15 mg/k/semana con incrementos cada 2 Vía oral 0,15 mg/k/semana con incrementos cada 2 semanas hasta 0,25 mg/k/semana o 15 mg/semana por semanas hasta 0,25 mg/k/semana o 15 mg/semana por un año después de la remisiónun año después de la remisión
AzatioprinaAzatioprina● Vía oral dosis 2.0 mg/k/dVía oral dosis 2.0 mg/k/d
Int. J Clin. Rheumatol. (2009) 4(6), 697-715 Int. J Clin. Rheumatol. (2009) 4(6), 697-715
N Engl J Med 2008; 359: 2790-2803N Engl J Med 2008; 359: 2790-2803
EUVASEUVAS
Enfermedad Generalizada TempranaEnfermedad Generalizada Temprana
Síntomas constitucionales más afectación de algún Síntomas constitucionales más afectación de algún órgano sin pérdida o compromiso de su funciónórgano sin pérdida o compromiso de su función
Creatinina sérica < 1.4 mg/dlCreatinina sérica < 1.4 mg/dl
CFM + CTC o MTX + CTCCFM + CTC o MTX + CTC
EUVASEUVAS
Rituximab (RTX)Rituximab (RTX)
Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20
Integra la región variable anti CD-20 de un Ig murina con Integra la región variable anti CD-20 de un Ig murina con la región constante de una IgG1 humana.la región constante de una IgG1 humana.
El CD-20 es una proteína que se expresa en los El CD-20 es una proteína que se expresa en los Linfocitos B y que interviene en su activación, Linfocitos B y que interviene en su activación, proliferación y diferenciaciónproliferación y diferenciación
La unión del RTX al CD-20 provoca la muerte del La unión del RTX al CD-20 provoca la muerte del Linfocito B por diversos mecanismosLinfocito B por diversos mecanismos
RituximabRituximab
Utilizado en Linfoma No Hodkin refractario y AR, Utilizado en Linfoma No Hodkin refractario y AR, fue aprobado por la FDA en E. Wegener (GPA) y fue aprobado por la FDA en E. Wegener (GPA) y Poliangeitis Microscópica (MPA) en 2011Poliangeitis Microscópica (MPA) en 2011
Dos dosificaciones:Dos dosificaciones:● Linfoma: 375 mg/m2 de superficie corporal por Linfoma: 375 mg/m2 de superficie corporal por
semana, por 4 semanassemana, por 4 semanas● AR: 1g/semana por 2 semanasAR: 1g/semana por 2 semanas
Ambas son eficacesAmbas son eficaces
Reumatol Clin. 2011;7(S3):S41-S46Reumatol Clin. 2011;7(S3):S41-S46
EUVASEUVAS
EUVASEUVAS
Drogas en investigaciónDrogas en investigación
● Micofenolato de MofetiloMicofenolato de Mofetilo
● InfliximabInfliximab
● EtanerceptEtanercept
● LeflunomideLeflunomide
● Globulina AntitimocitoGlobulina Antitimocito
● Inmunoglobulinas endovenosasInmunoglobulinas endovenosas
● DeoxipergulinaDeoxipergulina
● AlentuzumabAlentuzumab
● TMO TMO
Micofenolato de mofetilo (MFM)Micofenolato de mofetilo (MFM)
● En enfermedad severa en recidivas con altas En enfermedad severa en recidivas con altas dosis acumuladas o intolerancia a la CFM se la dosis acumuladas o intolerancia a la CFM se la utiliza en inducción a la remisiónutiliza en inducción a la remisión
● En Inducción al mantenimiento como alternativa En Inducción al mantenimiento como alternativa a la azatioprina o metotrexatoa la azatioprina o metotrexato
● No se dispone aún de estudios apropiados ni a No se dispone aún de estudios apropiados ni a largo plazo para definir su rol en el tratamientolargo plazo para definir su rol en el tratamiento
Am J Resp Crit Care Med Vol 186, Iss 3, 216-224, Aug 1, 2012Am J Resp Crit Care Med Vol 186, Iss 3, 216-224, Aug 1, 2012
Reumatol Clin. 2010; 6(3): 161-172Reumatol Clin. 2010; 6(3): 161-172
Profilaxis de Efectos AdversosProfilaxis de Efectos Adversos
Cistitis HemorrágicaCistitis Hemorrágica
Cáncer vesicalCáncer vesical
MESNA (2 Mercaptoetano Sulfonato) MESNA (2 Mercaptoetano Sulfonato)
Hiperhidratación previa y posteriorHiperhidratación previa y posterior
Diuresis forzadaDiuresis forzada
Infecciones Pneumocistis Jirovenci – S. AureusInfecciones Pneumocistis Jirovenci – S. Aureus
TMP-SMX / Pentamidina / Mupirocina NasalTMP-SMX / Pentamidina / Mupirocina Nasal
TBC QPTBC QP
Neumonía Vacunación AntineumococoNeumonía Vacunación Antineumococo
Profilaxis de Efectos Profilaxis de Efectos AdversosAdversos
ResResuumen: cómo tratar una men: cómo tratar una Vasculitis Pulmonar?Vasculitis Pulmonar?
Establecer diagnóstico (nomenclatura de Chapel Establecer diagnóstico (nomenclatura de Chapel Hill 2012)Hill 2012)
Establecer la severidad y extensión (EUVAS)Establecer la severidad y extensión (EUVAS)
Utilizar un pronóstico de mortalidad (FFS)Utilizar un pronóstico de mortalidad (FFS)
Seleccionar el esquema terapéuticoSeleccionar el esquema terapéutico
Control y tratamiento de los efectos adversosControl y tratamiento de los efectos adversos
Mantenimiento y monitoreoMantenimiento y monitoreo
Manejo interdisciplinarioManejo interdisciplinario
Muchas GraciasMuchas Gracias