Esempio di importanza della farmacocinetica:MORFINA ED EROINA
farmaco
Farmaco attivo
Assorbimento,Distribuzione,metabolismo
Metabolismo,Escrezione,etc
R
risposta
cinetica
dinamica
Specifico? Niente e’ specifico
[amitriptilina]
Antagonista H1
Inibitore ricaptazione catecolamine
Antagonista muscarinico
|antagonista H2
Inib. fosfodiesterasi
Antagonista 1
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2
Farmacocinetica
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
[far
mac
o]
tempo
inefficace
efficace
effetti collaterali
tossicita’
Dose massima tollerataDose minima efficace
Dose letale 50
Dose efficace 50
Indici terapeutici
Farmaco
Torrente circolatorio
Cellule bersaglioRecettorebersaglio
Degradazione edescrezione
Concentrazionesufficiente
farmacocinetica
Somministrazione enterale•Orale•Sublinguale•Rettale
Somministrazione parenterale•Intravenosa•intramuscolare•Sottocutanea
Somministrazione polmonare•aerosol
Applicazione topica
TIPI DI SOMMINISTRAZIONI IN FARMACOLOGIA
Assorbimento
3 meccanismi principali:
- Diffusione passiva
- Diffusione facilitata (e.g. levodopa)
- Trasporto attivo (e.g. 5-fluorouracile)- anche cianuro, paraquat, DDT- anche inverso - proteine MDR
LipidiSoluz. acquosa Soluz. Acquosa
Farmaco
Diffusione passiva
Grandezza della molecola Spessore della membranaConcentrazione del farmaco Superficie della membranaPreparazione farmaceutica VascolarizzazioneIonizzazione TempoLipofilia
Legge di FickVd = k a (c2 - c1)
La pKa determina la tendenza di una molecola a trovarsi in forma ionizzata
Equazione di Henderson - Hasselbach
Per gli acidi: pKa - pH = log [non-ionizzata][ionizzata]
Per le basi: pKa - pH = log [ionizzata][non-ionizzata]
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• Quando il pKa di un farmaco è uguale al pH del liquido circostante, saranno presenti in uguale misura molecole ionizzate e non ionizzate.
• Se il pKa è uguale al pH a cui avviene il 50% della ionizzazione.• Se un farmaco ha pKa di 4, vuol dire che a pH 4 il 50% del farmaco sarà
ionizzato etc.
pKa: misura della forza di interazione di una molecola con un protone
pKa = acido forte
pKa = base forte
Acidoionizzato
Acido nonionizzato
pH basso
pH alto
Baseionizzata
Base non ionizzata
pH alto
pH basso
Non permeabile permeabile
Il naprossene come esempio (pKa = 5)
Mucosagastrica
Succogastrico plasma
pH 1.4 pH 7.4
HA HA
A-A-
Acidoionizzato
acido non ionizzato
pH alto
pH basso
[1]
[252]
[1]
[.001]
Per acidi deboli: maggiore il pH, maggiore la ionizzazione
L’intestino e’ il sito principale per l’assorbimento
La morfina come esempio (pKa = 8)
Mucosaintestino plasma
pH 5.3 pH 7.4
BA BA
B+B+
Baseionizzata
Base non ionizzata
pH alto
pH basso
[1]
[501]
[1]
[4]
Per basi deboli: maggiore il pH, maggiore l’assorbimento
E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal
che indica come un farmaco si distribuisce
in una soluzione contenente H2O e olio (o n-ottanolo):
Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmenteSe < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente
COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = -----------------------------------RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
Ionizzazione e coefficiente di ripartizione non sono identici
Esempio: Barbitale (pKa = 7.8; coefficiente di ripartizione 1)
assorbimento: 5% della dose dallo stomaco in 1 oraSecobarbitale (pKa = 7.9; coeffiente di ripartizione 52)
assorbimento: 30% della dose dallo stomaco in 1 oraTiopentale (pKa 7.6; coefficiente di ripartizione 580)
assorbimento: 50% della dose dallo stomaco in 1 ora
Mannitolo: (coefficiente di ripartizione 0.02)assorbimento: 1% o meno
CINETICHE DI ASSORBIMENTO
CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE
La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine
CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ COSTANTE
Per alcuni farmaci l’assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0
Effetto di primo passaggio
Farmaco
Lume intestinale
Cellule intestinali
Fegato
Polmone
PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Proprietà chimiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione
Variabili fisiologiche mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco pH nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
• corretta assunzione del farmaco
• Aumentato rischio di effetti collaterali
•utilizzata in emergenza
•evita l’effetto di primo passaggio
•assorbimento rapido
• l’effetto compare dopo pochi minutiSUBLINGUALE
•parziale effetto di primo passaggio
•ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os
•assorbimento variabile e incompleto
RETTALE
•il pz deve essere sveglio e collaborante
•l’assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace
•effetto di primo passaggio
•è la via più economica
e più sicura
•possibilità di utilizzo di
PREPARAZIONI RETARD
• assorbimento variabile, che dipende da molti fattori
•gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti
PER OS
VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI
•non utilizzabile per grossi volumi
•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti
•è utilizzata per soluzioni
insolubili e per l’impianto di
pellet solidi
•assorbimento rapido per le
soluzioni acquose
•lento e prolungato per
le preparazioni a lento rilascio
SOTTOCUTANEA
•non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti
•dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti
•si possono utilizzare volumi
moderati
•si utilizza per somministrare
sostanze oleose
•assorbimento rapido per le
soluzioni acquose
•lento e prolungato per le
preparazioni a lento rilascio
INTRAMUSCOLO
•aumentato rischio di effetti collaterali
•l’infusione deve essere lenta
•non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili
•utilizzata in emergenza
•possono essere iniettati grossi volumi
•si possono somministrare
sostanze irritanti diluite (KCl)
•100% assorbimento
•effetti immediatiENDOVENA
Altre vie parenterali sono definite: VIE D’ORGANO
BIODISPONIBILITA’: e’ la frazione del farmaco/tossico somministratoche raggiunge la circolazione sistemica in forma immodificata.
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Si determina confrontando i livelli plasmatici di un farmaco somministrato peruna certa via con quelli che si ottengono dopo somministrazione per endovena per la quale l’entita’ di assorbimento e’ del 100%.
• Metabolismo epatico• Solubilita’ del farmaco• Instabilita’ chimica• Forma farmaceutica
Farmaco
Torrente circolatorio
Cellule bersaglioRecettorebersaglio
Degradazione edescezione
Concentrazionesufficiente
Capillari
Distribuzione
Perfusione relativa degli organi
totale ml min-1 100g-1
Polmoni 100 1000Rene 23 450Fegato 25 75Intestino 20 60Cervello 15 55Muscolo scheletrico 16 3Grasso 2 1
Volume di distribuzione
= (quantita’ di farmaco nel corpo)/(concentrazione plasmatica)
uomo di 70 Kg
sangue 5.5 litri 0.1extracellulare 12 litri 0.2Liquido totale 42 litri 0.6
Eparina 0.1 L/Kg ?Warfarin 0.1 L/Kg ?Gentamicina 0.2 L/Kg Fenitoina 0.6 L/Kg Etanolo 0.6 L/Kg Imipramina 23 L/Kg ?
L/Kg
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100 mg
100 mg /1 L(100 mg/L)
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100 mg /1 L+ 1 L(50 mg/L)
E’ il rapporto tra la dose somministrata e la concentrazione massima risultante raggiunta nel plasma
= (quantita’ di farmaco nel corpo)/(concentrazione plasmatica)
VOLUME DI DISTRIBUZIONE
warfarin
Proteine plasmatiche(e.g. albumina)
Interazione tra farmaci(e.g. albumina)
90%
10%
80%
20%Nuovo farmacosomministrato
WarfarinIbuprofenFenitoinaaspirinaFurosemide
Volume di distribuzione alto
Accumulo in specifici tessutigrassocervello
Tiopentale:
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0.1 1 10 100 1000
sangue
cervello
Altri tessuti
Tessutoadiposo
ipnosi
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Placenta: meno impermeabile del cervello
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Farmaco
Torrente circolatorio
Cellule bersaglioRecettorebersaglio
Degradazione edescezione
Concentrazionesufficiente
Metabolismo
Puo’ portare a:
Perdita di attivita’Diminuzione di attivita’Aumento di attivita’Diversa attivita’Attivazione (profarmaco - farmaco)
Farmaci lipofilici sono piu’ difficilmente eliminabili(via urinaria, fecale e biliare).
Metabolismo
Fase 1 - funzionalizzazioneFase 2 - coniugazione
Principalmente nel fegato, ma anche nei polmoni, nellaparete intestinale o nel plasma
Fegato
OH O - SO3-
1 2
Reazioni metaboliche di Reazioni metaboliche di Fase 1 e 2Fase 1 e 2
Fase 1Fase 1
AssorbimentoAssorbimento
Metabolita conMetabolita conAttivita’ modificataAttivita’ modificata
Metabolita inattivoMetabolita inattivo
MetabolismoMetabolismo
LipofilicoLipofilico IdrofilicoIdrofilico
Fase 2Fase 2
coniugatoconiugato
coniugatoconiugato
escrezioneescrezione
Farmaco
Contributo relativo di vari enzimi al metabolismo di fase 1 e 2
Citocromo P450(e.g. ossidazioneidrossilazione)
GlucuronatoSolfatoMetilicoAcetatoglutationeAnche enzimi specifici: alcol-deidrogenasi
Citocromo P450
Uomo: 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geniArabidopsis:249 CYPRiso: 324
Classificazione:
CYP1A1
classesottoclasse
Substrati endogeni: acidi grassi,steroidi, acidi biliari,vitamina D,
Substrati esogeni: sopratuttoCYP1, CYP2, CYP3.
Tetracicline e cationi
e.g. Ca2+, Al3+, Mg2+ or Fe2+
.
- Fe2+
Antacidi - Al3+, Mg2+ etcLatte, formaggio - Ca2+
Effetto significativo. e.g. gli antacidi possono ridurre l’assorbimento dell’80%
Soluzione: Intervallo di somministrazione
Esempi benefici: carbone attivo
Farmaci che alterano lo svuotamento gastrico
• Analgesici (e.g. morfina petidina) Rallentamento sostanziale
• Antimuscarinici (e.g. atropina, propantelina) Rallentamento
• antidepressivi triciclici (e.g. imipramina) rallentamento
• Agonisti muscarinici (e.g. Bethanechol) Aumento motilita’
Fast
Slow
Un assorbimento ritardato porta ad un picco ematico minore e spostato nel tempo.
Significato clinicodose singola
Interazione tra farmaci(e.g. albumina)
90%
10%
80%
20%
Nuovo farmacosomministrato
WarfarinIbuprofenFenitoinaaspirinaFurosemide
e.g. 99.9% legato 0.1% libero farmaco A50.0% legato 50% libero farmaco B
0.1
1
10
100
1000
0 1 2 3 4 5 6
Range terapeutico
tossico
Legame a proteineplasmatiche
Fenitoina e cabamazepina
paz 1 2 3
Interazione albumina- farmaco
Interazione farmaco-albumina(1 2 siti)
Sito 1 Sito 2
MICOTOSSINE
• La tossicità organospecifica (nel fegato) delle aminitina e falloidina deriva dalla penetrazione facilitata nell’epatocita delle tossine legate all’albumina. Quando le tossine sono legate all’albumina, la loro tossicità è aumentata di 10 volte circa.
S.B.2003
TERAPIA DELLA INTOSSICAZIONE.2
• Penicillina G (sodica) ad alte dosi 1 milione Unità/kg peso/die per via e.v. (ovviamente, fare prima il pomfo). Questo perché la penicillina si lega ad albumina, e compete per il legame con le tossine, spiazzando le tossine (N.B. : quando legate all’albumina, le micotossine sono 10 volte più potenti). Nei bambini, per labilità della BEE la penicillina può dare convulsioni; nei bambini si debbono usare dosi ridotte di penicillina. Nei pazienti allergici alla penicillina, si può usare la rifampicina, che però è meno efficiente in questo contesto.
• Terapia va protratta per 7-10 giorni
S.B.2003
Metabolita glucuronidatoMa anche a. salicilurico
Fase I
Fase II
Idrolisi
L’aspirina
Fase 1
OssidazioneIdrossilazioneDealchilazioneDeaminazioneIdrolisi
Fase 2
Coniugazione con: glucuronatosolfatometileacetatoglicina
Ruolo degli enzimi CYP450 nel metabolismo dei farmaci
Rogers JF et al. Am J Med 2002; 113: 746-750
Enzima Farmaci metabolizzati (%)
CYP2A6 3CYP2B6 3CYP2E1 4CYP2C19 8CYPA1/2 11CYP2C8/9 16CYP2D6 19CYP3A4/5 36
Anche enzimi specifici: e.g. alcool deidrogenasi, colinesterasi
Principali interazioni tra farmaci a livello del CYP
Inibizione veloce, spesso farmaco-specifica
Induzione lenta, spesso non farmaco-specifica
Inibizione del CYP
• Competezione tra due substrati dello stesso CYP
• Competizione tra due sostanze di cui una non e’ metabolizzata dall’enzima
• Inattivazione dell’enzima
• Possibilita’ di potenziamento
Induzione ed inibizione della P450
Induttori: etanolo, omeprazolo, fenobarbital,rifampicina, tabacco
Inibitori: cimetidina, succo di pompelmo
CYP3A4
Enzyme InductionEnzyme Induction
No inductionNo induction
PhenobarbitalPhenobarbital inductioninduction
BenzopyreneBenzopyreneinductioninduction
Time (hrs)Time (hrs)11
1010
100100
Pla
sma
Lev
elZ
oxa
zola
min
e (
g/m
l)
(Classic barbiturate(Classic barbiturate effect)effect)
(Generated from(Generated fromgrilling meat)grilling meat)
Gene CYPx
nucleo
protmRNA
Tempo (giorni)
Meccanismo di induzione enzimatica
TCDD AhR Arnt CYP1ABarb. CAR RxR CYP2B
5’5’3’3’AGGTCA TATAAGGTCA NNN NNN
Possibili livelli di controllo dei livelli di CYP
ATG
mRNA
Proteina (CYP)
tessu
tale
basale
xenobiotic
i
pol
stimoli
TranscrizioneStabilita’ del mRNAStabilita’ della proteina
Induzione e regolazione di CYP3Aiperforina, ingrediente naturale dell‘erba di S. Giovanni (Johanniskraut, Hypericum perforatum) possiede elevata affinità per i PXR (Kd = 27 nM).
O
O
OH
O
Applicazioni: rimedio contro la colestasi, antidepressivo moderato.
Interazioni:
OCsOCs (estroprogestinici): Figli dell‘iperico!!!Figli dell‘iperico!!!
AntiviraliAntivirali
ViagraViagra
Glutathione Transferase
Inactive
NECROSI EPATICA
Case report
(Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126:1494-1495).
Un uomo di 53 anni con ipertensione, coronopatia e ipercolesterolemia era in trattamento con nitrati, enalapril e lovastatina. In seguito aggiunge diltiazem alla terapia. Avendo seguito il trattamento per alcuni mesi con questi farmaci, il paziente cominciò a manifestare segni e sintomi di miopatia. Egli lamentava dolore alle gambe ed alle braccia così violento da impedirgli di lavorare. Un elettromiogramma rivelò una miopatia con valori di CK di 4000 U/L. Una settimana dopo aver sospeso l'assunzione di lovastatina e diltiazem, la miopatia del paziente migliorò. Fu iniziata nuovamente la terapia con lovastatina senza alcun sintomo di miopatia. Quando fu reintrodotto in terapia il diltiazem i livelli di CK aumentarono nuovamente e comparve nuovamente la miopatia.
• il diltiazem, inibendo l'isoforma 3A4 del citocroma P-450, provoca un innalzamento della concentrazione plasmatica della lovastatina
• l'attribuzione (errata) al diltiazem dell'evento indesiderato è un buon esempio della tendenza ad identificare l'ultimo farmaco aggiunto in terapia come quello nocivo
• la stessa attribuzione al diltiazem mette in evidenza quanto spesso siano sottovalutate le interazioni tra farmaci
Case report: commento
(Ahmad S. Diltiazem myopathy. Ann Heart J. 1993;126:1494-1495).
(basandosi sul razionale che la miopatia del paziente non si era presentata fino a quando il diltiazem non era stato aggiunto al regime terapeutico, l'autore attribuisce al diltiazem la responsabilità della miopatia)
CYP1A2
Ad una donna di 63 anni in terapia di mantenimento con imipramina (100 mg/die) fu somministrato un altro antidepressivo, la fluvoxamina (100 mg/die), nel tentativo di potenziare la risposta. Dopo alcuni giorni comparvero tremore, secchezza delle fauci, costipazione e confusione, tipici effetti indesiderati da triciclici.
L’interruzione del trattamento con fluvoxamina determinò la scomparsa di tali effetti. L’analisi delle co azioni plasmatiche di imipramina durante il trattamento con fluvoxamina evidenziarono che quest’ultima provocava un drammatico aumento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina. Questo effetto era dovuto alla inibizione da parte della fluvoxamina della reazione di demetilazione della imipramina mediata dal CYP1A2, come dimostrato da studi in vitro.
Spina E, Campo GM, Avenoso A, Pollicino MA and Caputi AP (1992) Interaction between fluvoxamine and imipramine/desipramine in four patients. Ther Drug Monit
14: 194-196.
Metabolismo extraepatico
CYP3A4
Lovastatina come esempio
Succo di pompelmoIl succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la
biodisponibilità dei calcio-antagonisti.Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15%
dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni plasmatiche di farmaco circa 3 volte più elevate della norma.
Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca.
Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti.
Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto gastrointestinale, il CYP3A4.
L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).
Succo di pompelmo• L’aritmia ventricolare (torsades de pointes) potenzialmente fatale da
terfenadina, astemizolo e cisapride;
• il grave danno muscolo-scheletrico con insufficienza renale acuta (rabdomiolisi) da alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, quali lovastatina, simvastatina, atorvastatina e cerivastatina;
• il danno renale da ciclosporina e tacrolimus;
• l'ipotensione sintomatica e le complicazioni ischemiche da calcio-antagonisti diidropiridinici, quali felodipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisolidipina, nitrendipina e pranidipina;
• l'eccessiva sedazione da benzodiazepine, quali midazolam e triazolam, e da buspirone;
• l'atassia da carbamazepina.
Williams et al, 2003
Williams et al, 2003
Farmacogenetica(e.g. polimorfismi del CYP450)
• L’amitriptilina e’ un antidepressivo metabolizzato dal CYP2C19
• Si e’ scoperto che geneticamente ciascuno di noi esprime uno dei seguenti CYP2C19 : A(lto) M(etabolismo), I(ntermediato) M and B(asso) M
• Quantita’ di amitriptilina in pazienti depressi:Tutti: 1.7-4.1
AM: 1.7-1.9 BM 3-4.1
Farmacocinetica
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
[far
mac
o]
tempo
inefficace
efficace
effetti collaterali
tossicita’
AssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEliminazione
Vie di escrezioni principali:
RenaleEpatica (bile)Polmonare
Altro: latte materno, sudore, capelli, etc
Circolo entero-epatico
Renale:Diffusione passiva (filtrazione glomerulare)Trasporto attivo
} clearance
EMIVITA DI UN FARMACO
• Il “tempo di dimezzamento”, “emivita” o t1/2 di un farmaco è il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica di quel farmaco si riduca del 50% (ovvero, si dimezzi).
• E’ determinato dal volume di distribuzione (Vd) del farmaco e dalla sua clearance (Cl)
Influenza di Vd e Cl sull’emivita di eliminazione di un farmaco
• L’emivita è direttamente proporzionale al volume di distribuzione e inversamente proporzionale alla clearance.
• Una emivita più lunga è associata a una maggior volume di distribuzione e a una bassa clearance.
T1/2 = 0.7 x Vd/Cl
• Esempio 1: Vd= 1000 l, Cl = 10 l/min. Allora
T1/2 = 0.7 x (1000 l)/10 l/min = 70 minuti
• Esempio 2: Vd = 500 l, Cl = 25 l/min. Allora
T1/2 = 0.7 x (500 l)/ 25 l/min = 14 minuti
EMIVITA DI UN FARMACO: 3 CONCETTI FONDAMENTALI
1. L’emivita serve per determinare quanto tempo sarà necessario per raggiungere lo “steady state” (stato stazionario; condizione di equilibrio) di un farmaco nel plasma. OCCORRONO 5-6 EMIVITE. Il tempo per raggiungere lo stato stazionario è indipendente dal dosaggio
2. L’emivita serve a determinare quanto tempo occorrerà perché il farmaco sia totalmente eliminato dall’organismo dopo la somministrazione dell’ultima dose. Di nuovo, OCCORRONO 5-6 EMIVITE.
3. L’emivita serve per determinare un corretto intervallo fra le somministrazioni.
PERCHE’ 5- 6 EMIVITE???
• Prima emivita: 50% farmaco
• Seconda emivita: 25% farmaco (la metà di 50)
• Terza emivita: 12.5% farmaco (la metà di 25)
• Quarta emivita: 6.2% farmaco (la metà di 12.5)
• Quinta emivita: 3.1 % farmaco (la metà di 6.2)
• Sesta emivita: 1.65% farmaco /la metà di 3.1)
50 + 25 + 12.5 + 6.2 + 3.1 + 1.65 = quasi 99% farmaco
Interazioni in farmacocinetica
Assorbimento• pH gastrico• ionizzazione• Formazioni di complessi
• chelazione• adsorbimento• Alterazione nella motilita‘ gastrica
Distribuzione• Competizione per le stesse proteine plasmatiche• Competizione per siti di legame nei tessuti bersaglio
Metabolismo
Escrezione• modificazioni del circolo enteroepatico• competizione per sistemi di trasporto• alterazione del pH del tubulo distale
Modificata da Maton & Burton; 1996