Etude BOLERO-2NEJM 7 décembre 2011
Dr Paul COTTUDépartement d’Oncologie Médicale
Institut CurieParis
Contexte (1)
EBCTCG 2011
Contexte (2)
TEAM, Lancet 2011
Tamoxifène EBCTCG 2011
BIG 1-98 2011
5 -
Contexte (3)
FIRST Study, JCO 2009
Contexte : conclusions
• Selon la situation, 25% à 50% des patientes échappent aux traitements endocriniens
• Pas de différence visible entre les classes thérapeutiques– SERM– SERD– IA
• Seul facteur prédictif récurrent : le RE
hormonorésistance
Pietras, CCR 07
•Signalisation•Initiale•Dynamique
•Biologie•Prolifération (Ki67)•Apoptose•angiogenèse
•RE•Variants•Expression•Phosphorylation•coRégulateurs•Alpha:beta
•Traitements•2D6•CYP19•COMT
•Clinique•BMI•Interactions med•compliance
Focus PI3K
PI3K/AKT/mTOR
Menon, Oncogene 2009
Ciblages de la voie
• Deux classes médicamenteuses– Catalytiques (ATP)– Allostérique (rapalogs, « imus »)
• Plusieurs étages de ciblage– combinaisons
Everolimus : données préopératoire
Baselga, JCO 2009
Introduction précoce ?
TAMRAD
Bachelot, SABCS 2010; JCO 2012
BOLERO 2 : protocole
Baselga et al, NEJM 2012
Échappement IANS
Bolero 2 : population
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : traitements antérieurs
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : taux de réponse
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : SSP
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : sous groupes
• Autres facteurs neutres– RP, ttts antérieurs, âge, ethnie
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : tolérance
Baselga et al, NEJM 2012
…où sont les grades II ?
Grade II (NCI CTCAE v4)
Toxicité Symptômes
Mucite Douloureuse, modification de régime
Rash Macules-pustules de 10-30% de la surface corporelle, +/- symptomatiques
Fatigue Non soulagée par le repos, limite l’activité quotidienne
Pneumopathie Symptomatique, traitement nécessaire, limite l’activité quotidienne
Facteurs prédictifs
• Pas de facteur clinique identifié
• Pistes possibles : LKB1, p4EBP1– TAMRAD (Bachelot, IMPAKT 2012)
Résistance
Perte du rétrocontrôle négatif
Chandarlapaty, Canc Discov 2012
Cottu, AACR 2012
Cottu, IMPAKT 2012
Autres données Autres cibles : CDK4/6
• Finn, IMPAKT 2012• N=66 ptes non sélectionnées
méthodologie
Pinhel, BCR 2010
Let Let CDK4
OR (%) 14 32
CBR (%) 47 76
PFS 5 m 18 m P=0,006
Conclusions• Un changement d’époque• Quelle HT utile ?
– Fulvestrant ?– Autres combinaisons ?
• Quel meilleur moment d’utilisation ?– D’emblée – À la résistance
• Tolérance à long terme ?
Composés à l’étudeCIBLE AGENT
PI3K BYL719
INK-1117
PI3K GDC-0032
Pan PI3K
XL-147
BKM120
GDC-0941
PKI-587
PI3K/mTOR
XL-765
BEZ-235
PF-4691502
mTOR (catalytique)AZD08055
INK 128
AKT 1,2,3 MK-2206
AKT GDC-0068
Essais en cours
• Sein Précoce– UNIRAD– Préop
• Sein Avancé
Compound X
Compound X
Compound X