De Backer, G. et al. Eur Heart J 2003
Europäische Richtlinien zur Prävention fataler, kardiovaskulärer EreignisseEuropäische Richtlinien zur Prävention fataler, kardiovaskulärer Ereignisse
Erhöhung des Risikos:1. Diabetes2. Familiäre Häufung
früher KHK 3. niedriges HDL-C (<40
mg/dl)4. erhöhte Triglyceride
(>150 mg/dl)5. Grenze zur nächsten
Alterskategorie
ZielwerteZielwerte
60 % der Patienten erreichendie Zielwerte nicht!
< 2
< 3
< 4
LDL/HDL> 40 mg/dl ♂> 50 mg/dl ♀
< 100KHK oder ≥ 2 Risikofaktorenoder Diabetes
HochPROCAM Risiko >20% in 10 J.
< 1302 RisikofaktorenModeratPROCAM Risiko 10-20% in 10 J.
< 1600-1 Risikofaktorniedrig
LDL-Cholesterin(mg/dl)
Risiko
Risikofaktoren:BMI > 25RauchenHypertensionSchlaganfallPAVKDiabetesAlter, männliches Geschlecht
Chylomikronen Chylomikronen-Reste
LPL
FFAFFA
VLDL IDL
LPL
LDL-R
ApoE
ApoB
Ausscheidung(1100 mg/d)
Cholesterin- & Lipoprotein-KreislaufCholesterin- & Lipoprotein-Kreislauf
Cholesterin-Synthese
Cholesterin(100-300 mg/d)Fettsäuren
Statine
Gallensäuren
Fibrate
ApoAIHDL
LDL
Ionenaustauscher
EzitimibPflanzensterole
Nikotinsäure
Pharmakotherapie der FettstoffwechselstörungenKlinische Pharmakologie WS 2009-10
Pharmakotherapie der FettstoffwechselstörungenKlinische Pharmakologie WS 2009-10
I. Wer profitiert von einer Statin-Therapie?
II. Wie weit sollen den Zielwerte für LDL noch gesenkt werden?
III. Welches Statin?
Statine
Klinische Studien mit Statinen in der Primär- und Sekundärprävention
Studie RRR (%) ARR (%) NNT
4S 34 8.6 12
LIPID 24 3.6 28
CARE 24 3.0 34
HPS 24 5.5 18
WOSCOPS 29 2.2 46
AFCAPS 37 2.0 50
Statin
Simvas.
Pravast.
Pravast.
Simvas.
Pravast.
Lovast.
Endpunkt
Tod (KHK) / MI
koronare Ereignisse
vaskuläre Ereingnisse
MI
MI
s. koronare Ereignisse
Klinische Wirksamkeit der StatineKlinische Wirksamkeit der Statine
0
50
100
150
200
<140 140-159
160-179
180-199
200-219
220-239
240-259
260-279
280-299
>300
Total cholesterol mg/dL
n pe
r 10,
000
KHK
alle Schlaganfälle
alle cardiovaskulären
Iso H et al. N Eng J Med, 1989;320:904-910
Beziehung zwischen Serum Cholesterol-Spiegel
und der 6-Jahres Mortalität in MRFIT
Beziehung zwischen Serum Cholesterol-Spiegel
und der 6-Jahres Mortalität in MRFIT
GefGefäßäßerkrankungerkrankung
KoronareKoronareGefGefäßäßerkrankungerkrankung
SchlaganfallSchlaganfallHypertensionHypertension
HypercholesterolHypercholesteroläämiemie
Delanty N, Vaughan CJ, Stroke 1997
Risiko Faktoren der KHK und des SchlaganfallsRisiko Faktoren der KHK und des Schlaganfalls
102
75
20
40
60
80
100
120Placebo
Simvastatin
- 28%
p=0.033
(n=2223)
Pedersen TR et al, Am J Cardiol 1998;81:333-35
(n=2221)
Risk Reduction
Patie
nten
Mit
Schl
agan
fälle
n/TI
A
0
Simvastatin Survival StudyReduktion Cerebralvaskulärer Ereignisse
Simvastatin Survival StudyReduktion Cerebralvaskulärer Ereignisse
Klinische Wirksamkeit der Statine: Diabetiker?
ALLHAT-LLT keine Risikosenkung bei Diabetikern (Pravastatin (40 mg))HPS Risikoreduktion bei Diabetikern (Simvastatin (40mg))ASCOT-LLA keine Risikoreduktion bei Diabetikern (Atorvastatin (10 mg))
CARDS-Studie(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)
2838 Typ-2 Diabetiker (40-75) ,LDL < 160mg/dl, TG < 595, ein kardiovaskulärer Risikofaktorkeine kardiovaskuläre Erkrankung
Placebo oder 10 mg/d Atorvastatin
Endpunkte: KHK-Ereignis,koron. Revask., Schlaganfall
Abbruch der Studie nach 4 Jahren aufgrund signifikant gesenkter Endpunkte unter Atorvastatin!
Indikationen der StatineIndikationen der Statine
Primärprävention der KHK
Sekundärprävention der KHK
Schlaganfallsprophylaxe
Frauen
alte Menschen
Diabetiker Ziel: LDL-C < 100 mg/dl
Kann die Progression der Atherosklerose durch Statine beeinflusst werden?Kann die Progression der Atherosklerose durch Statine beeinflusst werden?
∇
Ath
erom
a-V
olum
en(m
m3 )
0-5
-10-15
15105
20
Nissen et al. JAMA 2004
Pravastatin 40 mg:LDL-C 110 mg/dLCRP: – 5 %
Atorvastatin 80 mg:LDL-C 79 mg/dLCRP: – 36 %
keine Progression
Progression
18 MonateA
bnah
me
des
Lum
ens
(mm
/Jah
r)
Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine
gute Verträglichkeit!!
Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase (CK)-Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen
Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCK-Erhöhung)
selten:Lebertoxizität (Transaminasen)
TNT: 10.000 Patienten0.2% in 10 mg Atorvastatin Gruppe1.2% in 80 mg Atorvastatin Gruppe
HPS: 20.000 Patienten33% in Simvastatin Gruppe33% unter Placebo!jeweils 50 Therapieabbrüche
HPS: 10 Fälle in Simvastatin Gruppe4 Fälle unter Placebo
HPS: keineTNT: 3 vs 2 Fälle
Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen in den USA(New England Journal Medicine, Feb. 2002)Tödliche Rhabdomyolysen in Zusammenhang mit Statinen in den USA(New England Journal Medicine, Feb. 2002)
Zulassung
Todesfälle
Verschreibungenseit Markteinführung
Lovastatin Pravastatin Simvastatin
Fälle/1MillionenVerschreibungen 0.19
31/8/87
Fluvastatin Atorvastatin Cerivastatin gesamt
31/10/91 23/12/91 31/12/93 17/12/96 26/6/97
19 3 14 0 6 31
99.197.000 81.364.000 116.145.000 37.392.000 140.360.000 9.815.000 484.273.000
0.04 0. 12 0 0.04 3.16 0.15
x17
Verschreibungen/1Fall 5 Millionen 25 Millionen 8 Millionen 25 Millionen 0.3 Millionen 7 Millionen
Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?Welche Unterschiede bestehen zwischen den Statinen ?
Parameter Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin
Bioverfügbarkeit (%) 12 19–29 5 18 20 5
Proteinbindung (%) 80–90 >99 >95 43–55 88 94–98
Transporter-Substrate ja nein ja ja/nein ja ja
t1/2 (h) 15–30 0.5–2.3 2.9 1.3–2.8 20.8 2–3
biliäre Excretion (%) 70 90 83 71 90 58
Pharmakokinetische Eigenschaften der HMG-CoA Reduktase Inhibitoren
Bottorff M, Hansten P. Arch Intern Med. 2000;160:2273-2280.Fujino H et al. Xeno Metab Disp. 1999;14:79-91.
McCormick AD et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1055.
Cerivastatin
60
99
nein
2–3
70
CYP-450 Isoenzym 3A4 2C9 3A4 keine gering 2C9 3A4
Metaboliten aktiv inaktiv aktiv inaktiv aktiv (gering) aktiv
3A4/2C8
aktiv
Erhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos durch Arzneistoff-InteraktionenErhöhung des Rhabdomyolyse-Risikos durch Arzneistoff-Interaktionen
Aminoglykosid-Antibiotika*Amphotericin BAntimalaria-Mittel*BarbiturateBenzodiazepine*ColchicinFibrate*Glukocorticoide*IsoniazidNeuroleptikaNicotinsäureStatine*Succinylcholin*Zidovudin*Zytostatika (Vincristin)...
2. pharmakodynamisch:Hemmung des Cytochrom P450 3A4
CyclosporinErythromycinClarithromycinItraconazolKetoconazolHIV-Protease-Inhibitoren
....
1. pharmakokinetisch:Kombination mit Pharmaka,die auch eine Rhabdomyolyse auslösen
Zahl der Rhabdomyolysen 1998-2002
Cerivastatin Statine ohne Cerivastatin
verminderte Zahl von Rhabdomyolysen unter Fenofibrat plus Statinen!
Kombinationen von Statinen mit Fibraten?Kombinationen von Statinen mit Fibraten?
reduzierte (25%) der StatindosierungFenofibrat
Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine
gute Verträglichkeit
MyopathieMuskelschmerzen
Rhabdomyolyse
selten:Lebertoxizität (Transaminasen)
InteraktionenInteraktionen
CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
Maßnahmen zur Vorbeugung einer Myopathieunter Therapie mit Statinen
Maßnahmen zur Vorbeugung einer Myopathieunter Therapie mit Statinen
Information der Patienten
Kontrollen der CK im Serum:
- bei Therapiebeginn (Kombination) in 6-wöchigen- später in 3 – bzw 6-monatigen Intervallen
bei erhöhter CK: Statine sofort Absetzen !
Cave : Leberfunktion!
keine Kombination mit CYP-450 InhibitorDosisreduktion bei Kombination mit Fibraten
Nebenwirkungen der StatineNebenwirkungen der Statine
gute Verträglichkeit
Myopathie (>10-fache Creatin-Kinase Erhöhung + Muskelschmerzen)Muskelschmerzen
Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oderCreatinin-Erhöhung)
selten:Lebertoxizität (Transaminasen)
InteraktionenInteraktionen
CYP-InhibitorenP-Glykoproteininhibitorenandere Pharmaka, die auch das Risiko der Rhabdomyolyse erhöhen
KontraindikationenKontraindikationen
Schwangerschaft und StillzeitLeber- und Muskelerkrankungen
LDL-C: Ist niedriger besser?LDL-C: Ist niedriger besser?
25
20
15
10
5
050 70 90 110 130 150 170 190 210
Sekundär PräventionPrimär Prävention
4S-PI
4S-RxLipid-PI
CARE-PI
Lipid-RxWOS-Rx WOS-PI
AFCAPS-PIAFCAPS-Rx
CARE-Rx
LDL-C (mg/dl)
Patie
nten
mit
CH
D-E
reig
niss
en(%
)
HPS-PI
HPS-RxTNT-80
TNT-10
?
Wie können niedrigere LDL-C Ziele erreicht werden?Verordnung der hochwirksamen Statine?Kombinationstherapie?
• Zusätzlicher Effekt zur Statintherapie:– LDL-Reduktion von 21%– HDL-Erhöhung von 2%– Triglyzerid-Reduktion von 11%
• Signifikant häufigeres Erreichen der LDL-Zielwerte:– Statin + Plazebo = 19%– Statin + Ezetimib = 72%
Ezetimib in Kombination mit StatinZusammenfassung
Bays H et al. J Am Coll Cardiol 2002;39 (Suppl1):245A
„Durch diesen neuen Wirkstoff bildet sich Cholesterin außerhalb des Körpers, so dass es die Arterien nicht mehr verstopfen kann!“
Neue pharmakologischeTherapieoptionen in der EntwicklungNeue pharmakologischeTherapieoptionen in der Entwicklung