EVALUACIÓNYPREDICCIÓNDERESULTADOSENSALUD:APLICACIÓNALMIELOMAMÚLTIPLE.
BeatrizGuglieri-López1
DirkJanMoes2,BegoñaPorta-Oltra1,MónicaClimente-Mar<1,Ma=ldeMerino-Sanjuán3
1SERVICIODEFARMACIA.HOSPITALUNIVERSITARIODOCTORPESET.VALENCIA.SPAIN.2DEPARTMENTOFCLINICALPHARMACYANDTOXICOLOGY.LEIDENUNIVERSITYMEDICALCENTER.LEIDEN.THENETHERLANDS.
3DEPARTAMENTODEFARMACIAYTECNOLOGÍAFARMACÉUTICA,FACULTADDEFARMACIA,UNIVERSIDADDEVALENCIA.MOLECULARRECOGNITIONANDTECHNOLOGICALDEVELOPMENTINSTITUTE,CENTROMIXTOUNIVERSIDADPOLITÉCNICADEVALENCIA-UNIVERSIDADDEVALENCIA,VALENCIA,SPAIN.
INTRODUCCIÓN
Mielomamúltipleàneoplasiadecélulasplasmá=cascaracterizadapor:-proliferaciónclonaldecélulasplasmá=casmalignasenmédulaósea-proteínamonoclonalensangrey/oorina-disfunciónorgánica.
Segunda neoplasia hematológica más frecuente (10%), siendo ellinfomanoHodgkinlamásfrecuente.
IncidenciaenEuropaà38.928casosen2012,con24.287muertes.
Manifestacionesclínicas:• Anemia(70%).• Fallorenal(30%).• Lesionesóseas(60-80%).• Hipercalcemia(30%).
Tipodeproteínamonoclonal:
IgG(60%)IgA(25-30%)IgD(2%)IgEeIgM(<1%)
Tipodecadenaligera:
KappaLambda
INTRODUCCIÓN
LENALIDOMIDA
- En combinación con dexametasona para pacientes con mielomamúltiple que hayan sidotratados previamente [FDA 2006,EMEA2007].
- Para el tratamiento de pacientes adultos con mielomamúltiplenotratadopreviamentequenosoncandidatosatrasplante.
-Síndromemielodisplásico.
POSOLOGÍA
Dosisdeinicio:25mgunavezaldía,orallosdías1-21decadaciclode28días.
Dosisdeinicio 25mg/día
Niveldedosis1 15mg/día
Niveldedosis2 10mg/día
Niveldedosis3 5mg/día
AclaramientocreaWnina(Clcr) Dosisrecomendada
50-30mL/min 10mg/día
<30mL/min,norequierediálisis 15mgc/48h
<30mL/min,requierediálisis
5mg/día.Enlosdíasdediálisis,ladosisdebeser
administradadespúesdeladiálisis.
InsuficienciarenalManejodetoxicidad
OBJETIVO
- Desarrollar unmodelo de supervivencia paramétrico para describir eltiempo hasta la progresión del mieloma múl=ple en pacientes tratados conlenalidomida.
- Identificarpotencialesfactoresderiesgodeprogresión,comolaexposiciónalenalidomida.
Hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado ni cuan=ficado factores de riesgo deprogresión duranteel tratamiento con lenalidomida,o el efectode laexposiciónalenalidomidasobreelriesgodeprogresión.
ObjeWvo
MÉTODOS
Se incluyeron pacientes adultos (>18 años) diagnos=cados demieloma múltiple entratamientocon lenalidomida (Revlimid®,CelgeneEuropeLtd,Uxbridge,UnitedKingdom)
hastaprogresión.
ModelofarmacocinéWcopoblacional
AUCyCmaxdelenalidomida
ka ka ka ka
kel
Vc
CL/F V/F
MÉTODOS
DESARROLLODELMODELODESUPERVIVENCIAPARAMÉTRICO
Seregistróeltiempohastalaprogresiónduranteeltratamientoconlenalidomida.
Eldesarrollodelmodelosellevóacaboen2pasos:
(1) Modeloestructural;(2) Adicióndecovariablescomofactoresderiesgodeprogresión.
Lospacientesquenoprogresaronolosquesuspendieronlenalidomidaporotrasrazones(efectosadversos,intolerancia)fuerontratadoscomocensurados.
VENTAJASFRENTEALANÁLISISDESUPERVIVENCIANOPARAMÉTRICO
ü Permitelainclusióndefactoresderiesgo(covariables)quecambianconel=empoü Permiterealizarsimulacionesbasadasenelmodelofinal.
MÉTODOS
2)Adicióndecovariables:inclusión-exclusiónsecuencialporpasos.Seevaluólainfluenciadelassiguientesvariablescomofactoresderiesgodeprogresión:
• Edad• Sexo• Peso• Talla• CreaWninasérica• AclaramientodecreaWnina• NivelplasmáWcodeinmunoglobulina• Beta-2-microglobulinasérica• Hemoglobina• Calcio• Albúmina• Calciocorregidoporalbúmina
• Cmax• AUC• Tipodeproteínamonoclonal(IgG,IgA,Bence-Jones) • Tipodecadenaligera(kappaolambda)• TrasplantedeprogenitoreshematopoyéWcosprevio
alenalidomida• ExpresióndeCD138,CD38,CD56,CD19yCD45en
célulasdemieloma• AnormalidadescitogenéWcasenp53(17p13),Rb1
(13q14)oIGH/FGFRt(4;14)
1)Elmodeloestructuralseconstruyóexplorandodiferentesfuncionesderiesgoh(t):Weibull,exponencial,Gompertz,log-logis=caylog-normal.
Gompertz Weibull Exponential
DESARROLLODELMODELODESUPERVIVENCIAPARAMÉTRICO
! ! = !!! ! ! ·!"!! !
MÉTODOS
Nonlinearmixedeffectmodelling
• NONMEMv7.3• PsNtoolkit3.4.2• Piranaversion2.8.0
LosresultadosfueronanalizadosempleandoR(v2.15.2)yRStudio(v0.97.248;Boston,MA,USA).
EVALUACIÓNDELMODELOFINAL
Bootstrapnoparamétrico.
Visualpredictivecheck:correspondealacurvadesupervivenciadeKaplan-Meierdelosdatos observados con el intervalo de predicción del 95% basado en los datos simulados con elmodelofinal(200replicas).
DESARROLLODELMODELODESUPERVIVENCIAPARAMÉTRICO
RESULTADOS
-54pacientesfueronincluidosenelanálisis.
Tabla1.Caracterís=casdemográficasdelospacientesincluidos(I).
Table2.Demographiccharacteris=csofpa=entsincludedinthestudy(II).
Median Range
Age (years) 71 49-86Weight (kg) 68 48-109Height (cm) 160 145-182BSA (m2) 1.7 1.4-2.3Creatinine (mg/dL) 0.94 0.7-4.03Creatinine clearance (mL/min) 72.7 12.5-120.8Immunoglobulin (g/dL) 1200 59-7520β-2-microglobullin (mcg/mL) 3.0 2-11Hemoglobin (g/dL) 11 6.2-15.9Serum calcium (mg/dL) 9.0 7.1-11.3Serum albumin (g/dL) 3.8 2.0-4.5AUC (µg.h/L) 1110 291-2670Cmax (ng/mL) 298 60-1150
Number of patients (%)Gender
Male Female
25 (46%) 29 (54%)
Ethnicity Caucasian
54 (100%)
Type of monoclonal protein IgG IgA
Bence-Jones Non-secretor
34 (63%) 17 (31%)
2 (4%) 1 (2%)
Type of free-light chain Kappa
Lambda Non-secretor
33 (61%) 20 (37%)
1 (2%)Hematopoietic stem cell transplantation previous to lenalidomide treatment
Yes No
35 (65%) 19 (35%)
Line of treatment First line
Second line Third line
Fourth line Fifth line
2 (4%)
26 (48%) 20 (37%)
4 (7%) 2 (4%)
Myeloma cells expression status of: CD138+
CD38+ CD56+ CD19+ CD45+
13 (47%) 17 (60%) 11 (33%) 3 (20%) 6 (20%)
Dose of lenalidomide administered: 25 mg/daily 15 mg/daily 10 mg/daily
5 mg/daily
6 (40%) 5 (33%) 2 (13%) 2 (13%)
- 26 eventos (24 progresiones y 2 muertes porprogresión).
-Elperiodomáximodeseguimientofuede1000días.- 5 pacientes sufrieronefectos adversos queprecisaronlasuspensióndeltratamiento.
RESULTADOS
Figure2GráficoKaplan–MeierVisualPredic=veCheck.LalineasólidarepresentalacurvadeKaplan–Meierdel=empohastalaprogresión, las lineasdiscon=nuasenglobanel intervalode confianzadel95%de losdatosobservados.El área sombreadarepresentaelintervalodeprediccióndel95%delacurvadeKaplan-Meierobtenidoconelmodeloconstruido.
El=empohastalaprogresiónfuedescritomedianteunadistribuciónlog-normal:
RESULTADOS
Table3.Finalparametricsurvivalmodelparameteres=mates
Categoría
Parámetro del modelo final Análisis por bootstrap
Hazard ratio Percentiles 2.5–97.5
Cmax de lenalidomida Inferior a 298 ng/mL 1 -
Por cada 10 ng/mL de aumento sobre 298 ng/mL 1.04 1.02-1.08
β-2-microglobulina Por cada µg/mL de aumento 2.63 2.09-4.13
Tipo de proteína monoclonal
IgA vs. IgG 3.56 1.79-14.08
Bence-Jones vs. IgG 3.56 1.79-14.08 Non-secretor vs. IgG 3.56 1.79-14.08
Trasplante de progenitores hematopoyéticos previo a lenalidomida
Sí vs. No 3.94 1.83-16.47
DISCUSIÓN
The popula*on of resistant cells stays smallbecause cancer-cell populations (resistant andsensi*vecells)competewitheachother.Whenapa*ent receives a high dose of chemotherapy,however,theresistantcellsbecomemuchfitterthan the suscep*ble cells and the diseaseprogresses. Typically, physicians will give themaximum dose of chemotherapy that a personcan tolerate, to kill as many cancerous cells aspossible. However, adjusting dosage accordingto tumour response could maintain balance inthe popula*ons of sensi*ve and resistant cellsanddelaydiseaseprogression.
WillyardC.Cancertherapy:anevolvedapproach.Nature.2016Apr14;532(7598):166-8.
MayorriesgodeprogresióndelMM
Cmaxdelenalidomida>298ng/mL
Mayorriesgodegenerar
resistenciasalenalidomida
DISCUSIÓN
MayorriesgodeprogresióndelMM
β-2-microglobulina InternaWonalStagingSystem
-Mayordañotumoral-Fallorenal
Tipodeproteínamonoclonal
FallorenalAmiloidosisMayorexcrecióndecadenasligeras
TxdeprogenitoreshematopoyéWcosprevio
aLND
NOTxyLND:SLP31mesesTxyLND:SLP11.3meses
https://bguglierilopez.shinyapps.io/Shiny_PFS/
CONCLUSIÓN
Ø Los resultados del estudio muestran como el tiempo hasta laprogresión,comomedidadeeficaciadel tratamientocon lenalidomida, seencuentrainfluenciadosignificativamenteporvariosfactoresderiesgo:
-exposiciónalenalidomida-losnivelesdeβ-2-microglobulina-eltipodeproteínamonoclonal-haberrecibidountrasplanteprevioaltratamientoconlenalidomida.
Ø Este trabajo promueve evitar el uso de dosisinnecesariamentealtas de lenalidomida yproporcionanuevosargumentosparalamonitorizaciónfarmacocinéticadelenalidomida.