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EVALUATION REGIONALE 2015

Accès des patients atteints d’adénocarcinome colorectal ou pulmonaire métastatique aux tests de génétique moléculaire.

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1 INTRODUCTION ................................................................................................. 6

1.1 Contexte national ................................................................................................................ 6

1.2 Cancer colorectal : biomarqueurs (KRAS, NRAS) et thérapies ciblées .............................. 6

1.3 Cancer du poumon : biomarqueurs (EGFR, ALK) et thérapies ciblées ............................... 7

1.4 Contexte régional en Paca et Corse ................................................................................... 7

1.5 Objectifs de l’évaluation ...................................................................................................... 7

2 METHODOLOGIE ............................................................................................... 8

2.1 Période et critères d’inclusion ............................................................................................. 8

2.2 Extraction des cas............................................................................................................... 8

2.3 Sélection des cas ................................................................................................................ 9

2.4 Consultation des dossiers médicaux et recueil de données ............................................. 10

3 RESULTATS ..................................................................................................... 10

3.1 De l’extraction à la sélection des cas ................................................................................ 10

3.2 Consultation des dossiers médicaux................................................................................. 11

3.3 Etablissements de santé concernés ................................................................................. 14

3.4 Caractéristiques des patients inclus.................................................................................. 16

3.5 Demandes de tests moléculaires ...................................................................................... 17

3.6 Résultats des tests moléculaires ...................................................................................... 23

3.7 Demandes versus résultats .............................................................................................. 29

3.8 Mise en traitement suite à l’obtention du résultat R1 ........................................................ 31

3.9 Evaluation des délais ........................................................................................................ 32

4 DISCUSSION .................................................................................................... 37

4.1 Observations concernant la mise en œuvre de l’évaluation .............................................. 37

4.2 Observations concernant les résultats de l’étude ............................................................. 39

5 CONCLUSION .................................................................................................. 40

6 ANNEXES ......................................................................................................... 41

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DONNEES-CLES : INCLUSION DES PATIENTS

*FRCP : Fiches RCP

Soit un total de :

Inclusion finale des patients

Colorectal : 339 patients Poumon : 397 patients

Etude des dossiers

Colorectal : 416 patients / 461 dossiers Poumon : 468 patients / 514 dossiers

Sélection des patients à partir des FRCP* en vue de l'étude du dossier médical


910 patients sélectionnés, 975 dossiers médicaux étudiés (correspondant à 884 patients), 736 patients inclus au final.

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DONNEES-CLES : DEMANDES ET RESULTATS DES TESTS

*D1 = 1ère demande de test (D2 pouvant être tracée sans que D1 ne le soit)

*R1 = résultat de D1

Demande conforme (KRAS et NRAS) : 44,2% Demande conforme (EGFR et ALK) : 39,8%

1ère demande de test : D1

D1 tracée : 43,4% D1 tracée : 58,2%

Demandes de tests

Au moins 1 demande tracée : 46,6% Au moins 1 demande tracée : 60,2%

736 patients inclus


Patients ayant reçu une thérapie ciblée

Sur 94 patients éligibles, 51 ont reçu une TC Sur 54 patients éligibles, 38 ont reçu une TC

Réponse au 1er test : R1

R1 tracée : 66,7% (= 226 patients) R1 tracée : 79,6% (= 316 patients)

Résultats des tests

Au moins 1 résultat retrouvé : 68,4% Au moins 1 résultat retrouvé : 79,6%

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LEXIQUE

3C Centre de coordination en cancérologie

ACP Anatomo-cytopathologiste

ALK Anaplastic Lymphoma Kinase

AMM Autorisation de mise sur le marché

ANSM Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé

ARC Attaché de recherche clinique

CBNPC(m) Cancer bronchique non à petites cellules (métastatique)

CCR(m) Cancer colorectal (métastatique)

CR Compte-rendu

CRAP Compte-rendu d’anatomo-cytopathologie

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

EMA Agence européenne des médicaments

ES Etablissement de santé

FP Fiche de prescription

FRCP Fiche de réunion de concertation pluridisciplinaire

INCa Institut national du cancer

RCP Réunion de concertation pluridisciplinaire

RRC Réseau régional de cancérologie

TKi / TK Inhibiteur tyrosine kinase / Tyrosine kinase

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1 INTRODUCTION

1.1 Contexte national

Les deux premiers Plan Cancer (2003-2007 et 2009-2013) ont permis de dresser une stratégie globale de lutte contre le cancer et d’introduire la notion de prise en charge personnalisée. Mais c’est avec le troisième Plan Cancer (2014-2019) que cette thématique s’est renforcée, avec l’objectif 6 qui vise à conforter l’avance de la France dans la médecine personnalisée, et notamment concernant «l’accès aux tests moléculaires » (action 6.2).

Les 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers mises en place par l’Institut National du Cancer (INCa) réalisent des tests, à visée diagnostique, théranostique ou pronostique. Les tests à visée théranostique, qui nous intéressent dans cette étude, recherchent l’expression de biomarqueurs tumoraux pouvant être prédictifs de la réponse ou de la résistance à une thérapie ciblée anticancéreuse. Ils ont ainsi un impact déterminant sur la prise en

charge des patients en phase avancée et/ou métastatique, notamment pour ceux atteints de cancer colorectal ou de cancer du poumon non à petites cellules, qui sont les 2 pathologies concernées par cette étude.

1.2 Cancer colorectal : biomarqueurs (KRAS, NRAS) et thérapies ciblées

En 2009, l’analyse du biomarqueur RAS dans le cancer colorectal ne concernait que l’exon 2 du gène KRAS. Mais, en 2013, « une étude rétrospective des patients inclus dans les essais cliniques d’anti‐EGFR a montré que des mutations des exons 2, 3 et 4 des gènes KRAS et NRAS étaient également associées à une inefficacité des traitements anti‐EGFR »*. Ainsi, début 2014, la recherche des mutations a été élargie aux exons 3 et 4 de KRAS et aux exons 2, 3 et 4 du gène NRAS.

*Source : ©Plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers : faits marquants et synthèse d’activité 2013.

Dans le cancer colorectal métastatique (CCRm), la majorité des mutations est observée dans les exons 2 et 3 du gène KRAS.

Source : ©Les thérapies ciblées dans le traitement du cancer en 2015 /États des lieux et enjeux, appui à la décision, INCa,

juillet 2016 - « Nombre de recherches de marqueurs prédictifs de la réponse à une thérapie ciblée, réalisées par les

plateformes en 2014 »

Au moment de la période d’inclusion de cette évaluation, les thérapies ciblées bénéficiant d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le CCRm avec un statut RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et de NRAS) non muté (type sauvage) ** étaient : le cétuximab, le panitumumab.

**Selon une utilisation dans le cadre de l’AMM - Source : Résumé des caractéristiques du produit

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1.3 Cancer du poumon : biomarqueurs (EGFR, ALK) et thérapies ciblées

Les tests permettant la recherche de mutations EGFR ont été déployés en 2010 au niveau des plateformes de génétique moléculaire. Cette recherche nécessitait l’analyse de 4 exons : exons 18, 19, 20 et 21, codant pour le domaine tyrosine kinase (TK) du récepteur. Certaines mutations conféraient une sensibilité au traitement par TKI, d’autres au contraire impliquaient une résistance à ces médicaments.

Le test permettant la recherche du réarrangement ALK a, quant à lui, été déployé en 2011.

Source : ©Les thérapies ciblées dans le traitement du cancer en 2015 /États des lieux et enjeux, appui à la décision, INCa,

juillet 2016 - « Nombre de recherches de marqueurs prédictifs de la réponse à une thérapie ciblée, réalisées par les

plateformes en 2014 »

Depuis 2009, plusieurs AMM ont été données par les autorités compétentes, l’Agence Nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) et l’agence européenne des médicaments (EMA), pour des traitements ciblant l’EGFR ou ALK. Au moment de la période d’inclusion de cette évaluation, les thérapies ciblées bénéficiant d’une AMM étaient : le géfitinib, l’erlotinib et l’afatinib chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules

(CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutation activatrice de l’EGFR-TK** le crizotinib chez les patients adultes atteints de CBNPC à un stade avancé ALK positif**

**Selon une utilisation dans le cadre de l’AMM - Source : Résumé des caractéristiques du produit

1.4 Contexte régional en Paca et Corse

En 2012, le Réseau régional de cancérologie (RRC) OncoPaca-Corse a mis en œuvre une étude pour évaluer la concordance entre les recommandations nationales (cf. Recommandations spécialisées INCa septembre 2010) et les propositions des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP), concernant la prise en charge des cancers du poumon non à petites cellules. La proportion de recherche de mutation EGFR pour des patients atteints de CBNPC stade IV représentait alors seulement 54,4% des cas. En considérant les seuls adénocarcinomes métastatiques, seuls 65,8% des patients avaient bénéficié de cette recherche de mutation. C’est ainsi qu’en 2015 le RRC a mis en place un projet global portant sur cette thématique, devenue un enjeu majeur

pour les patients. Ce projet incluait : dans un premier temps la réalisation d’un état des lieux concernant la génétique moléculaire des tumeurs via une

enquête auprès des médecins prescripteurs ou utilisateurs des résultats (cf. Enquête régionale 2015 :

Circuit des examens de Génétique Moléculaire en Oncologie), dans un second temps la mise en œuvre d’une évaluation des pratiques, objet de ce rapport, menée au sein des

établissements de santé (ES), en lien avec les centres de coordination en cancérologie (3C).

1.5 Objectifs de l’évaluation

Parmi les pathologies concernées par les tests moléculaires à visée théranostique ont été retenues, en raison de leur fréquence, permettant de mener à bien cette évaluation : Le cancer bronchique non à petites cellules - code CIM-10 : C34,

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Le cancer colorectal, incluant : - le cancer du côlon - code CIM-10 : C18, - le cancer du rectum - code CIM-10 : C20, - le cancer de la jonction recto-sigmoïdienne - code CIM-10 : C19.

Au final, l’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’accessibilité aux tests de génétique moléculaire (cf. Action

6.2 du Plan Cancer 2014-2019) pour les patients atteints de cancer du poumon métastatique ou de cancer colorectal

métastatique.

Les objectifs secondaires étaient : d’évaluer la traçabilité dans les dossiers médicaux des demandes et résultats de tests d’étudier les différents délais du circuit de génétique moleculaire de recueillir des données sur la prescription de thérapies ciblées aux patients dont la tumeur présentait un statut

mutationnel compatible

2 METHODOLOGIE

2.1 Période et critères d’inclusion

La période d’inclusion allait du 1er janvier 2014 au 30 septembre 2014 (recrutement rétrospectif).

Les critères d’inclusion, établis pour les 2 pathologies, étaient : 1. Homme ou femme d’âge ≥ 18 ans

2. Diagnostic d’adénocarcinome

3. Cancer métastatique

4. 1ère notion de stade métastatique dans la période d’inclusion (stade métastatique d’emblée lors du diagnostic du cancer, ou 1ère progression métastatique de la maladie, ou 1ère rechute métastatique).

Ces critères permettaient de sélectionner une population de patients qui auraient dû bénéficier d’un examen moléculaire, si l’on se réfère aux recommandations nationales de 2014.

Précisions : Les patients pouvaient avoir un début de prise en charge diagnostique fin 2013 (ex. : prélèvement tumoral en

décembre 2013 et prise en charge thérapeutique début 2014). Les patients pouvaient présenter un/plusieurs antécédent(s) de cancer, et/ou un/plusieurs cancer(s)

concomitant(s), du moment où le statut métastatique était relié au cancer d’intérêt.

2.2 Extraction des cas

Les critères de recherche détaillés dans les 2 tableaux ci-dessous ont permis de réaliser une extraction Excel à partir des fiches RCP (FRCP) de Paca et Corse correspondant à la période d’inclusion, pour chacune des 2 pathologies. Toutes les RCP de Paca et Corse étaient concernées (sans se limiter aux RCP digestives ou thoraciques).

Pour les RCP dont les données n’étaient pas enregistrées sur l’outil régional OncoRCP, l’extraction des cas a été réalisée par le 3C selon les mêmes critères que ceux appliqués par le RRC, dans un souci d’homogénéisation.

Ces cas extraits se présentaient sous la forme d’un fichier Excel, pour lequel 1 ligne correspondait à 1 passage en RCP (possibilité de plusieurs lignes pour un même patient).

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Critères de recherche pour les CCR

Code CIM-10 : C18 à C20

Et Histologie ADICAP : A7AX, A7BX, A7CX, A7DX, A7EX, A7FX, A7GX, A7HX, A7KX, A7LX, A7MX, A7NX, A7PX, A7RX, A7SX, A7VX, A7WX, A7XX, A7YX, AMA0

Ou Type histologique comportant l’un des termes suivants : « adénocarcinome », « ADK »

Ou Commentaire du descriptif histologique comportant l’un des termes suivants : « adénocarcinome », « ADK »

Et Métastase M : M1, M1a, M1b, M1c

Ou pM : pM1, pM1a, pM1b, pM1c

Ou ADICAP : l’un des codes suivants : MMA0, 0M4X, 0M5X Ou Type histologique comportant l’un de ces termes : « métastase », « méta »

Ou Commentaire du descriptif histologique comportant l’un de ces termes : « adénocarcinome », « ADK »

Ou Commentaire du traitement comportant l’un de ces termes : « adénocarcinome », « ADK »

Et Période 1e fiche RCP avec notion de métastase entre le 01/01/2014 et le 30/09/2014

Critères de recherche pour les CBNPC

Code CIM-10 : C34

Et Histologie ADICAP : A7AX, A7BX, A7CX, A7DX, A7EX, A7FX, A7GX, A7HX, A7KX, A7LX, A7MX, A7NX, A7PX, A7RX, A7SX, A7VX, A7WX, A7XX, A7YX, AMA0

Ou code SNOMED équivalent Ou Type histologique comportant l’un de ces termes : « adénocarcinome », « ADK »


Et Métastase M : M1, M1a, M1b, M1c

Ou pM : pM1, pM1a, pM1b, pM1c

Ou ADICAP : l’un des codes suivants : MMA0, 0M4X, 0M5X Ou Type histologique comportant l’un de ces termes : « métastase », « méta »


Ou Commentaire du traitement comportant l’un de ces termes : « adénocarcinome », « ADK »

Et Période 1e fiche RCP avec notion de métastase entre le 01/01/2014 et le 30/09/2014

2.3 Sélection des cas

L’extraction a permis d’identifier les patients pouvant correspondre aux critères d’inclusion à partir des données des FRCP. Puis, la sélection des cas a pu être effectuée selon la méthode suivante :

1. Une revue systématique de l’ensemble des FRCP d’OncoRCP a été réalisée pour chaque patient (y compris les fiches hors période d’inclusion) par 2 opérateurs distincts du RRC (interne de santé publique et attaché de recherche clinique [ARC]), sous la supervision du médecin coordonnateur. Cette analyse a permis : d’identifier au mieux les doublons/triplons (via nom de famille, date de naissance, lieu de résidence, histoire de la

maladie et diagnostic,…), cette action ayant mis en évidence des problèmes liés au non-respect de

l’identitovigilance, qui seront détaillés plus spécifiquement au § 4.1.

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de vérifier l’absence d’élément(s) pouvant aller à l’encontre des critères d’inclusion, et affiner ainsi la sélection des cas :

- la recherche par mots-clés à partir du texte libre des FRCP (destinée à compléter la recherche faite à partir des données standardisées de la fiche) pouvait avoir permis l’extraction à tort d’une FRCP (ex. : sélection du mot-clé « métastase » dans le texte de la FRCP, alors qu’était en réalité mentionné « pas de métastases »),

- une erreur de remplissage du code CIM-10 pouvait être présente sur la FRCP (ex. : un code « C34 » renseigné alors qu’il s’agissait en réalité d’une tumeur pulmonaire secondaire et non d’un cancer bronchique primitif).

Tous les patients pour lesquels un doute subsistait après revue de l’ensemble des FRCP (par ex. : date d’apparition du statut métastatique non renseignée, possible erreur dans l’identité du patient, CIM-10 douteux,…) ont été conservés pour l’étape suivante (consultation des dossiers médicaux sur site).

2. Un tirage au sort a été appliqué dans certaines RCP, qu’il s’agisse de RCP enregistrées ou non sur OncoRCP, le nombre maximum de cas à inclure ayant été fixé à 35 patients par RCP : Pour les RCP dans lesquelles plus de 35 patients avaient été identifiés, un tirage au sort était réalisé pour n’en

retenir que 35 (échantillon représentatif), Pour les RCP n’atteignant pas le seuil de 35 patients, l’ensemble des patients était inclus.

2.4 Consultation des dossiers médicaux et recueil de données

La consultation des dossiers des patients sélectionnés lors de la phase précédente a permis d’établir le listing final des patients inclus dans l’étude. En effet, certains patients sélectionnés ont été exclus sur site, suite à la présence d’un ou plusieurs éléments du dossier médical allant à l’encontre des critères d’inclusion.

Afin d’assurer l’homogénéité du recueil de données, dans le souci d’obtenir des données exploitables en terme de qualité, cette étape a été réalisée par un seul opérateur, l’ARC du RRC. Le recueil de données s’est échelonné sur 6 mois et demi (de mars à septembre 2015), au sein des ES autorisés au traitement du cancer des régions Paca et Corse. Les 3C ont été sollicités pour aider à sa mise en œuvre (préparation des dossiers, prise de rendez-vous dans les ES,…).

Les données recueillies concernaient la période allant jusqu’au 1er mars 2015, pour avoir un recul suffisant sur la prise en charge des patients, notamment pour ceux de la fin de la période d’inclusion (on pouvait ainsi disposer d’un recul de 5 mois pour un patient inclus le dernier jour de la période, soit le 30 septembre 2014).

Les grilles de recueil (une par pathologie) sont présentées en annexes : après validation, chaque grille a été construite sur support informatique grâce à l’outil Lime Survey (disponible sur le portail du Répertoire Opérationnels des Ressources Paca) : les informations recueillies sur site ont été reportées sur Lime Survey, puis extraites au format excel, facilitant ainsi leur analyse.

3 RESULTATS

3.1 De l’extraction à la sélection des cas

1. Données issues d’OncoRCP

Phase d’extraction (identification des cas réalisée à partir des FRCP) : L’extraction initiale pour le CBNPCm contenait 537 lignes Excel (soit 537 FRCP), L’extraction initiale pour le CCRm contenait 387 lignes Excel (soit 387 FRCP).

Phase de sélection des cas (après suppression des doublons, revue des critères d’inclusion sur l’ensemble des FRCP, et tirage au sort si applicable) : Le listing colorectal* comprenait 251 patients, Le listing bronchique comprenait 338 patients *1 patient, identifié dans l’extraction CBNPC et atteint par ailleurs d’un CCR, n’a pu être nclus que dans le listing CCR.

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3.2 Données non issues d’OncoRCP

Les phases d’extraction et de sélection ont été réalisées soit par le 3C, soit par le service médical responsable de la RCP, soit par le RRC à partir de l’extraction communiquée par le 3C.

Au total, les extractions hors OncoRCP concernaient 12 RCP pour la pathologie rectale et 5 RCP pour la pathologie

bronchique. A noter que 4 de ces RCP avaient commencé à utiliser l’outil OncoRCP durant la période d’inclusion : les 3C concernés ont alors réalisé l’extraction des cas sur la période manquante, afin de couvrir la totalité de la période d’inclusion. Après suppression des doublons, revue des critères d’inclusion et tirage au sort (si applicable) : Le listing colorectal comprenait 242 patients sélectionnés Le listing bronchique comprenait 154 patients sélectionnés.

Puis, la mise en commun des listings OncoRCP (cf. 1.) et hors OncoRCP (cf. 2.) a été effectuée pour chacune des pathologies, dans le respect de la méthodologie (élimination des doublons, …).

3.3 Consultation des dossiers médicaux L’évaluation prévoyait d’avoir un suivi global du parcours du patient.

Certains patients étaient pris en charge sur plusieurs ES, par choix personnel par exemple, ou encore dans le cas d’une prise en charge en urgence (par ex. : occlusion digestive) au sein d’un ES pouvant réaliser la chirurgie et le diagnostic, mais non autorisé pour la chimiothérapie.

Ces ES ont été identifiés grâce au champ « Etablissement du patient » renseigné sur les FRCP : ainsi, si 2 ES différents étaient indiqués au cours de la période d’inclusion pour un même patient, son dossier médical a été demandé aux 2 ES. Par ailleurs, si seul un ES hors région était renseigné, sans aucune mention d’ES de la région, le patient était exclu. En l’absence d’ES renseigné sur la FRCP, la consultation du dossier médical était demandée à l’ES du médecin référent du patient. Avant de s’attacher à décrire les résultats proprement dits de cette phase de l’étude, il convient d’expliciter auparavant la problématique de l’accès aux dossiers médicaux.

Constats complémentaires mis en évidence lors des visites sur site : accès aux dossiers médicaux

L’ARC du RRC a dû tout d’abord s’adapter au fonctionnement de l’ES et du service médical : Dans les cas les plus simples, le recueil de données était effectué à partir d’un unique dossier médical complet, disponible au format papier ou informatisé. Plus souvent, un dossier médical papier était associé à un dossier médical informatique : certaines données pouvaient être retrouvées de part et d’autre, qu’elles soient identiques ou discordantes (dans ce cas vraisemblablement par erreur de retranscription), mais parfois seul l’un des 2 supports contenait l’information recueillie, Mais ce sont majoritairement des dossiers distincts qui ont été consultés : il pouvait s’agir de dossiers distincts selon les services (dossier chirurgie, dossier chimiothérapie,…), ou de dossiers organisés par séjour, le tout accessible sur un double support (papier et informatique).Concernant le recueil de données sur dossiers médicaux informatisés, la difficulté majeure était la prise en main des divers SIH rencontrés, incluant (mais non limités à la liste suivante) : Actipidos, Axigate, Chimio, Clinicom, Crossway, DopaSoins, DxCare, eFuzion, eMed, Hopital Manager, OncoBase

Mégabaze, Oncoconnect, Orbis, Qcare, SIP, TimeWise, Visual patient,...

Au final, nombre total de patients sélectionnés pour la phase d’étude des dossiers et de recueil de

données :

→ 427 patients atteints de CCRm

→ 483 patients atteints de CBNPCm.

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De plus : Un même SIH n’était pas forcément configuré à l’identique dans tous les ES l’utilisant :

- certains onglets/dossiers propres à l’ES ou aux services pouvaient avoir été développés, - la mise à jour des logiciels étant propre à chaque ES, la version de ces SIH pouvait être différente,

Un même SIH n’était parfois pas configuré de la même façon entre les différents services d’un même ES (parfois même, les SIH étaient différents entre ces services).

Un même SIH pouvait également être configuré différemment en fonction du profil de l’utilisateur : par exemple, la navigation sur un SIH avec un profil médecin exerçant dans l’ES donnait bien sûr accès à davantage d’informations qu’un profil secrétaire. Dans le cadre spécifique de l’évaluation, un certain nombre d’établissements avaient prévu des codes « auditeur » ou « visiteur » pour l’ARC du RRC : même si cette démarche était celle qui convenait sur le plan de la sécurisation de l’accès, l’utilisation d’un profil « externe » a eu tendance à limiter l’accès aux informations nécessaires.

Enfin, des difficultés de consultation des dossiers informatiques ont été rencontrées, qu’elles soient liées à une connexion internet difficile ou à un bug du logiciel dû à une maintenance.

Un certain nombre de dossiers étant incomplets, il ne pouvait pas être exclu que les informations recueillies dans le cadre de l’évaluation aient pu se trouver dans leur partie non consultable. Il pouvait s’agir : d’un dossier détruit (ex. : suite à une inondation), d’une erreur dans le désarchivage (ex. : dans le cas de patients homonymes), d’une absence de désarchivage sans motif retrouvé (problème de communication entre le 3C et l’ES et perte de

l’information), d’un dossier n’ayant pas été mis à jour avec les résultats obtenus ultérieurement au décès du patient.

Enfin, il est nécessaire de préciser que certains résultats de tests moléculaires pouvaient être retrouvés dans un SIH sous la forme d’un document scanné : ces documents pouvaient parfois être enregistrés sous des noms différents en fonction de la personne qui les intégrait au dossier : « examens de génétique somatique », « examen biologique »,…. En parallèle, des résultats au format papier étaient parfois retrouvés classés au milieu des bilans biologiques courants.

Remarque : 27 patients ont dû être exclus de l’évaluation, les critères d’inclusion n’ayant pas pu être validés par manque d’accès au dossier. Certains d’entre eux n’ont pas été désarchivés en vue de la visite et ce, malgré un listing patient clairement établi, envoyé à l’avance. Ainsi, 2 visites d’ES n’ont pas pu être programmées (7 dossiers).

Par ailleurs, une particularité concernant les ES privés a été mise en évidence. Dans le cadre de leur exercice libéral, certains cliniciens ont précisé conserver les données relatives au diagnostic et à la génétique moléculaire au cabinet afin de les centraliser, du fait notamment de leurs multiples lieux d’exercice. Ainsi, en vue des visites des ES : certains ES ont demandé à leurs cliniciens de leur transmettre les dossiers de leur cabinet, afin qu’ils soient accessibles le jour de la visite, certains ES ou cliniciens ont récupéré les données auprès des anatomo-cytopathologistes (ACP) et des structures de tests quelques jours avant la visite de l’ARC ; quelques ES ont d’ailleurs précisé avoir récupéré les données en vue de l’évaluation, pour faciliter le recueil ; ces démarches, bien que montrant la contribution des ES, ont cependant plutôt compliqué le recueil. Ainsi, l’un des objectifs secondaires de l’évaluation étant la traçabilité des documents dans les dossiers des ES, ces documents « rapatriés » n’ont pas été saisis, afin de rester au plus près de la réalité, dans la mesure où ils n’auraient pas été présents dans le dossier si la visite n’avait pas été programmée. A noter également que la majorité des dossiers ne comprenaient pas les FRCP. Il a même été trouvé dans un ES une consigne mentionnant qu’il faudrait « vérifier la présence des FRCP » dans le dossier médical en vue de la visite de l’ARC. Nombre de dossiers consultés

Parmi les 427 patients atteints de CCRm sélectionnés, aucun dossier n’a pu être consulté pour 11 patients (dossier médical inexistant, ou ES non visité (cf. § 3.3)). Pour les 416 patients disposant d’au moins un dossier accessible, 461 dossiers ont été consultés :

dans 374 cas sur 1 ES, dans 39 cas sur 2 ES (= 78 dossiers), dans 3 cas sur 3 ES (= 9 dossiers).

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Parmi les 483 patients atteints de CBNPCm sélectionnés, aucun dossier n’a pu être consulté pour 15 patients (dossier médical inexistant ou ES non visité (cf. § 3.3)). Pour les 468 patients disposant d’au moins un dossier

accessible, 514 dossiers ont été consultés : dans 423 cas sur 1 ES, dans 44 cas sur 2 ES (= 88 dossiers), dans 1 cas sur 3 ES (= 3 dossiers).

Au total, près de 1000 dossiers médicaux ont été consultés (n = 975). A noter que lorsque plusieurs demandes et résultats de tests étaient retrouvés sur plusieurs ES, toutes les informations ont été intégrées dans l’évaluation, selon un ordre chronologique.

3.3.1 Patients exclus

Au final, parmi les patients sélectionnés d’après l’ensemble de leurs fiches RCP, respectivement 88 et 86

patients ont été exclus, que ce soit par absence d’accès au dossier médical, ou par présence dans le dossier médical d’au moins 1 élément allant à l’encontre des critères d’inclusion.

Motifs d’exclusion des patients 88 CCRm 86 CBNPCm

Statut métastatique connu avant ou après la période d’inclusion 45 (51,1%) 32 (37,2%) Absence de métastases 14 13 Dossier médical inexistant ou non consultable (tout ou partie) 11 15 Métastases possiblement reliées à un second cancer 2 2 Diagnostic d’adénocarcinome connu après la période d’inclusion 0 1 Diagnostic autre que celui d’adénocarcinome 3 15 Patient ne présentant ni métastase ni adénocarcinome 0 2 Doute sur le stade métastatique et/ou le diagnostic d’adénocarcinome 13 5

Prise en charge extrarégionale, patient perdu de vue 0 1

3.3.2 Inclusion définitive dans l’étude après consultation des dossiers médicaux

Au total, 736 patients ont été inclus dans cette évaluation :

→ 339 patients atteints de CCRm (soit 79,4% des patients sélectionnés)

→ 397 patients atteints de CBNPCm (soit 82,2% des patients sélectionnés).

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3.4 Etablissements de santé concernés

La consultation des données médicales de cette évaluation a impliqué 63 ES des régions Paca et Corse (répartition des établissements par 3C et par pathologie dans le tableau ci-dessous).

3C ES visités CCRm CBNPCm

1 Centre Hospitalier de Digne-les-Bains (04) …………………………….… Centre Hospitalier de Manosque (04) …………………………………...…

☒ ☒

☐ ☐

2

Centre Hospitalier des Escartons - Briançon (05) ……………………..…

Centre Hospitalier InterCommunal des Alpes du Sud - Gap (05) ………

Polyclinique des Alpes du Sud - Gap (05) ……………………………..…

☐ ☒ ☒

☒ ☒ ☐

3 Centre Hospitalier Universitaire de Nice (06) …………………………..… ☒ ☒

4 Centre Antoine Lacassagne - Nice (06) ………………………………...… ☒ ☒

5 Clinique Saint George - Nice (06) ……………………………………….… ☒ ☒

6 Clinique du Parc Impérial - Nice (06) …………………………………….…

Institut Arnault Tzanck - Saint Laurent-du-Var (06) ……………………… Polyclinique Saint Jean - Cagnes-sur-Mer (06) ………………………..…

☒ ☒ ☒

☒ ☒ ☒

7

Centre Azuréen de Cancérologie - Mougins (06) ………………..………

Centre Hospitalier Pierre Nouveau - Cannes (06) ……………….........… Centre Hospitalier de Grasse (06) …………………………………..…..… Centre Hospitalier d'Antibes Juan-les-Pins (06)………………………...… Clinique Chirurgicale de l'Espérance - Mougins (06) …………………….

Clinique du Palais - Grasse (06) ………………………………………...…

Polyclinique Cannes-Oxford - Cannes (06) …………………………….…

☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☒

☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☐

8

Centre Hospitalier du Pays d’Aix - Centre Hospitalier Intercommunal Aix/Pertuis - site d'Aix-en-Provence (13) …………………………........... Centre Hospitalier de Salon de Provence (13) …………………………… Clinique Axium - Aix-en-Provence (13) ……………………………………

Polyclinique Parc Rambot - Aix-en-Provence (13) …………………….…

☒ ☒ ☒ ☒

☒ ☒ ☐ ☒

9

Centre Hospitalier Les Rayettes - Martigues (13) ……………………..… Clinique Vert Coteau - Marseille (13) ……………………………………… Hôpital Privé Beauregard - Marseille (13) …………………………………

Institut Paoli-Calmettes - Marseille (13) ……………………………………

☒ ☒ ☒ ☒

☒ ☒ ☐ ☒

10 Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (13) ……………………..… Fondation Hôpital Saint Joseph - Marseille (13) ……………………….…

☒ ☒

☒ ☒

11 Centre Hospitalier Edmond Garcin – Aubagne (13) …………………...…

Hôpital Privé La Casamance - Aubagne (13) …………………………..… ☒ ☒

☐ ☒

12

Hôpital Européen - Marseille (13) ………………………………………..…

Hôpital d’Instruction des Armées Laveran - Marseille (13) …………..….

Hôpital Privé Clairval - Marseille (13) ………………………………………

Hôpital Privé Résidence du Parc - Marseille (13) ……………………..… Clinique Bonneveine - Marseille (13) ……………………………………… Clinique Générale de Marignane (13) …………………………………..…

☒ ☐ ☒ ☒ ☒ ☒

☒ ☒ ☒ ☐ ☐ ☒

Page | 15

13

Centre Hospitalier Intercommunal de Fréjus Saint-Raphaël (83) ……… Centre Hospitalier La Dracénie - Draguignan (83) …………………….…

Centre Hospitalier Saint Tropez - Gassin (83) ……………………………

Polyclinique Notre Dame - Draguignan (83) ………………………………

☒ ☒ ☐ ☒

☒ ☒ ☒ ☐

14

Centre Hospitalier Intercommunal de Toulon La Seyne-sur-mer - Sainte Musse (83) …………………………………………………………………... Centre Hospitalier Jean Marcel - Brignoles (83) …………………………

Centre Hospitalier Marie-Josée Treffot - Hyères (83) ……………………

Clinique du Cap d'Or - La Seyne-sur-mer (83) ……………………………

Hôpital d'Instruction des Armées Sainte Anne - Toulon (83) …………… Hôpital Privé Toulon Hyères - Saint Jean - Toulon (83)……………….… Hôpital Privé Toulon Hyères - Sainte Marguerite - Hyères (83) ………… Polyclinique Les Fleurs - Ollioules (83) ……………………………………

Polyclinique Mutualiste Malartic - Ollioules (83) ……………………….…

☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☒ ☒

☒ ☐ ☒ ☐ ☒ ☒ ☒ ☐ ☐

15

Centre Chirurgical Saint Roch - Cavaillon (84) ………………………...… Centre Hospitalier Henri Duffaut - Avignon (84) ……………………….… Centre Hospitalier Louis Giorgi - Orange (84) ………………………….… Clinique Jeanne d'Arc - Arles (13) ……………………………………….…

Clinique Rhône Durance - Avignon (84) ………………………………..…

Institut Sainte Catherine - Avignon (84) ………………………………...…

Polyclinique Synergia - Carpentras (84) ………………………………..… Polyclinique Urbain V - Avignon (84) ………………………………………

☒ ☒ ☒ ☒ ☐ ☒ ☒ ☒

☐ ☒ ☒ ☐ ☒ ☒ ☐ ☐

16

Centre Hospitalier Castellucio - Ajaccio (2A) …………………………..…

Centre Hospitalier Notre Dame de la Miséricorde - Ajaccio (2A) ….……

Clinisud SA - Ajaccio (2A) ………………………………………………...…

☐ ☒ ☒

☒ ☒ ☒

17 Centre Hospitalier Bastia (2B) ……………………………………………… Polyclinique Maymard, la Résidence - Bastia (2B) ………………………

Polyclinique Furiani - Bastia (2B) …………………………………………..

☒ ☒ ☒

☒ ☒ ☐

A noter que 2 ES n’ont pas répondu, via les personnes contact, de façon favorable à la demande de visite de l’ARC, qui n’a ainsi pas pu se rendre sur site dans la période de recueil :

Clinique de l’Etang de l’Olivier - Istres (13) : 5 dossiers bronchiques devaient être consultés,

Clinique de Martigues (13) : 2 dossiers colorectaux devaient être consultés.

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3.5 Caractéristiques des patients inclus

3.5.1 Sexe

Données nationales (tous stades confondus)* : Données nationales (tous stades confondus)* : 55% Hommes et 45% Femmes 71% Hommes et 29% Femmes *Source INCa *Source INCa

3.5.2 Classe d’âge

L’âge médian au diagnostic d’adénocarcinome colorectal métastatique était de 72 ans.

L’âge médian au diagnostic d’adénocarcinome bronchique métastatique était de 67 ans.

Remarque : Si l’on se réfère à la définition de la population oncogériatrique selon l’INCa, il pouvait être intéressant de noter que : 143 patients âgés de 75 ans et plus (42,2% des patients inclus) étaient atteints de CCRm, 109 patients âgés de 75 ans et plus (27,5% des patients inclus) étaient atteints de CBNPCm.

149; 44,0%190;

56,0%

CCRm : Sexe des patients inclus

Féminin Masculin

14235,8%

25564,2%

CBNPCm : Sexe des patients inclus

Féminin Masculin

0 515

36

97105

74

7 00

20

40

60

80

100

120

≤ 30 ans 31-40 ans 41-50 ans 51-40 ans 61-70 ans 71-80 ans 81-90 ans 91-100ans

≥ 101 ans

Classe d'âge lors de la survenue du CCRm

0 2

31

87

131

93

48

5 00

20

40

60

80

100

120

140

≤ 30 ans 31-40 ans 41-50 ans 51-40 ans 61-70 ans 71-80 ans 81-90 ans 91-100ans

≥ 101 ans

Classe d'âge lors de la survenue du CBNPCm

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3.5.3 Profil métastatique

80,5% des patients nouvellement atteints d’un CCR et 96,2% des patients nouvellement atteints de CBNPC étaient diagnostiqués d’emblée à un stade métastatique.

3.6 Demandes de tests moléculaires

3.6.1 Traçabilité des demandes

Pour bien comprendre la catégorisation des demandes qui va suivre, il est important d’avoir une vue d’ensemble des 3 cas rencontrés lors de la consultation des dossiers sur site : 1. « Oui », une demande de test était retrouvée dans le dossier : dans ce cas, le support et le contenu (gènes

concernés, date de demande) ont été recueillis. 2. « Non », la demande n’a pas été envoyée : il s’agit ici de patient pour lesquels l’absence de demande était très

clairement indiquée dans le dossier, et dans ce cas, le recueil du motif a été réalisé (ex : matériel tumoral insuffisant). 3. « Aucune trace » officielle d’une demande : une demande ou la notion d’un test moléculaire pouvait être évoquée

dans le dossier mais sans qu’il soit possible de confirmer avec certitude sa transmission (ex : mention dans le dossier de la récupération du bloc tumoral en vue d’un analyse moléculaire, sans autre précision,...).

Il est également important de noter que plusieurs demandes de test, en parallèles ou successives, pouvaient être

évoquées ou retrouvées pour un même patient : Les demandes en parallèles ont été regroupées afin d’être le plus juste possible dans le calcul du nombre de demandes (ex. : une demande tracée sur une ordonnance libre en date du 8 avril 2014 et complétée par une demande tracée sur le compte-rendu anatomo-cytopathologiste (CRAP) mis à jour à la même période n’a été comptée qu’une seule fois). Les demandes successives ont été plus complexes à traiter : en effet, dans ce cas, il a été nécessaire de tenir compte des résultats retrouvés dans le dossier : par exemple, 1 seule demande retrouvée dans le dossier accompagnée de 2 résultats distincts tracés montraient qu’en fait 2 demandes avaient dû être prescrites ; dans ce cas, il a fallu corréler les dates notées sur le support de la demande et sur les 2 comptes rendus de résultats afin de déterminer si la demande manquante était en réalité la 1ère ou la 2nde prescription. La 1ère demande était alors désignée « D1 », la 2ème « D2 » et la 3ème « D3 » si applicable.

La multiplication des demandes était majoritairement due à 2 raisons : soit un 1er test « non contributif » (par ex. : matériel tumoral insuffisant) impliquant une 2ème demande de test sur un

prélèvement plus riche en cellules tumorales, soit un 1er résultat tardant à revenir, et faisant douter le clinicien de la bonne réception de la 1ère demande auprès de l’ACP ou de la structure réalisant le test.

6619,5%

27380,5%

CCRm : Phase métastatique

Progression/Rechute Métastatique d'emblée

153,8%

382; 96,2%

CBNPCm : Phase métastatique

Progression/Rechute Métastatique d'emblée

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CCRm

Sur les 339 patients atteints de CCRm, jusqu’à 2 demandes pour un même patient ont été recensées : 147 patients (43,4%) disposaient d’une D1 « Oui » tracée dans leur dossier ; 28 patients disposaient d’une D2 « Oui » ultérieure à une D1 : pour 11 de ces patients, D2 représentait la 1ère

demande de test retrouvée.

CBNPCm

Sur les 397 patients atteints de CBNPCm, jusqu’à 3 demandes étaient recensées : 231 patients (58,2%) disposaient d’une D1 « Oui » tracée dans leur dossier ; 33 patients disposaient d’une D2 « Oui » ultérieure à une D1 : pour 8 de ces patients, D2 représentait la 1ère

demande de test retrouvée ; 7 patients disposaient d’une D3 « Oui » ultérieure à une D1 et/ou une D2 retrouvée.

3.6.2 Focus sur la traçabilité de la 1ère demande (D1)

15846,6%

205,9%

16147,5%

CCRm : Traçabilité de la demande pour les 339 patients

Oui, au moins 1 demande est retrouvée

Non, pas de demande envoyée

Aucune trace d'une éventuelle demande

23960,2%

123,0%

14636,8%

CBNPCm : Traçabilité de la demande pour les 397 patients

Oui, au moins 1 demande est retrouvée

Non, pas de demande envoyée

Aucune trace d'une éventuelle demande

14743,4%

247,1%

16849,6%

CCRm : Répartition de D1 pour les 339 patients

Oui Non Aucune trace

23158,2%

12; 3,0%

15438,8%

CBNPCm : Répartition de D1 pour les 397 patients

Oui Non Aucune trace

La trace d’au moins 1 demande de test était donc retrouvée pour 158 patients (46,6%).

La trace d’au moins 1 demande de test était donc retrouvée pour 239 patients (60,2%).

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1. D1 « Non » : pas de demande envoyée

Pour 24 patients atteints de CCRm (7,1%) et 12 patients porteurs d’un CBNPCm (3,0%), aucun test n’a été demandé. Les motifs de cette « non-demande » sont listés dans le tableau ci-dessous :

24 CCRm 12 CBNPCm Problèmes liés au(x) prélèvement(s) : absence ou peu de matériel disponible,… 5 7* Contexte palliatif / état général du patient / comorbidités / âge 4* 1* Analyse moléculaire réalisée avant la phase métastatique 6 3 Refus du patient de toute prise en charge diagnostique ou thérapeutique 6* 0 Stratégie thérapeutique (traitement local ou locorégional des lésions secondaires) 3 1

Non redemandé car résultats des tests récupérés (analyse demandée par le précédent ES de prise en charge, hors Paca) 1 1

TOTAL 25 13

*Pour 2 patients (1 pour chaque pathologie), un double motif de « non-demande » était précisé, expliquant la différence entre le

nombre de patients concernés et le nombre total de motifs.

Constats complémentaires mis en évidence lors des échanges avec les équipes sur site, sur le cas D1

« Non »

Le point concernant la « stratégie thérapeutique » (cf.tableau ci-dessus) a été particulièrement repris par certains cliniciens.

2. D1 « Aucune trace » d’une éventuelle demande

Le défaut de traçabilité de la demande, ne permettant pas d’être certain de sa transmission à une structure de test, concernait la moitié des patients atteints d’un CCRm et près de 40% des patients porteurs d’un CBNPCm.

Cela correspondait le plus souvent aux cas suivants : Une demande évoquée par une note médicale dans le dossier ou sur la FRCP sans qu’il soit possible de confirmer

son envoi (ex. : une note sur la FRCP telle que « recherche de mutations », ou encore une note manuscrite du clinicien ou de l’ACP).

Une demande réalisée par un 1er ES de prise en charge ayant établi le diagnostic (ES de Paca ou de Corse, ES extrarégional voire étranger) et non récupérée dans le dossier du 2nd ES (dans ce cas, une note médicale pouvait indiquer qu’il fallait récupérer ce test auprès de ce 1er ES).

Plus rarement, on pouvait retrouver d’autres situations, par exemple : une récupération de matériel tumoral tracée par l’ACP en vue d’une biologie moléculaire, mais sans suite dans le

dossier ; la mention d’une thérapie ciblée sur une FRCP ou sur un compte-rendu (CR) médical, spécifiquement liée à la

présence d’une mutation somatique, mais sans pour autant préciser la demande de test ; enfin, la demande d’un avis oncogériatrique avant de débuter toute prise en charge, en particulier dans la pathologie

colorectale, afin d’évaluer l’état du patient et les traitements possibles en fonction (ex. : chimiothérapie associée à une thérapie ciblée ou surveillance et soins de supports uniquement, au vu de l’âge et de l’état général).

Au total, parmi les 168 patients atteints de CCRm et les 154 patients atteints de CBNPCm pour lesquels aucune trace de demande n’a été retrouvée, il n’existait, chez respectivement 64 patients (37,9%) et 80 patients (51,9%), aucun

élément ou contexte pouvant laisser penser qu’une demande pouvait avoir été effectuée.

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Constats complémentaires mis en évidence lors des échanges avec les équipes sur site : cas D1

« Aucune trace »

En échangeant avec les équipes médicales et soignantes rencontrées au cours du recueil de données, des explications complémentaires ont pu être apportées : Dans le cadre de l’exercice libéral, certains médecins ont indiqué centraliser les demandes au niveau de leur cabinet,

et ne pas les intégrer dans le dossier médical de l’ES de prise en charge thérapeutique. Certains cliniciens ont déclaré ne pas conserver la demande une fois celle-ci transmise, pour alléger le dossier

médical. Un certain nombre de demandes étaient rédigées directement par le chirurgien sur le bon de prescription

accompagnant le prélèvement (au cours d’une fibroscopie, d’une coloscopie,…), aucune copie du document n’étant conservée dans le dossier du patient.

Enfin, certaines demandes pouvaient être rédigées directement à l’initiative des ACP, qui disposaient généralement d’un logiciel propre à leur service, non accessible durant le recueil de données.

L’accent a été mis sur les problèmes liés aux parcours multi établissements : l’ES dans lequel était posé le diagnostic n’était pas toujours celui où était pris en charge le patient pour son traitement, sans compter que plusieurs prélèvements distincts pouvaient être retrouvés dans l’un ou l’autre des ES.

A noter : une erreur d’archivage a été relevée concernant une demande de statut RAS, retrouvée dans le dossier médical d’un patient inclus, alors qu’elle concernait un tout autre patient, non homonyme.

3. D1 « Oui » une demande est retrouvée

La traçabilité de la demande de test moléculaire n’est retrouvée que dans 43,4% des cas pour la pathologie colorectale et dans 58,2% des cas pour la pathologie bronchique. Les supports et le contenu de ces demandes feront l’objet des 2 paragraphes suivants (cf. § 3.5.2 et 3.5.3).

Constats complémentaires mis en évidence lors des échanges avec les équipes sur site : cas D1 « Oui »

Le fait de retrouver des demandes de tests dans le dossier ne signifiait pas que cette traçabilité était simple à mettre en œuvre. En effet, certains cliniciens ont indiqué pouvoir travailler avec plusieurs cabinets ACP différents (allant jusqu’à 4 cabinets). La multiplicité de ces circuits, pouvant être liée à la pathologie, aux habitudes de travail du clinicien, mais aussi à celles des ACP pouvant adresser leurs blocs tumoraux à une ou plusieurs structure(s) de tests, complexifiait le circuit de la demande de tests : la traçabilité devenait par ailleurs particulièrement ardue dès lors que plusieurs prélèvements étaient répartis sur plusieurs cabinets. Ces difficultés pouvaient être à l’origine de demandes de tests en doublon.

3.6.3 Contenu de la demande D1

CCRm Le contenu des 147 demandes retrouvées était hétérogène. En effet, sur 45 demandes, seul KRAS était mentionné ; dans 44 cas, les 2 gènes n’étaient pas mentionnés de façon précise (« analyse RAS », « analyse biomarqueurs » ou encore « examens complémentaires demandés »). Seules 65 demandes sur 147 étaient complètes, soit 44,2% des cas, alors que l’analyse des 2 gènes était indispensable pour permettre à un patient d’accéder à un traitement ciblé.

Afin de décrire la prise en charge initiale du patient lors du diagnostic de cancer métastatique, et étant

donné la difficulté à analyser les situations autres, la suite de l’analyse ne concernera que la 1ère

demande de test (= D1 « Oui »), portant ainsi exclusivement sur :



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CBNPCm Le contenu des 231 demandes retrouvées était là aussi hétérogène. En effet, sur 48 demandes, seul EGFR était mentionné ; dans 96 cas, les 2 gènes n’étaient pas mentionnés de façon précise. Seules 92 demandes sur 231 indiquaient les 2 gènes EGFR et ALK, soit 39,8% des cas.

A noter qu’à la différence de la pathologie colorectale, pour laquelle les tests des 2 gènes RAS étaient indispensables, l’analyse des gènes EGFR et ALK dans le CBNPCm pouvait être réalisée de manière successive, ALK n’étant réalisé dans certaines structures qu’en présence d’un EGFR sauvage. De plus, lors de la période d’inclusion, le crizotinib était exclusivement délivré en 2ème ligne. Par ailleurs, un certain nombre de patients pouvaient décéder en cours de 1ère ligne de traitement.

3.6.4 Supports de la demande D1

Toute note médicale mentionnant une demande de test de manière plus ou moins claire dans le dossier médical n’a pas été considérée comme une preuve tangible de la demande ; en effet, selon la formulation ou la manière de rédiger cette note, plusieurs interprétations pouvaient être proposées (pas d’analyse objective possible). Par exemple, une note telle que « demande test KRAS » signifiait-t-elle que le test avait déjà été demandé ou bien était-elle un pense-bête ? Un autre exemple concernait l’ajout d’une note manuscrite indiquant l’envoi du prélèvement pour analyse moléculaire : mais celle-ci pouvait être rédigée au crayon de papier, ou bien au stylo mais non datée : il y a là une preuve mais effaçable dans le 1er cas et difficilement situable dans le temps dans le 2nd cas, ce qui limitait grandement sa valeur.

Ainsi, les seuls supports de prescription considérés « officiels » étaient : les fiches de prescription (FP) élaborées par les plateformes de génétique moléculaire, les FP créées par l’ACP, qu’il soit interne ou externe à l’ES, les FP élaborées par le service médical, préétablies au format papier ou informatique : formulaire comprenant des

champs commentaires à renseigner (identité patient, contexte clinique) et des cases à cocher (listes de gènes à analyser),

les ordonnances libres rédigées par les cliniciens, manuscrites ou informatiques, parfois standardisées (texte toujours identique).

Un autre support de demande a été identifié lors des visites : il s’agit d’un formulaire de prescription papier, préétabli par des laboratoires pharmaceutiques et à l’entête de ces laboratoires, destiné à l’ACP détenteur du matériel tumoral.

45

2

65

44

0

10

20

30

40

50

60

70

KRAS précisé NRAS précisé KRAS + NRAS précisés Aucune précision

CCRm : Gènes à analyser précisés sur les 147 D1

48

10

92 96

0

50

100

150

EGFR précisé ALK précisé EGFR + ALK précisés Aucune précision

CBNPCm : Gènes à analyser précisés sur les 231 D1

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Les demandes tracées sur les CRAP ont également été considérées : à la différence de la note médicale, la trace d’une demande sur le CRAP est signée et validée par le pathologiste. Cette information a donc été considérée dans l’évaluation, non pas à hauteur d’un support « officiel » mais comme une preuve légitime de la traçabilité de la demande. Il s’agit d’ailleurs de la trace de demande la plus fréquemment retrouvée, selon les graphiques présentés ci-après. Dans de rares cas, la demande était tracée sur le CR opératoire du patient : ce support a été comptabilisé comme s’il s’agissait d’un CRAP.

Par ailleurs, il convient de noter que plusieurs supports pouvaient être retrouvés pour une même demande*, expliquant la différence entre le nombre de demandes et le nombre total de supports utilisés, décrits dans les graphiques ci-dessous :

CCRm : *156 supports retrouvés pour 147 demandes.

En dehors des demandes tracées sur le CRAP par les ACP, seuls 50 supports de demande étaient considérés comme « officiels » dans cette évaluation (soit 32,1% sur les 156 supports retrouvés).

CBNPCm : *245 supports retrouvés pour 231 demandes. De la même façon, en dehors des demandes tracées sur le CRAP par les ACP, seuls 50 supports de demande étaient considérés comme « officiels » dans cette évaluation (soit 20,4% sur les 245 supports retrouvés), comme présenté dans le graphique en page suivante.

Constats complémentaires mis en évidence lors des échanges avec les équipes sur site : « Supports » de

demandes

Certains cliniciens rencontrés lors des visites sur site indiquaient aller récupérer la demande dans le dossier médical pour la détruire, dès lors qu’ils avaient connaissance du résultat. D’autres expliquaient ne pas conserver la trace de la demande, à partir du moment où celle-ci était envoyée.

106

18 13 10 6 3

0

20

40

60

80

100

120

Tracées sur CRAP Ordonnance libre FP Structure detest

FP Service médical FP ACP FP Labo pharma.

CCRm : Supports des 147 D1

196

348 7 1

0

50

100

150

200

250

Tracées sur CRAP Ordonnance libre FP Labo pharma. FP Structure de test FP ACP

CBNPCm : Supports des 231 D1

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Or, des problèmes de transmission de la demande ont clairement été mis en évidence lors du recueil, en particulier grâce aux rares attestations de transmission par fax qui ont été archivées dans certains dossiers : certains accusés attestaient du bon envoi du document mais comprenaient une erreur dans le numéro composé (avec un problème de confidentialité surajouté), d’autres indiquaient très clairement l’erreur de transmission mais aucune action corrective, telle que l’envoi d’une nouvelle demande par fax, n’était tracée dans le dossier (possible archivage sans vérification de l’état de transmission du fax). Dans ces cas, les demandes n’avaient jamais été reçues par la structure de test.

Il convient de pointer le cas d’un patient pour lequel la demande de test avait été renvoyée par le clinicien peu de temps avant la visite programmée de l’ARC réalisant l’évaluation : la demande avait été envoyée depuis plusieurs mois mais n’avait jamais été reçue par la structure de test ; ce n’est qu’en vue de l’audit que le défaut de traçabilité a été noté, et une nouvelle demande transmise.

3.7 Résultats des tests moléculaires

3.7.1 Traçabilité des résultats

Tout comme les demandes, plusieurs résultats de test successifs pouvaient être retrouvés pour un même patient. Cependant, retrouver un unique résultat dans un dossier n’impliquait pas forcément qu’il s’agissait du seul résultat de ce patient ou encore qu’il s’agissait du 1er : ainsi, tous les résultats retrouvés ont été mis en corrélation avec toutes les demandes retrouvées, et ce afin de relier une prescription à son résultat, permettant ainsi de les ordonner chronologiquement. De la même façon que pour la demande, le 1er résultat était désigné comme « R1 », le 2ème comme « R2 » et le 3ème comme « R3 ». Les résultats d’une même analyse pouvaient être transmis en plusieurs fois (sous la forme d’un CR) mis à jour avec un nouvel élément), en fonction de l’ordre d’analyse des gènes et de la sortie des résultats : par exemple, un 1er CR pouvait présenter un résultat partiel avec 1 ou 2 exons du gène KRAS, et un 2nd CR complétait le premier avec le reste des exons KRAS et NRAS. Les résultats considérés dans cette évaluation étaient ceux qui comportaient l’ensemble des éléments permettant de définir la prise en charge thérapeutique du patient, dans ce cas le 2nd CR. Remarque : la prescription d’un traitement ciblé n’a pas été considérée comme une preuve de réalisation de tests.

CCRm

Sur les 339 patients atteints de CCRm, jusqu’à 2 résultats étaient retrouvés pour un même patient : - 226 patients (66,7%) disposaient d’un R1 « Oui » tracé dans leur dossier, - 26 patients disposaient d’un R2 « Oui » ultérieur à un R1 : pour 6 patients, R2 représentait le 1er résultat retrouvé.

23268,4%

10731,6%

CCRm : Traçabilité des résultats de tests pour les 339 patients

Oui, au moins 1 résultat est retrouvé

Aucune trace d'un résultat

31779,8%

8020,2%

CBNPCm : Traçabilité des résultats de tests pour les 397 patients

Oui, au moins 1 résultat est retrouvé

Aucune trace d'un résultat

La trace d’au moins 1 résultat de test était donc retrouvée pour 232 patients (68,4%).

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CBNPC

Sur les 397 patients atteints de CBNPCm, jusqu’à 3 résultats étaient retrouvés pour un même patient : - 316 patients (79,6%) disposaient d’un R1 « Oui » tracé dans leur dossier, - 39 patients disposaient d’un R2 « Oui » ultérieur à un R1 : pour 1 patient, R2 représentait le 1er résultat retrouvé, - 4 patients disposaient d’un R3 « Oui » ultérieur à un R1 et/ou un R2 « Oui ».

3.7.2 Focus sur la traçabilité du 1er résultat (R1)

La traçabilité du résultat des tests moléculaires n’est retrouvée que pour près de 67% des patients touchés par une pathologie colorectale métastatique, et près de 80% des patients concernés par une pathologie bronchique métastatique. Les supports et les statuts mutationnels feront l’objet des 2 paragraphes suivants (cf. § 3.6.2 et 3.6.3). Constats complémentaires mis en évidence lors des échanges avec les équipes sur site : cas R1 « Aucune

trace »

Certains praticiens ont déclaré ne pas conserver le CR des résultats moléculaires et le détruire quand ceux-ci étaient négatifs ou non mutés.

22666,7%

11333,3%

CCRm : Répartition de R1 pour les 339 patients

Oui Aucune trace

31679,6%

8120,4%

CBNPCm : Répartition de R1 pour les 397 patients

Oui Aucune trace

La trace d’au moins 1 résultat de test était donc retrouvée pour 317 patients (79,6%).

Afin de décrire la prise en charge initiale du patient lors du diagnostic de cancer métastatique, et étant donné

la difficulté à analyser les situations autres, la suite de l’analyse ne concernera que la 1ère réponse (= R1 « Oui »),

portant ainsi exclusivement sur :




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3.7.3 Statuts mutationnels issus du résultat R1

Dans le CCR :

*Problèmes techniques durant l'analyse ou liés au prélèvement tumoral ou présence de mutations considérées comme mutuellement

exclusives RAS Non muté / Sauvage

Au total, sur les 226 résultats retrouvés dans notre évaluation, 94 patients présentaient une absence de mutation

sur les 2 gènes KRAS et NRAS (mise en évidence au cours d’une même analyse) et étaient éligibles à un traitement

ciblé. A noter que 6 résultats (concernant 5 résultats KRAS et 1 résultat NRAS) contenaient une double information** : 2 analyses du gène KRAS concluaient à un statut non muté pour les exons 2 et 3 et à un résultat « non interprétable »

ou « non contributif » pour l’exon 4 (= statut indéterminé) ; 2 analyses du gène KRAS concluaient à un statut non muté pour les exons 2 et 3 et à l’absence d’analyse pour

l’exon 4, le prélèvement étant « non exploitable » ou « échec de séquençage » (= gène non analysé) ; 1 analyse du gène KRAS indiquait un statut mutationnel « indéterminé » pour les exons 2 et 3 et à l’absence

d’analyse pour l’exon 4, le prélèvement étant « non exploitable» (= gène non analysé) ; enfin, 1 analyse du gène NRAS concluait à un statut mutationnel non muté pour l’exon 2 et à un résultat « non

interprétable » pour les exons 3 et 4 (= statut indéterminé). **En décomptant ces 6 doubles résultats, et en ajoutant les 4 résultats précisant un statut « RAS muté » sans précision (faisant forcément allusion soit à KRAS soit à NRAS), nous retrouvons les 226 R1 : 226 R1 KRAS = (99 + 108 + 13 + 6 + 1) - 5 (double résultat KRAS) + 4 (résultats RAS muté) 226 R1 NRAS = (139 + 4 + 12 + 26 + 42) - 1 (double résultat NRAS) + 4 (résultats RAS muté)

RAS Muté

A noter que sur les 226 patients testés, 116 présentaient une mutation d’au moins 1 des gènes RAS (108 KRAS mutés + 4 NRAS mutés + 4 RAS mutés). Gène non analysé

L’analyse des 26 gènes NRAS précisée comme « non réalisée » dans le dossier faisait suite, pour 23 gènes, à la présence d’une mutation KRAS, les 2 mutations étant considérées comme mutuellement exclusives ; les 3 gènes NRAS restants, ainsi que les 6 gènes KRAS non réalisés, résultaient d’une difficulté technique et/ou de prélèvement durant l’analyse. Résultat non retrouvé

L’absence de résultat NRAS retrouvé concernait 42 patients : pour 40 d’entre eux, une mutation KRAS existait, laissant penser qu’il s’agissait d’une non réalisation volontaire de

NRAS dans le cadre des mutations mutuellement exclusives, comme dans les 23 cas décrits ci-dessus ; pour 1 patient, l’analyse n’a pas abouti suite à un problème technique et/ou de prélèvement pour KRAS laissant

supposer que NRAS n’avait pas pu être réalisé, mais sans certitude ; pour le dernier patient, un résultat KRAS non muté a bien été retrouvé mais le CR mis à jour avec la suite de l’analyse

(exons NRAS) n’a pas été retrouvé. Pour l’unique gène KRAS sans analyse retrouvée, l’analyse du gène NRAS n’a pu être réalisée pour des raisons techniques.

99 108

13 6 1

139

4 1226

42

40

50

100

150

Non mutéSauvage

Muté Statutindéterminé

Gènenon analysé*

Résultatnon retrouvé

CCRm : Statuts mutationnels issus des 226 R1

KRAS NRAS RAS

Page | 26

Dans le CBNPC :

*Problèmes techniques durant l'analyse ou liés au prélèvement tumoral ou présence de mutations considérées comme mutuellement

exclusives EGFR Muté / ALK Réarrangé

Au total, sur les 316 résultats retrouvés dans notre évaluation, 54 patients présentaient une mutation : 42 mutations du gène EGFR et 12 réarrangements du gène ALK ; les taux de mutation EGFR et ALK représentaient respectivement

13,3% et 3,8% dans notre évaluation. Ces 54 mutations concernaient en réalité 53 patients car 1 patient était porteur d’une double mutation, sur les gènes EGFR et ALK.

A noter que 2 résultats pour le gène EGFR contenaient une double information** : 1 patient pour lequel l’analyse concluait à un statut EGFR non muté pour l’exon 19 uniquement, et à une « étude

moléculaire impossible (matériel insuffisant) sur les autres exons » (= gène non analysé) ; 1 patient pour lequel l’analyse concluait à un statut mutationnel EGFR non muté pour les exons 18 et 21, mais

analyse des exons 19 et 20 « non contributive » (= statut indéterminé). ** En décomptant ces 2 doubles résultats, nous retrouvons les 316 R1 : 316 R1 EGFR = (42 + 228 + 30 + 10 + 8) – 2 (double résultat EGFR) et 316 R1 ALK = 12 + 182 + 13 + 50 + 59

Gène non analysé

L’analyse des 10 gènes EGFR « non réalisée » résultait d’une difficulté technique et/ou d’un problème au niveau du prélèvement durant l’analyse. Parmi les 50 patients pour lesquels le gène ALK n’a pas été analysé, 27 présentaient une mutation considérée comme exclusive (EGFR ou KRAS) ; pour 21 patients, une difficulté technique et/ou un problème relatif au prélèvement avaient empêché l’analyse ; enfin, pour les 2 derniers patients, le motif de non-réalisation n’a pas pu être retrouvé.

Résultat non retrouvé

L’absence de résultat retrouvé concernait 63 patients : pour 4 patients, le défaut de traçabilité du résultat concernait aussi bien l’analyse du gène EGFR que celle du gène

ALK ; pour 4 patients, le défaut de traçabilité du résultat de test ne concernait que le gène EGFR : le résultat des analyses

du gène ALK concluaient alors à l’absence de réarrangement ALK pour 3 patients et à la non-réalisation du test ALK pour 1 patient ;

à l’inverse, pour 55 patients, aucune trace d’une analyse du gène ALK n’est retrouvée, alors que les analyses du statut EGFR avaient permis d’obtenir 8 statuts « indéterminés », 12 statuts mutés et 35 statuts non mutés.

3.7.4 Supports du résultat R1 et structures de tests

Le CR édité et validé par les structures réalisant les tests moléculaires (laboratoires appartenant aux plateformes de génétique moléculaire ou structures privées) est le support officiel pour les résultats des tests. Dans le cadre de l’évaluation, le CRAP mis à jour avec les résultats de tests a également été considéré, dans la mesure où il s’agit d’un document fiable, signé/validé par le pathologiste.

42

228

3010 812

182

1350 59

0

50

100

150

200

250

MutéRéarrangé

Non mutéNon réarrangé

Statutindéterminé

Gènenon analysé*

Résultatnon retrouvé

CBNPCm : Statuts mutationnels issus des 316 R1

EGFR ALK

Page | 27

Il convient de noter qu’un même résultat pouvait être retrouvé sur ces 2 supports.

Par ailleurs, l’analyse relative aux supports des résultats a été restreinte aux supports présentant au moins un

résultat sur un gène ou plus, et concluant soit à une mutation, soit à une absence de mutation, soit à un statut mutationnel indéterminé. Ceci représentait : 222 patients disposant d’un résultat pour KRAS et 158 patients pour NRAS, 299 patients disposant d’un résultat pour EGFR et 207 patients pour ALK.

Remarque : la priorité étant donnée aux résultats retrouvés sur l’un des 2 supports validés décrits ci-dessus, seuls les résultats n’ayant pas été retrouvés sur l’un de ces supports ont été recherchés sous une autre forme. Ceci vaut également en cas d’échec technique ou de résultats discordants trouvés sur 2 supports. Ainsi, tout support présentant un résultat sous la forme d’une note médicale tracée dans le dossier patient a été pris en compte, dans la mesure où le document qui portait le résultat était validé ou signé par le clinicien (note manuscrite, résultat intégré à un CR médical, ou tracé sur une FRCP,…), ceci impliquant qu’un résultat lui était parvenu.

Indépendamment du gène analysé, le support de résultat retrouvé de façon majoritaire est le CR établi par la structure de test (cf. graphiques ci-après). Celui-ci était parfois complété par un CRAP mis à jour avec le résultat du test. Au final, les notes médicales ne concernaient que peu de patients.

CCRm : KRAS et NRAS

141

13

53

15

0

50

100

150

CR Structure de test CRAP mis à jour CR Structure de test +CRAP mis à jour

Note médicale

Supports des 222 résultats KRAS

99

9

38

12

0

20

40

60

80

100

120


Note médicale

Supports des 158 résultats NRAS

Page | 28

CBNPCm : EGFR et ALK

Diverses structures de tests pouvaient réaliser les examens moléculaires : les 3 plateformes hospitalières de génétique moléculaire de Paca, des plateformes hors PACA ainsi que d’autres structures de tests correspondant soit à un laboratoire privé (Alphabio, Marseille), ou à un laboratoire d’analyse centralisé dans le cadre d’un essai clinique.

CCRm : KRAS et NRAS

178

14

85

22

0

50

100

150

200


Note médicale

Supports des 299 résultats EGFR

98

4155

13

0

20

40

60

80

100

120


Note médicale

Supports des 207 résultats ALK

5826%

7534%

4420%

178%

94%

198%

Nombre d'analyses KRAS réalisées par les structures de tests

PF Paca Est PF Paca-Ouest APHM PF Paca-Ouest IPC

PF hors Paca Autre structure de test Structure non retrouvée

2818%

5635%

4428%

106%

53%

1510%

Nombre d'analyses NRAS réalisées par les structures de tests

PF Paca Est PF Paca-Ouest APHM PF Paca-Ouest IPC


Page | 29

CBNPCm : EGFR et ALK

Il est important de préciser que des erreurs de retranscription des résultats pouvaient être retrouvées. On peut citer ici 2 exemples inquiétants : Celui d’un patient atteint d’un CCRm, dont le résultat du test moléculaire indiquait sans ambiguïté un statut non muté,

alors que le dernier compte-rendu médical indiquait une mutation. Pour un autre patient, 2 de ses FRCP indiquait des résultats différents : l’une indiquait un statut « RAS sauvage »

avec proposition d’un traitement par chimiothérapie et thérapie ciblée, alors que la 2nde FRCP indiquait un statut « KRAS muté ». Vu qu’aucune notion du gène RAS n’a pu être retrouvée dans le dossier, il n'est pas possible de déterminer avec certitude le bon statut moléculaire pour ce patient.

Ont également été relevés des résultats pouvant poser des problèmes d’interprétation au clinicien. Pour comprendre ce point, il convient de préciser que la majorité des comptes rendus de résultats détaillait les exons testés pour chaque gène et précisait le statut mutationnel en face de chaque exon analysé (ex : « EGFR exon 18 : non muté »,…). Or, dans quelques cas isolés, on pouvait observer clairement la réponse « non muté » en face de chaque gène, alors que la conclusion indiquait que ces résultats étaient non contributifs en raison du faible pourcentage tumoral de l’échantillon, voire que les analyses devaient être réalisées sur de nouveaux prélèvements.

A noter que pour 3 patients, le compte-rendu issu de la structure de test privée comportait une erreur alarmante dans sa propre conclusion : « Absence de mutation somatique détectable sur les exons 18 à 21 du gène EGFR. Aucune

mutation somatique n’a été détectée sur le gène EGFR. Il n’y a pas de contre-indication au traitement par

géfitinib/erlotinib. »

3.8 Demandes versus résultats

Afin de déterminer le niveau de la traçabilité des tests moléculaires dans les dossiers médicaux, les données recueillies concernant les demandes de tests et celles concernant les résultats de ces tests ont été rapprochées. Pour réaliser cette analyse, toutes les demandes et tous les résultats, multiples pour un même patient ou non, ont été considérés. Des schémas récapitulatifs sont présentés en page suivante.

8328%

12341%

207%

227%

258%

269%

Nombre d'analyses EGFR réalisées par les structures de tests

PF Paca-Est PF Paca-Ouest APHM PF Paca-Ouest IPC


4421%

9647%

157%

178%

2110%

147%

Nombre d'analyses ALK réalisées par les structures de tests

PF Paca-Est PF Paca-Ouest APHM PF Paca-Ouest IPC


Page | 30

339 CCRm

* « non demande » justifiée (refus du patient, pas de prélèvement possible,…).

A noter que pour 1 patient sur 20, un résultat de test est malgré tout retrouvé

397 CBNPCm

Au moins 1 demande retrouvée pour 158 patients

Au moins 1 résultat retrouvé

pour 143 patients

Aucun résultat retrouvé

pour 15 patients

Pas de demande transmise

pour 20 patients*

Aucune demande retrouvée

pour 161 patients


pour 88 patients


pour 73 patients

Défaut de traçabilité de la demande seule

pour 100 patients 25,2%

Défaut de traçabilité du résultat seul pour 15 patients

4,4%

Défaut de traçabilité de la demande et du

résultat


Défaut de traçabilité de la demande seule


Défaut de traçabilité du résultat seul pour 23 patients

5,8%

Défaut de traçabilité de la demande et

du résultat


Au total, le défaut de traçabilité du résultat des tests concernait :

→ 88 patients atteints de CCRm (près de 26%)

→ 70 patients porteurs d’un CBNPCm (près de 18%).

Au moins 1 demande retrouvée pour 239 patients


pour 216 patients


pour 23 patients

Pas de demande transmise

pour 11 patients*

Aucune demande retrouvée

pour 147 patients


pour 100 patients


pour 47 patients

Page | 31

Remarque : Sur les 339 patients atteints de CCRm, la trace d’un test moléculaire réalisé avant l’apparition du statut métastatique a été retrouvée pour 7 patients, et la trace de la demande pour 6 d’entre eux. Par ailleurs, 1 patient présentait une demande antérieure au stade métastatique sans résultat tracé. On peut ainsi penser qu’au moins 8 patients avaient bénéficié d’un test avant d’être en phase métastatique. Pour 2 de ces 8 patients, un test a été redemandé au cours de la période d’inclusion. Cette analyse complémentaire n’a pas été réalisée dans la pathologie bronchique, le test étant accessible à certaines formes de CBNPC localement avancées, non mesurées dans l’évaluation (stade IIIB), alors que l’AMM des traitements ciblés dans la pathologie colorectale était réservée aux patients porteurs d’un cancer colorectal métastatique.

3.9 Mise en traitement suite à l’obtention du résultat R1

CCRm

Sur les 94 patients atteints d’un CCRm exempt de mutation sur les gènes RAS, relevant théoriquement d’un

traitement par thérapie ciblée :

25 patients avaient reçu du cétuximab en 1ère ligne

17 patients avaient reçu du panitumumab en 1ère ligne

8 patients n’avaient reçu un traitement ciblé qu’à partir de la 2ème ligne métastatique : cétuximab pour 5 patients et panitumumab pour 3 patients ;

1 patient avait reçu un traitement par cétuximab sans que son dossier permette de définir s’il s’agissait d’un traitement de 1ère ou 2ème ligne métastatique ;

4 patients étaient décédés en cours de chimiothérapie de 1ère ligne (sans avoir reçu de traitement ciblé) ;

2 patients étaient décédés avant le retour du résultat du test et avant toute prise en charge thérapeutique ;

2 patients pour lesquels aucun traitement oncologique n’avait été retenu par la RCP (décision de soins de supports, soins palliatifs) ;

3 patients avaient refusé le traitement par thérapie ciblé ;

24 patients n’avaient bénéficié d’aucun traitement ciblé au 1er mars 2015, indépendamment de la ligne de traitement ;

8 patients pour lesquels aucune information n’était disponible.

Les motifs qui pouvaient expliquer l’absence de prescription de traitement ciblé étaient la poursuite de la stratégie médicale initiale (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) souvent associé à une métastasectomie, ou bien l’âge et l’état général du patient ne permettant pas la mise en place d’un traitement par chimiothérapie associé à une thérapie ciblée (cf. AMM cétuximab et panitumumab).

L’absence d’information retrouvée était majoritairement due à la perte de vue du patient dans l’ES et/ou à sa prise en charge thérapeutique dans un autre ES, non visité dans le cadre de l’évaluation (car hors région Paca et Corse ou car non identifié en tant qu’ « Etablissement du patient » sur les FRCP).

Un dossier médical partiel ne regroupant pas le parcours global du patient (dû à une prise en charge sur plusieurs ES par exemple) ou non consultable (tout ou partie) le jour de la visite pouvait également expliquer ces données manquantes.

Au total, 51 patients sur les 94 patients atteints d’un CCRm RAS non mutés avaient accédé à un

traitement ciblé (54,3%), dont 42 en 1ère ligne (44,6%).

A l’inverse, au moins 24 patients n’y avaient pas accédé.

Au moins 24 patients n’avaient pas eu accès à une thérapie ciblée.

Page | 32

CBNPCm

Parmi les 53 patients atteints d’un CBNPCm porteur de mutations sur les gènes EGFR et/ou ALK, 2 patients n’ont pas été intégrés à l’analyse des données relatives à la mise en traitement, car porteurs d’une mutation de résistance EGFR, ne permettant pas d’accéder à un traitement par thérapie ciblée. Aucun de ces 2 patients n’était bien sûr par ailleurs porteur d’un réarrangement du gène ALK.

Ainsi, 51 patients relevaient théoriquement d’un traitement ciblé :

39 patients porteurs d’une mutation du gène EGFR : - 19 patients avaient reçu de l’erlotinib : 18 en 1ère ligne, 1 en 2ème ligne métastatique ; - 11 patients avaient reçu du géfitinib : 7 en 1ère ligne et 4 en 2ème ligne ; - 4 patients n’avaient reçu aucun traitement ciblé au 1er mars 2015, indépendamment de la ligne de traitement ; - 5 patients pour lesquels aucune information n’était disponible.

11 patients porteurs d’un réarrangement du gène ALK : - 7 patients avaient reçu du crizotinib en 2ème ligne métastatique ; - 2 patients étaient toujours en 1ère ligne de traitement métastatique au 1er mars 2015 ; - 2 patients étaient décédés en cours de traitement en 1ère ligne métastatique.

Cas particulier : 1 patient porteur d’une mutation du gène EGFR et d’un réarrangement du gène ALK avait reçu de l’erlotinib en 1ère ligne métastatique, toujours en cours au 1er mars 2015.

La poursuite de la stratégie thérapeutique initiale pouvait là aussi expliquer le défaut d’accès à la thérapie ciblée, de même que l’absence d’information retrouvée pouvait être reliée aux mêmes raisons que dans le CCR.

3.10 Evaluation des délais

Certaines dates n’ayant pas été retrouvées dans les dossiers médicaux, il convient d’évaluer au préalable pour chaque délai le nombre de patients pour lequel cette analyse est possible.

3.10.1 Délai « Prélèvement → Diagnostic»

339 CCRm

Pour cette analyse, 50 patients (14,7%) n’ont pas pu être considérés : pour 42 patients : ni date de prélèvement, ni date de validation du CRAP n’ont été retrouvées ; pour 4 patients : aucune date de prélèvement n’a pu être retrouvée ; pour 4 patients : aucune date de validation du CRAP n’a pu être retrouvée (CRAP non retrouvé, fax mal passé ou

date illisible, résultat par email sans date de validation initiale, ou bien mise à jour du CRAP qui « écrasait » la date précédente de diagnostic).

L’analyse de ce délai portait donc sur 289 patients.

Au total, 31 patients sur 40 avaient accédé à un traitement ciblé (77,5%).

A l’inverse, au moins 4 patients n’y avaient pas accédé.

Au total, 7 patients sur 11 avaient pu accéder au traitement ciblé. Il s’agissait des 7 patients répondant

aux critères de l’AMM du crizotinib en vigueur en 2014. Ainsi, 100% des patients qui devaient avoir

accès à ce traitement y ont eu accès.

Page | 33

Ce délai représentait en moyenne 6 jours et était d’environ 7 jours pour la médiane.

A noter que 267 patients (90,5%) disposaient d’un diagnostic moins de 14 jours après le prélèvement. Par ailleurs, le délai « Prélèvement → Diagnostic » le plus grand était de 40 jours.

397 CBNPCm

Pour cette analyse, 71 patients (17,9%) n’ont pas pu être considérés : pour 33 patients : ni date de prélèvement, ni date de validation du CRAP n’ont été retrouvées ; pour 12 patients : aucune date de prélèvement n’a pu être retrouvée ; pour 26 patients : aucune date de validation du CRAP n’a pu être retrouvée.


Ce délai représentait en moyenne 7,2 jours et 6 jours pour la médiane.

A noter que 310 patients (95,1%) disposaient d’un diagnostic moins de 14 jours après le prélèvement. Par ailleurs, le délai « prélèvement → diagnostic » le plus grand était de 71 jours.

3.10.2 Délai « Diagnostic → RCP »

Il est important de comprendre que la RCP prise en compte pour le calcul de ce délai était la 1ère RCP proposant un

traitement pour l’adénocarcinome métastatique, retrouvée dans le dossier papier ou sur l’outil informatique de gestion des RCP utilisé par l’ES. Identifier cette RCP s’est avéré difficile, c’est pourquoi, les résultats ci-dessous se doivent d’être pondérés. Voici en effet quelques situations rencontrées lors de l’étude : les modalités de remplissage des FRCP étaient très variables : dans certains cas, elles étaient quasiment vides ou

mal complétées, et ne comprenaient pas de proposition thérapeutique ; c’est alors la RCP suivante (quand elle existait et si elle proposait une mise en traitement) qui a été considérée ;

certaines RCP décidaient d’une « Nécessité d’examens complémentaires » mais indiquaient quand même la stratégie thérapeutique (devant être adapté en fonction des résultats du bilan d’extension à venir) ; par exemple : « Faire IRM pour le statut métastatique : si métastase unique, prévoir chirurgie, si plusieurs métastases, indication de chimiothérapie » : ces RCP ont été considérées ;

parfois, le diagnostic avait été réalisé par un ES hors Paca et Corse, et la 1ère RCP, extrarégionale, n’était pas retrouvée dans le dossier médical : dans ce cas, c’est la RCP suivante (= la 1ère en Paca ou Corse) qui a donc été considérée (si le dossier était représenté en région) ;

195

72

17 5

0-7 jours 8-14 jours 15-21 jours ≥ 22 jours

CCRm : Représentation du délai "Prélèvement → Diagnostic"

223

87

12 4

0-7 jours 8-14 jours 15-21 jours ≥ 22 jours

CBNPCm : Représentation du délai "Prélèvement → Diagnostic"

Page | 34

dans certains cas les erreurs d’identito-vigilance n’ont probablement pas permis d’identifier la « réelle » 1ère RCP de proposition thérapeutique (cf. § 4.1), mais il s’agit là d’un problème difficilement quantifiable ;

de plus, parfois le matériel était épuisé, et il fallait prévoir un second prélèvement, quand cela était possible, pour pouvoir prescrire une analyse moléculaire. Dans ce cas, l’impact sur le délai, dont le point de départ était la date du diagnostic initial, pouvait être très important.

339 CCRm

Pour cette analyse, 95 patients (28,0%) n’ont pas pu être considérés : pour 1 patient : ni date de validation du CRAP, ni date de RCP n’ont été retrouvées ; pour 45 patients : aucune date de validation du CRAP n’a pu être retrouvée ; pour 13 patients : aucune date de RCP n’a pu être retrouvée pour 36 patients : le délai ne pouvait être calculé, la RCP de proposition thérapeutique ayant eu lieu avant obtention

du diagnostic histologique de cancer métastatique (= délai négatif).


Le délai moyen entre le diagnostic et la 1ère RCP de proposition thérapeutique retrouvée dans le dossier était de 18

jours ; la médiane était quant à elle de 13 jours.

Seuls 137 patients (56,1%) avaient vu leur dossier discuté en RCP de proposition thérapeutique dans les 14

jours suivant l’obtention du diagnostic métastatique. Par ailleurs, le délai « Diagnostic → RCP » le plus long était de 132 jours.

397 CBNPCm

Pour cette analyse, 87 patients (21,9%) n’ont pas pu être considérés :

pour 3 patients : ni date de validation du CRAP, ni date de RCP n’ont été retrouvées ; pour 56 patients : aucune date de validation du CRAP n’a pu être retrouvée ; pour 6 patients : aucune date de RCP n’a pu être retrouvée ; pour 22 patients : la RCP de proposition thérapeutique avait eu lieu avant obtention du diagnostic histologique

métastatique (=délai négatif).


137

3718

46

6

0

50

100

150

0-14 jours 15-21 jours 22-28 jours 29-61 jours ≥ 2 mois

CCRm : Représentation du délai "Diagnostic → RCP"

Page | 35

Le délai moyen entre le diagnostic et la 1ère RCP de proposition thérapeutique retrouvée dans le dossier était de 16,3

jours ; la médiane était quant à elle de 11 jours.

Seuls 184 patients (59,4%) avaient vu leur dossier discuté en RCP de proposition thérapeutique dans les 14

jours après l’obtention du diagnostic métastatique. Par ailleurs, le délai « Diagnostic → RCP » le plus long était de 159 jours.

3.10.3 Délais « RCP → Demande de test », « Demande de test → Résultat du test » et « Résultat du test → Mise en traitement »

L’un des objectifs secondaires de l’évaluation prévoyait l’étude des délais d’accès aux tests de génétique moléculaire.

L’hétérogénéité des circuits de génétique moléculaire constatée lors de cette évaluation complexifie grandement le calcul des délais et la restitution de résultats cohérents.

Délais impliquant la date de demande de test

Le manque de données disponibles concernant la prescription des examens moléculaires n’a pas permis d’obtenir un échantillon suffisant pour réaliser l’étude des délais comprenant la partie « Demande de tests ».

Quand la demande est réalisée directement par l’ACP à partir du moment où il dispose du diagnostic, avant même que le clinicien en charge du patient n’en ait pris connaissance, la prescription réalisée par le clinicien est effectuée à postériori. La date retrouvée sur cette demande est ainsi ultérieure à la date de la demande envoyée par l’ACP, voire à la date de signature du CRAP diagnostique.

Concernant les supports utilisés, les seuls qui auraient pu être considérés pour cette analyse étaient les FP décrites dans ce paragraphe (de la structure de test, du service médical, de l’ACP ou autre), ainsi que les ordonnances libres, qui ne concernaient que peu de patients et n’étaient donc pas assez représentatives : 50 pour le CCRm (sur 156) et 50 pour le CBNPCm (sur 245).

Par ailleurs, tous ces supports ne comportaient pas systématiquement une date de prescription. De plus, si celle-ci était indiquée, elle ne correspondait forcément à la date réelle : par exemple, dans un ES, la date indiquée sur les ordonnances libres informatisées ne se réactualisait pas automatiquement en fonction de la date du jour et ne l’étaient pas plus par le prescripteur : ainsi, plusieurs demandes ont été transmises avec une date toujours identique ; autres exemples : certains accusés de transmission par fax attestaient bien d’un envoi de la demande le lendemain de la date retrouvée, mais la demande pouvait aussi être transmise jusqu’à 12 jours après la rédaction de la prescription.

Délais impliquant la date de résultat des tests

Là aussi, la grande hétérogénéité des situations n’a pas permis d’obtenir des délais cohérents, les séquences d’analyse des structures de tests s’étant révélées propres à chaque structure. Deux types d’organisation ont été mis en évidence : Certaines structures de tests ont adopté une stratégie d’analyse séquentielle : ainsi, dans la pathologie colorectale,

l’analyse du gène KRAS est initiée avant NRAS, ce dernier n’étant réalisé que dans les cas de KRAS non mutés ; pour le CBNPC, l’analyse du gène ALK n’était réalisée qu’à condition que les gènes EGFR puis KRAS, testés en première intention, ne présentent aucune mutation.

184

4825

47

6

0

50

100

150

200

0-14 jours 15-21 jours 22-28 jours 29-61 jours ≥ 2 mois

CBNPCm : Représentation du délai "Diagnostic → RCP"

Page | 36

Une seconde stratégie consistait à réaliser dans tous les cas l’analyse des biomarqueurs bronchiques KRAS et NRAS d’un côté, et EGFR et ALK de l’autre côté.

Concernant le rendu des résultats, là encore plusieurs organisations ont pu être observées : dans la majorité des cas, une seule structure de test réalisait les examens moléculaires, et de ceux-ci pouvaient ressortir un ou plusieurs comptes rendus successifs en fonction de la séquence d’analyse. Mais dans certains cas, l’analyse des biomarqueurs bronchiques était réalisée dans 2 laboratoires ou services distincts, mais sur un même prélèvement, impliquant donc un délai supplémentaire pour le 2nd laboratoire qui recevait le matériel à analyser quelques jours après le 1er ; cette seconde structuration impliquait donc un double compte-rendu de résultat (1 par laboratoire/service).

Dans l’une des structures de test, il n’a pas été toujours possible de considérer la même date de résultat, du fait de l’hétérogénéité des comptes rendus : différents tampons dateurs pouvaient être retrouvés sur les comptes rendus des résultats de tests, tel que « validé le », « signé le », « envoyé le ». Plusieurs de ces tampons étaient parfois présents sur un même compte rendu et parfois, aucun de ces tampons n’était présent ou lisible (mauvaise qualité d’impression ou de fax) : c’est, dans ce cas, la date d’édition du compte-rendu de résultats qui a été considérée.

Lorsque le résultat était disponible via la mise à jour du CRAP par l’ACP recevant le résultat, cela rajoutait un relai supplémentaire d’accès à l’information pour le clinicien devant traiter le patient, et ce notamment si l’ACP était extérieur à l’ES.

Qui plus est, le calcul de délais au niveau régional est compliqué par le fait que plusieurs ES de Paca travaillent régulièrement avec des structures de test extrarégionales, telle que la plateforme de l’Hôpital Carémeau du CHU de Nîmes, la plateforme du Centre Jean Perrin à Clermont-Ferrand, ou encore celle de l’Hôpital Albert Michallon du CHU de Grenoble.

Il convient de rajouter un dernier point : pour certains ES, les laboratoires réalisant les tests étaient situés en leur sein. Ceci impactait les délais de façon positive, puisque assez régulièrement dans ces cas, la demande de test étaient tracée et envoyée par l’ACP avant même que le CRAP diagnostique ne soit édité. Une autre conséquence pouvait être la remontée directe de ces résultats dans le dossier médical informatisé du patient. Cette organisation ne représentait pas le circuit des autres ES en région, puisque la majorité des ES avaient recours à des envois par courrier. Mais du fait du nombre élevé de patients pris en charge dans ces ES, le délai global en serait impacté, contraignant le RRC à réaliser 2 analyses distinctes, dont la valeur serait plus que discutable.

Dans le cas particulier du gène ALK, les résultats de tests précisaient la technique d’analyse utilisée : Immunohistochimie (IHC) ou/et Hybridation In Situ en Fluorescence (FISH) avec chacune des délais de réalisation variables, et des processus de mise en œuvre différents selon les structures. De plus, un résultat IHC pouvant nécessiter une confirmation par FISH, il ne serait alors pas possible d’étudier dans un même délai les résultats obtenus par IHC seule ou par IHC + FISH.

Remarque importante : il s’avère que, outre la date de résultat du test, le moment de la prise de connaissance de ces

résultats par le clinicien (parfois retrouvée sous la forme d’une note du clinicien sur le document « vu le » + date du jour) et la date de l’intégration de ce résultat dans le dossier médical (parfois retrouvée sur les dossiers médicaux informatisés = date du scan dans le dossier, ou sur le document archivé dans le dossier papier = note « reçue le » + date du jour) peuvent également influencer les délais de prise en charge des patients. Plusieurs jours à plusieurs semaines pouvaient en effet s’écouler entre ces différentes étapes.

Par ailleurs, dès lors que plusieurs ES étaient impliqués dans la prise en charge du patient, ce délai pouvait atteindre plusieurs mois : le cas le plus fréquemment retrouvé était celui du patient changeant d’ES pour sa prise en charge thérapeutique, suite à sa prise en charge diagnostique. Un problème de communication était mis en évidence lors de ce changement d’ES, et plus particulièrement entre le prescripteur du test (exerçant dans le 1er ES) auquel revenait les résultats, et l’utilisateur de ce résultat (exerçant dans le 2nd ES). Du point de vue de l’équipe médicale, le prescripteur du test perdait de vue le patient et n’était que rarement informé de la suite de la prise en charge : il ne pouvait pas toujours transmettre le résultat au bon ES ; à l’inverse, l’utilisateur du test devait quant à lui mener son enquête et rechercher ce résultat : auprès du chirurgien, du service ou de l’ES qui avait pris le patient en charge initialement, ce résultat n’étant pas

systématiquement retrouvé, car il est parfois encore trop tôt, car il est conservé dans le dossier médical sur le lieu d’exercice libéral du chirurgien,…. ;

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auprès du ou des pathologistes qui ont pu recevoir les prélèvements, afin de vérifier si le prélèvement avait bien été envoyé et si oui, à quelle structure de test et à quel laboratoire il avait été adressé ;

auprès des structures de tests directement, afin de demander un duplicata, à condition que le laboratoire ayant réalisé le test ait pu être identifié.

Concernant la mise en traitement

Le calcul du délai impliquant la date de mise en traitement n’a pu être réalisé, et ce pour plusieurs raisons. Le principal motif retrouvé concernait la stratégie médicale : malgré un profil moléculaire permettant à un patient d’accéder à une thérapie ciblée, certains médecins ont confirmé conserver la stratégie médicale initiale car elle donnait de bons résultats, et garder le traitement ciblé en seconde intention, en cas de nouvelle progression. Le délai de mise en traitement pouvait également varier en fonction des prises en charge thérapeutiques : par exemple, une période de repos post opératoire plus ou moins variable selon l’état du patient et l’intervention réalisée pouvait être respectée avant la mise en place du traitement ciblé.

Enfin, la population de patients ayant bénéficié d’un traitement ciblé, indépendamment de la pathologie, était trop faible pour être représentative de la population totale : 51 patients atteints de CCRm RAS non muté et 31 patients atteints d’un CBNPC et EGFR muté ; de plus, 2 types de dates étaient recueillies à la base : la date de prescription du traitement ciblé et la date de début de prise du traitement, mais ces 2 dates n’étaient pas toujours retrouvées.

Quant à la mutation touchant le gène ALK, elle impliquait la mise en place d’un traitement ciblé en 2ème ligne, le calcul du délai de mise en traitement en fonction de l’obtention du résultat n’apporterait aucune information utile.

4 DISCUSSION

Les résultats présentés dans ce rapport ne sont pas les seules données importantes qui ont pu être observées. La mise en œuvre de cette évaluation, les difficultés identifiées sur site, la disparité des organisations des ES visités, et les échanges avec les équipes médicales et soignantes rencontrées se trouvent être des informations cruciales, indispensables pour comprendre l’hétérogénéité des circuits de génétique moléculaire, et expliquer la majorité des biais, des incohérences et des problèmes rencontrés.

4.1 Observations concernant la mise en œuvre de l’évaluation

Avant d’aborder cette discussion point par point, il convient d’apporter quelques informations générales sur la réalisation de cette étude.

Les constats issus des évaluations précédentes ont conduit le RRC à privilégier le recueil et le traitement de données par une seule personne (NB : dans le respect de l’autorisation CNIL), au lieu d’effecteurs différents sur chaque site, source notable d’hétérogénéité.

Cependant, la réalisation de cette évaluation a mis en évidence le poids de cette tâche, avec notamment la consultation de 975 dossiers sur site dans 63 ES de Paca et de Corse par une seule et même personne.

Par ailleurs, la phase de traitement des données et d’analyse a nécessité une réflexion médicale approfondie pour la grande majorité des cas, afin d’apporter un traitement cohérent et reproductible pour chaque situation, étant donné la grande hétérogénéité des situations rencontrées. 4.1.1 Sélection des cas Dans environ 8 cas sur 10, la FRCP s’est révélée être un bon moyen de sélection du cas, pour les 2 pathologies.

Cependant, des erreurs de remplissage biaisant la sélection des cas ont été observées, concernant le codage de la tumeur (CIM-10) ou le statut métastatique non ou mal rempli sur les FRCP. Si l’on considère l’extraction initiale, les

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patients ne présentant pas d’adénocarcinome métastatique codé C18, C19, C20 ou C34 ont été exclus. Mais il est légitime de s’interroger et d’envisager qu’à l’inverse, un certain nombre de patients pouvaient correspondre aux critères mais ne faisaient pas partie de l’extraction initiale en raison d’une erreur de codage CIM-10, ou d’un statut métastatique au niveau du TNM non renseigné. Au-delà du fait que ces patients aient pu ne pas être inclus dans l’étude, on peut s’interroger sur l’impact potentiel des erreurs de remplissage quantitatif et qualitatif des FRCP sur la prise en charge thérapeutique des patients.

4.1.2 Consultation des dossiers médicaux Sélection et accès aux dossiers : pouvoir accéder aux « bonnes » informations, sur les « bons » dossiers, dans

les « bons » ES :

Problèmes rencontrés concernant la sélection des ES en vue des visites

Il s’agissait de pouvoir consulter les dossiers dans les ES faisant partie du parcours du patient dans le cadre de son cancer métastatique. Or, le champ « Etablissement du patient » n’était pas forcément modifié à chaque fois que nécessaire au fur et à mesure des RCP successives. De fait, certains dossiers n’ont pas pu être « suivis » tout au long de la prise en charge multi-ES.

De plus, des erreurs dans la saisie des ES renseignés sur la FRCP ont également été constatées, et certains dossiers avaient été demandés dans des ES n’ayant jamais reçu le patient. Il s’agit là d’un problème d’actualisation des données ou d’erreur de saisie.

Problèmes rencontrés concernant la consultation des dossiers

Si l’on s’intéresse maintenant aux visites qui se sont déroulées dans les 63 ES concernés par l’extraction, la consultation des dossiers médicaux s’est avérée, comme explicité dans la partie Résultats, très complexe à mener.

L’absence de certaines données n’était pas surprenante pour certains ES et dans certaines situations médicales. Prenons par exemple un ES autorisé à la chirurgie digestive uniquement, ayant pris en charge un patient pour une occlusion colique en urgence. Le chirurgien le prenant en charge dans ce cadre précis ne disposait pas toujours du bilan d’extension du cancer, et n’allait pas forcément demander un test moléculaire sur la pièce opératoire. A l’annonce du diagnostic de CCRm, le patient allait être pris en charge par un second ES autorisé à délivrer un traitement oncologique médical. Ainsi, il semblait dans ce cas logique de ne pas retrouver le résultat du test dans le 1er ES.

Exceptions faites de ces cas particuliers, les autres situations étaient injustifiables : s’agissant de données 2014, elles auraient dû figurer dans le dossier médical depuis plusieurs mois.

Par ailleurs, même si le résultat moléculaire était tracé au niveau du cabinet médical du praticien, cela n’en restait pas moins insuffisant : dans la mesure où le patient était pris en charge au sein d’un ES autorisé, le résultat du test aurait dû logiquement se trouver dans cet ES, et ce afin de pouvoir justifier le traitement prescrit et mettre à jour le dossier médical du patient (le dossier médical renseigné au cabinet est généralement inaccessible aux confrères ou à l’équipe soignante ; or l’ES dans lequel le patient est traité doit disposer des informations relatives à son traitement).

4.1.3 Focus sur les problèmes d’identitovigilance Ces problèmes, dont le recueil n’était pas prévu dans cette évaluation, représentaient un tel biais qu’il est apparu nécessaire de l’évoquer. Seule la pathologie bronchique a été reprise pour ce focus, mais les résultats étaient sensiblement identiques pour le colorectal.

Parmi les 397 patients atteints d’un cancer bronchique inclus dans l’étude, 44 ont pu être identifiés comme présentant des problèmes relatifs à l’identitovigilance. Ces 397 patients ont été recherchés sur l’outil régional de gestion des RCP, OncoRCP :

Via leur nom de naissance renseigné sur l’extraction initiale (recherche 1) ; Puis par nom marital (pour les patientes) quand celui-ci était connu sur l’extraction initiale (recherche 2) ; Et enfin par leur date de naissance (recherche 3).

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Ces discordances d’identité portaient sur : Le nom du patient : inversion du nom marital et du nom de naissance, mauvaise orthographe (due à une faute de

frappe ou à un accent ou une apostrophe non indiquée), ou enregistrement du patient sous un nom incomplet (en particulier pour les noms composés, pouvant être notés en partie ou ne présentant pas le « tiret » entre les deux parties du nom),…

Le prénom du patient : mauvaise orthographe, prénom incomplet ; La date de naissance du patient : erreur de frappe.

Des différences d’identité ont ainsi été observées entre : Les FRCP saisies sur OncoRCP et celles saisies sur un autre outil ; Les FRCP saisies sur OncoRCP et le dossier médical consulté ; Plusieurs FRCP sur OncoRCP.

Mais au-delà des inversions, des noms incomplets ou des erreurs de saisie, il existait des problèmes d’identitovigilance bien plus complexes, tels que le cas de patientes divorcées, identifiées par leur nom de naissance sur l’extraction initiale (sans nom marital saisi). Pour une patiente plus particulièrement, la recherche par le nom de naissance a donné 1 résultat (recherche 1) ; mais, la recherche par sa date de naissance a quant à elle donné 2 résultats : l’un retrouvant le nom de naissance (= recherche 1), et l’autre mentionnant un 2nd nom (marital), inconnu jusque-là. De là, une nouvelle recherche a alors été effectuée avec ce nom marital et un 3ème résultat a pu être identifié. Un 3ème nom est ainsi apparu chez cette patiente, divorcée et remariée. Il est important de comprendre, via cet exemple, qu’un patient existant en doublon ou en triplon sur l’outil possédait au minimum 2 ou 3 FRCP. Il est évident que toutes les erreurs de frappe, les saisies incorrectes et non homogènes n’ont pas pu être identifiées par l’ARC : ces problèmes d’identito-vigilance ont grandement compliqué non seulement la sélection des cas, mais ont très certainement impacté les résultats présentés au § 3.9.2 concernant les délais « diagnostic → RCP », puisqu’il s’agissait d’identifier la 1ère RCP de prise en charge thérapeutique. Il ne devait donc pas être exclu une possible erreur dans la saisie initiale de l’identité du patient sur l’outil RCP, suivie de la création d’un doublon à l’identité correcte pour un 2nd passage, qui était donc le seul retrouvé.

4.2 Observations concernant les résultats de l’étude

4.2.1 Caractéristiques des patients inclus La population de l’étude semblait correspondre aux données nationales. Concernant la fréquence des mutations dans ces pathologies, on observait : pour le CCR, un taux de mutation de RAS de 51,3% qui concorde avec les chiffres nationaux (49,1% en 2013)* ; pour le CBNPC, un taux de mutation de 13,3% pour l’EGFR et un taux de réarrangement de ALK de 3,8% qui

concordent avec les chiffres nationaux (respectivement 10% et 3,5% en 2013)*. *Source : ©Plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers : faits marquants et synthèse d’activité 2013

4.2.2 Demandes de tests La trace d’au moins 1 demande de test était retrouvée pour un peu moins de 5 patients sur 10 dans le CCRm,

et pour 6 patients sur 10 dans le CBNPCm.

Ce défaut de traçabilité des demandes peut être à l’origine de différents problèmes, comme celui de ne pas savoir si la demande a bien été envoyée, et si oui à quel ACP et à quelle structure de test. Il est également possible que la demande soit doublée inutilement.

De plus, la vérification de l’envoi effectif de la demande n’était pas toujours assurée, le fait de retrouver la trace d’une demande de test ne signifiant pas qu’elle ait été bien transmise (exemple des fax, dont l’accusé de transmission ne figurait pas toujours dans le dossier).

Concernant le contenu de la demande, le défaut de précision des gènes à étudier a été constaté, notamment dans près d’1 cas sur 2 dans la pathologie colorectale. Ce constat avait amené le RRC et les structures de test à une possible évolution de la demande sous forme d’un panel par pathologie, la structure de test réalisant l’ensemble des analyses nécessaires pour chaque patient.

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4.2.3 Résultats des tests La trace d’au moins 1 résultat était retrouvée pour près de 7 patients sur 10 dans le CCR, et 8 sur 10 dans le CBNPC.

Le fait qu’un résultat ne soit pas tracé dans le dossier médical du patient ne signifiait pas forcément que le compte-rendu n’avait pas été envoyé (possible problème de classement dans le dossier par exemple).

Au-delà de la traçabilité du résultat, des sources d’erreur liées au contenu des résultats ont pu être identifiées.

Dans les ES, pour lesquels le CRAP mis à jour avec les résultats de tests était le seul document accessible, certains ACP ne reportaient que les résultats qui étaient indiqués en face de chaque exon, sans la conclusion (avec, comme on l’a vu, de possibles problèmes d’interprétation). A noter également un cas d’erreur manifeste dans la conclusion d’une structure hors plateforme.

La non réalisation des tests pouvait être justifiée voire évidente dans certains cas (ex. : décès du patient survenant entre l’inclusion et la demande), mais d’autres étaient plus discutables. La notion d’altération d’état général du patient pouvait réellement être incompatible avec tout traitement, mais la prise d’une thérapie ciblée en cas de profil mutationnel favorable, à la différence d’une chimiothérapie, peut se concevoir selon les cas, en particulier dans le CBNPC où le traitement est pris en dehors de toute chimiothérapie. L’absence d’accès aux tests pourrait se révéler dans ce cas être une perte de chance pour le patient.

4.2.4 Etude des délais L’analyse des délais était rendue complexe par de nombreuses difficultés. Les délais « Prélèvement → Diagnostic » et « Diagnostic → RCP » étaient cependant mesurables et compatibles avec la qualité des pratiques pour la majorité des patients.

Même si cette évaluation ne donnait pas de valeur pour les délais d’accès aux résultats des tests, pouvant impacter l’accès du patient à une thérapie ciblée, la réalisation de l’enquête et de l’évaluation a permis d’échanger avec les acteurs de la génétique moléculaire autour de ces problématiques, avec réflexion sur de possibles actions d’amélioration, comme le développement d’outils informatiques propres à la structure.

5 CONCLUSION L’enquête régionale « Circuit des examens de Génétique Moléculaire des Tumeurs », menée en 2015 par le RRC, avait permis de mettre en évidence la grande hétérogénéité des pratiques dans ce domaine au sein des établissements autorisés au traitement du cancer.

Les résultats de cette évaluation viennent renforcer et compléter cette enquête. Le constat principal en est le défaut de traçabilité des éléments du parcours, et notamment des demandes et des résultats des tests. Or cette traçabilité constitue le seul moyen d’évaluer l’accès des patients aux tests.

Cet accès aux tests passe certainement par l’amélioration continue des pratiques médicales, mais aussi, et probablement surtout, par l’optimisation et l’efficience des organisations mises en place.

Des rapports spécifiques vont ainsi être adressés aux 3C, mentionnant l’essentiel des problèmes rencontrés au sein des établissements participants, en vue de la mise en application d’actions d’amélioration des pratiques.

La solution qui avait été proposée par le RRC (informatisation du circuit de génétique moléculaire des tumeurs en lien avec l’outil régional informatisé de gestion des RCP), répondrait à la plupart des problèmes mis en évidence. Ce projet a cependant rencontré de nombreux obstacles, notamment liés à l’accès et au partage des données entre professionnels. Il sera néanmoins essentiel d’étudier les possibilités de sa mise en œuvre lors de la migration prochaine vers l’outil e-RCP dans le cadre de l’évolution vers le DCC, d’autant plus que la réglementation du partage de données a été récemment simplifiée.

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6 ANNEXES

Les grilles de recueil sont présentées ci-après.

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