Download pdf - F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II · Sistema nervoso Centrale (SNC) Encefalo + Midollo spinale Periferico (SNP) Nervi cranici + nervi spinali Sistema nervoso autonomo

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F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Farmaci adrenergici


Farmaci adrenergici

Sistema nervoso

Centrale (SNC)Encefalo + Midollo spinale

Periferico (SNP)Nervi cranici + nervi spinali

Sistema nervoso autonomo (SNA)Risposte involontarie

Sistema nervoso somaticoRisposte volontarie

Sistema nervoso simpatico(Adrenergico)

Risposte di attacco e fuga

Sistema nervoso parasimpatico(Colinergico)

Riposo, recupero, digestione

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Farmaci adrenergiciEquilibrio adrenergico/colinergico


Farmaci adrenergiciEffetti adrenergici

Acidi grassi e glucosio

SISTEMA NERVOSO SIMPATICO

Stimolazione sistema cardiovascolaree pressione

Afflusso di sangue alla muscolatura scheletrica

Forza di contrazione della muscolatura scheletrica

Vasocostrizione, midriasi,piloerezione

Dilatazione bronchiale e capacitàrespiratoria

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Farmaci adrenergiciRecettori adrenergici

Sono tutti metabotropi


Farmaci adrenergiciRecettori adrenergici

αααα adrenalina> noradrenalina > isoproterenolo

ββββ isoproterenolo >adrenalina> noradrenalina

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Farmaci adrenergiciRecettori ed effettori adrenergici

Recettore Proteina G Effettore Azione

α1

Gq

PLC

+PLD

Canali Ca2+

PLA2Gi -

α2

(prevalentemente pre-sinaptici)

Gi 1, 2 o 3 AC

-G0 Canali Ca2+ (L / N)

Gi PLC, PLA2G0 +Gi (sub. βγ) Canali K+

β1

Gs

Canali Ca2+ (L)

+AD

β2

β3


Farmaci adrenergiciBiosintesi delle catecolammine

Localizzato a livello della midollare del surrene; espressione regolata da ormoni steroidei

Tappa limitante della reazioneenzima inibito dai livelli dicatecolamine prodotte

(-)

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Farmaci adrenergiciMetabolismo dell’adrenalina e della noradrenalina


Farmaci adrenergiciClassificazione simpaticomimetici

diretti mistiα1 α2 β1 β2: efedrina

(aumento anche rilascio)

indiretti

non selettivi

α1 α2: ossimetazolinaβ1 β2: isoproterenoloα1 α2 β1 β2: adrenalinaα1 α2 β1: noradrenalina

selettivi

α1: fenilefrinaα2: clonidinaβ1: ciclobutaminaβ2: terbutalina

inibitori MAO/COMT

pargillinaentacapone

amplificatori rilascio

amfetaminatiramina

inibitori re-uptake

cocaina

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Farmaci adrenergiciClassificazione simpaticolitici

Inibitori rilascio/accumuloReserpina, Bretilio e Guanetidina

Blocco biosintesiα-metil tirosina, carbidopa,α-metil DOPA

Antagonisti recettoriali

α

β

non selettivi: alcaloidi ergot; der. imidazolinici; tetrammine; β-aloalchilammine; der. benzodiossanici

α1: prazosina e derivati (chinazoline)

α2: yohimbina e derivati

non selettivi: pindololo, timololo, tazolo

β1: metoprololo, ciclopropololo, betaxololo

β2: butoxamina (nessuna utilità terapeutica)


Farmaci adrenergici

Relazione struttura attività

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Farmaci adrenergici

Relazione struttura attività

• Il numero e la posizione delle funzioni OH influenzano le interazioni con i recettori α

e β ma anche la distribuzione ed i conseguenti effetti sul SNC e sul metabolismo. Il

loro posizionamento migliore è quello di tipo catecolico (3, 4 diidrossi fenilico) ma

ciò comporta una facile ossidazione impedendone la somministrazione orale.

•La catena alchilica deve presentare 2 atomi di C di cui quello in α al gruppo

catecolico deve presentare una funzione alcolica.

•Derivati con catene laterali ramificate (vedi efedrina), pur meno attivi, risultano più

stabili all’azione delle MAO (maggiore ingombro sterico).

•Gli enantiomeri (R) levogiri presentano maggiore attività.

•L’interazione con il recettore necessita di 3 gruppi: 1) catecolo, 2) funzione alcolica e

3) gruppo amminico ionizzabile.


Farmaci adrenergici

Relazione struttura attività – Rotameri dell’adrenalina

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Farmaci adrenergici: agonisti

Sintesi dell’adrenalina



Sintesi Sinefrina(analettico cardiocircolatorio)

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Sintesi Efedrina



Decongestionante nasale

Antiipertensivocentrale

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Farmaci adrenergici: agonistiSintesi dei decongestionanti nasali


Farmaci adrenergici: β-agonisti

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Farmaci adrenergici: β-agonistiSintesi della Dobutamina



Sintesi dell’Isoproterenolo e dell’Orciprenalina

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Sintesi del Salbutamolo


Farmaci adrenergici: α-antagonisti

Sintesi della Fentolamina

NH

N

N

H3C

OH

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Farmaci adrenergici: α1-antagonisti

Sintesi della Prazosina


Farmaci adrenergici: β-antagonisti

Sintesi della Propranololo

L’inserimento, in α al gruppo amminico, di gruppi (R) lipofili non molto ingombranti (CH3), sposta l’antagonismo nei confronti dei recettori β2

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Farmaci adrenergici: α1, β-antagonisti

Sintesi del Labetalolo