FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Ciencias Básicas: Farmacología
Antiamebiásicos, Antihelmínticos, Trichomonicidas, Antivirales,
Antimicóticos:
Farmacocinética, farmacodinamia y farmacosología
Docente: Dr. Teodoro J. Oscanoa
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. Antihelmínticos
IV. Antivirales
V. Antimicóticos
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
ProtozoariosEntoamoeba
histolyticaTrichomonasGiardia lamblia
ANTIPROTOZOARIOSHidroxiquinolinas halogenadas DiiodohidroxiquinaDerivados de los
nitrofuranos FurazolidonaDerivados del nitroimidazol Metronidazol Tinidazol Ornidazol
Antiamebiásicos
Amebicidas de acción intestinal (luminal) o de contacto
1. Hidroxiquinoleinas halogenadas
2. Dicloroacetaminas3. Quinfamida.
Amebicidas de acción intestinal y sistémica (tisular)
1. Emetina2. Dehidroemetina
3. Nitroimidazólicos: METRONIDAZOL.
Antiamebiásicos yTrichomonicidas
METRONIDAZOL: MECANISMO DE ACCION Pro-droga Requiere activación por
reducción del grupo nitro protozoos y anaerobios:
contienen transportadores de electrones como ferrodoxins y proteínas Fe-S, que donan electrones para reducir el Metronidazol.
Transferencia de electrones forma un radical anión nitro, altamente reactivo que destruye a los anaerobios y protozoos.
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
METRONIDAZOLINDICACIONES
1. Entoamoeba histolytica2. TrichomonasPOSOLOGIA DE METRONIDAZOL Y OTROS
NITROIMIDAZOLESMetronidazol: 40-50 mg/kg/día; en adultos 500-750 mg. diarios durante 7 días. Tinidazol: 2 g/día por 2-3 días, en la forma intestinal, y 6 días en la forma
extraintestinal. Secnidazol: 2g al día por un día en la forma intestinal. Ornidazol: 1 g al día por 7 a 10 días.Hemezol: 1.5 g diarios durante 7 días
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
METRONIDAZOLContraindicaciones: Evitar alcohol: efecto antibuse o disulfiram
(nauseas, vómitos postingesta de alcohol).Variables relacionados con paciente Embarazo: categoria CRAMs: Sabor metalico, orina marron-negra, glositis,
estomatitis, ardor uretral, neurotoxicidad (vertigo neuropatia periferica
Antiamebiásicos y Trichomonicidas
METRONIDAZOL
Educación al paciente:Sabor metálicoorina marrón-negraEvitar alcoholTratamiento de pareja
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. AntihelmínticosIV. Antivirales
V. Antimicóticos
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
1. Metabolismo energetico y/o Carbohidrato
a) Inhibición de captacion de glucosa: Tinturas de cianina: pirvinium, ioduro ditiazanina
b) Acción antifilarial: Inhibición irreversible de captacion de oxigeno
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
2. Interferencia con polimerización de microtubulos: Benzoimidazoles
Principales: Albendazole, mebendazole, thiabendazole.
cambendazole, cyclobendazole, fenbendazole, flubendazole, oxfendazole, oxibenazole, parbendazole, phenothiazine, prebenzimidazoles (febantel, thiophanate).
thiabendazole : se une a subunidad β-tubulin
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Benzoimidazoles: mecanismo de interferencia con la polimerizacion de los microtubulos
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
3. Trastornos en la función de membrana
Dieltilcarbamazine: destrucción de cubierta de las microfilarias por enzimas lisosomales
Factor inmune del huésped: mecanismo no mediado por anticuerpos.
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
4. Función Neurotransmisora
A. Fármacos que afectan la neurotransmision colinergica (acetilcolina):
Inhibición de acetilcolinesterasa: Coumaphos, haloxon, naphthalophos.
Interferencia con el receptor nicotinico: Bephenium, butamisole, levamisole, morantel, oxantel, pyrantel, thenium.
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Pirantel y levamisol: estimulacion de los receptores nicotinicos del parasito.
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
4. Función NeurotransmisoraB. Fármacos que afectan canales ionicos mediados por GABA:
Agonistas selectivos de GABA: Piperazina Apertura de canales de cloro mediados por
glutamato, sensible a ivermectina: Lactonas Macrociclicas (abamectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemycin oxime, moxidectin, selamectin)
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Piperazina: agonista de receptores inhibitorios GABA parasitario
Antihelminticos: clasificación según mecanismo de Acción
Ivermectina: Apertura de canales de cloro mediados por glutamato (“sensibles a avermectinaa”),
Nematodos intestinales
Primera opción alternativa
Ascaris lumbricoides
Albendazol 400mg PO X 1 dosis óMebendazole 100mg PO bid x 3d ó 500mg PO x 1dosis
Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g)
Enterobious vermicularis
Albendazol 400mg PO X 1 dosis, repetir en 2 semanas óMebendazole 100mg PO x 1, repetir en 2 semanas
Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g)repetir en 2 semanas x 2
THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003
Terapia de elección: Nematodos intestinales
Nematodos intestinales
Primera opción alternativa
Necator americano y ancilostoma duodenalis
Albendazol 400mg PO X 1 dosis óMebendazole 100mg PO bid x 3d
Pamoato pirantel 11 mg/kg PO x 1 dosis (dosis máximo 1g)
Strongiloides estercolaris
Ivermectin: 200ug/kg/dia PO X 1-2 d. Tiabendazole:25mg/kg PO bid (max 3g/d) x 2d (7-10d para sind hiperinfeccion
Trichuris trichura Albendazol 400mg PO una vez al dia por 3d
Mebendazole 100mg PO bid x 3d
THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003
Terapia de elección: Nematodos intestinales
cestodos Primera opción alternativa
Equinococcus granuloso (quiste hidatidico)
Drenaje + albendazole 400mg bid x 28d (si hay ruptura quiste intraoperatorio: praziquantel)
Difilobotrium latum
Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d
Niclosamida: 2g x 1d
Hymelopis nana Praziquantel: 5-10mg/kg PO x 1d
THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003
Terapia de elección: cestodos
Fármacos RAMs
Albendazol Leve: nauseas, vómitos y cefalea.
Mebendazol Raro: dolor abdominal, nausea, diarrea. Contraindicado: embarazo, niños < 2 años.
ivermectina Leve: fiebre, prurito, rash. Reacción de Mazzotti (reacción inmune por muerte de microfilarias).
Praziquantel Leve: disnea/mareos, rash, fiebre. Contraindicado en cisticercosis ocular.
Pamoato pirantel Raro: malestar gastrointestinal, cefalea, disnea, rash.
THE SANFORD: GUIDE TO ANTIMICROBIAL THERAPY 2003
Antihelmintos: Reacciones adversas medicamentosas
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. Antihelmínticos
IV. AntiviralesV. Antimicóticos
Antivirales
Antibacterianos Muchos fármacos Alta selectividad
Antivirales Metabolismo asociado con la célula huésped Baja selectividad toxicidad
Antivirales
Problema mas importanteSelectividad
Otro problemasToxicidadEliminación rápidaMetabolismo rápidoPobre absorción
¿Tenemos antivirales para todos los virus?
Herpesvirus Virus del herpes simple Virus varicella zoster Citomegalovirus
Retrovirus HVI
Otros Influenza A y B Hepatitis B y C
Antivirales: ¿Por qué los necesitamos todavía?
Hasta el momento ningún antiviral inhibe completamente la replicación viral (excepto inhibidores proteasa?)
No hay vacunas efectivas para todas las enfermedades virales
Mutación rápida (retrovirus)
Disponibilidad (virus influenza)
Nuevas infecciones virales
Desarrollo de nuevas vacunas lleva tiempo
Enfermedades inmunosupresivas (SIDA, tumores malignos, transplantados)
Antivirales: Lugar de acción
Enzimas ViralesPolimerasas de Acido Nucleico
DNA-dependent DNA polymerase - DNA virusesRNA-dependent RNA polymerase - RNA viruses
RNA-dependent DNA polymerase (RT) - retrovirusesproteases (retrovirus)integrase (retrovirus)
neuraminidase (orthomyxovirus)
Antivirales HIV: dianas
Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5
Inhibidores de descapcidacion Amantadina, rimantadina
Inhibidores de síntesis de RNA Interferon, ribavirin
Inhibidores replicación de genoma inhibición de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus
-Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR)- Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)
Inhibidores de ensamblaje de virus Inhibidores de proteasa
Inhibidores de liberación viral Inhibidores de neuraminidasa
Antivirales: Mecanismo de Acción
Inhibidores de la Fusión
Nueva Familia de Antirretrovirales desarrollados para bloquear al VIH
antes de su entrada en la célula
Inhibidores de fusión
Son análogos del HR2 (dominio de la gp41)
Se unen al HR1 impidiendo la fusión de las membranas
Primer fármaco de esta familia ENFUVIRTIDA (T-20)
ENFUVIRTIDA (T-20)
Absorción mantenida con biodisponibilidad del 84% (en inyección subcutánea abdominal
Presentación: 108 mg de polvo liofilizado para reconstitución
Conservación:– Entre 25-30 oC .Una vez reconstituido entre 2-8
oC durante 24 horas
Posología: 90mg bid, inyecciones subcutáneas
Ventajas de los Inhibidores de la FusiónNueva diana nuevo frente de ataque al
VIH– Efectividad frente a cepas de VIH
resistentes a otros fármacosBajo riesgo de interacciones
farmacológicasAcción sinérgica con resto de ARVMenor toxicidad a largo plazo
ANTIVIRALES Inhibidores de descapcidacion
• Amantadina• rimantadina
Inhibidores de liberación viral• Inhibidores de neuraminidasa
Hemaglutinina (H):Facilita la unión del virus a su receptor celular, el ácido siálico (le permite entrar a las células). Neuroaminidasa (N). Elimina el ácido siálico para escapar de la célula, destruyéndola en este proceso.
membranahemaglutinina
neuroaminidasa
ARN
Virus de la
Influenza A (H1N1)
ANTIVIRALES: Virus de la Influenza A (H1N1)
Class/agent Brand name Route
M2 inhibitors Amantadine Rimantadine
Symmetrel Flumadine
PO PO
Neuraminidasa inhibitors Zanamivir (GG167) Oseltamivir (GS4104) Peramivir (RWJ-270201)*
Relenza Tamiflu
Inhaled
PO PO
*Investigational in USA
ANTIVIRALES:Inhibidores de descapcidacion
Amantadina: 1966rimantadina: 1993
Efectivo solo para virus Influenza A Valor terapéutico bajo Indicado para profilaxis Virus H5N1 es resistente Mecanismo acción: bloqueo de canales de H+
formado por la proteina M2 viral, inhibe proceso de descapsidacion viral.
Treanor et al. JAMA 283 ;2000
OSELTAMIVIR : efecto sobre el retorno a la actividad normal
Time to return to normalhealth and activity (days)
Health status Activity
*
**
1.9d
2.8d
0
12
8
6
4
2
* p<0.001** p=0.02
Placebo(n=129)
Oseltamivir75mg bid(n=124)
10
Placebo(n=129)
Oseltamivir75mg bid(n=124)
6 12 24 360
2
4
6
8 Impaired activityImpaired healthFever
Time to treatment (hours)
Red
ucti
on in
dur
atio
n(d
ays)
Aoki et al. J Antimicrob Chemo 51:123, 2003
OSELTAMIVIR: Efecto del inicio de tratamiento
Mecanismo de resistencia a oseltamivir
INHIBIDORES DE NEURAMINIDASA: Oseltamivir
Anne Moscona, Neuraminidase Inhibitors for Influenza.N Engl J Med 2005;353:1363-73.
Inhibidores de la penetración (fusion) y adsorción Inhibidores de fusión, antagonistas de receptores CCR5
Inhibidores de descapcidacion Amantadina, rimantadina
Inhibidores de síntesis de RNAInterferon, ribavirinInhibidores replicación de genoma inhibición de polimerasa DNA o transcriptasa reversa del virus
-Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa (INTR)- Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)
Inhibidores de ensamblaje de virus Inhibidores de proteasaInhibidores de liberación viral Inhibidores de neuraminidasa
Antivirales: Mecanismo de Acción
Antivirales
Inhibidores de síntesis de RNA
Interferonribavirin
Fig. 1: Life cycle of hepatitis C virus in the hepatocyte and mechanism of action of alpha-2b interferon and ribavirin.
Gutfreund K S , Bain V G CMAJ 2000;162:827-833
©2000 by Canadian Medical Association
HCV = hepatitis C virus, IRES = internal ribosomal entry site, RDRP = RNA-dependent RNA polymerase, + ss HCV RNA = positive sense single-stranded HCV RNA, NK cells = natural killer cells
Antivirales
Inhibidores de síntesis de RNAInterferonRibavirin
Uso en Hepatitis cronica B y C
Inhibidores replicación de genoma
Inhibidores replicación de genoma
- antivirales para Virus Herpes virus
Antivirales: Mecanismo de Acción
Herpesvirus HSV-1 (Herpes simplex virus) HSV-2 VZV (Varicella-Zoster Virus) CMV (Cytomegalovirus) EBV (Epstein-Barr Virus) HHV-6 (Human Herpesvirus 6
Variants A and B) HHV-7 HHV-8 (KSHV; Kaposi’s Sarcoma-
Associated Herpesvirus)
Herpes labial
Herpes zoster
Inhibidores replicación de genoma: antivirales para Virus Herpes simplex
Síntesis de acido Nucleico Polimerasa son codificados generalmente por
el virus Enzima que interviene en síntesis de acido
nucleico viral: THYMIDINE KINASE en Herpes Simplex
Antivirales: Mecanismo de Acción
Aciclovir: Mecanismo Acción
Es necesaria activación del fármaco Activo solo en THYMIDINE KINASE del
propio virus (HSV) Activado solo en células infectadas con el
virus Fármaco activado es mas activo sobre
ADN polimerasa del virus que sobre la polimerasa de la célula huesped.
Aciclovir: Mecanismo AcciónTermina la cadena ADN
viral
SelectivoVirus fosforila aciclovir
Inhibe:
Herpes simplex virus, virus hespes zoster, CMV, EBV
Aciclovir: Mecanismo Acción
Antivirales para HerpesvirusAntiviral Mecanismo acción indicacion farmacocinetica
Aciclovir Metabolizado a trifosfato aciclovir, inhibe polimerasa DNA viral
Hespes simple, varicela zoster, citomegalovirus
Biodisponibilidad oral: 20%.Vida ½ plasma:3h (intracel: 1h)
Valaciclovir Igual aciclovir Igual aciclovir Biodisponibilidad oral: 54%.(intracel: 1h)
Ganciclovir Metabolizado a ganciclovir trifosfatoinhibe polimerasa DNA viral
citomegalovirus Vida ½ plasma:3h
Penciclovir Metabolizado a Penciclovir trifosfato
Herpes simple Topico
famciclovir Igual penciclovir Hespes simple, varicela zoster
Biodisponibilidad oral: 77%. (intracel:7-20h)
Antivirales para Herpesvirus: RAMsAntiviral Reacciones adversas Medicamentosas
Aciclovir <2%: Nefropatia reversible: cristalización del fármaco en los túmulos renales (administración EV). Irritación sitio de infusión. Trast gastrointestinales. Cefalea (metabolito carboximetoximetilguanina)
Valaciclovir Igual aciclovir
Ganciclovir >2%: Mielosupresion, insuficiencia renal
Penciclovir raro
famciclovir raro
Inhibidores replicación de genoma Inhibidores de la Transcriptasa
reversa del virus-Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
reversa transcriptasa-nucleótidos de la transcriptasa reversa- Inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INNTR)
Antivirales: Mecanismo de Acción
RT
Provirus
ProteinsRNA
DNA
RNA
DNA
DNA
RT
Viral proteaseViral protease
Reversetranscriptase
Reversetranscriptase
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Fusion and entryFusion and entry
IntegraseIntegrase
Ciclo de vida del HIV
Muchos antivirales son analogos de nucleosidos
Nucleotidos NucleosidosAdenine AdenosineGuanine GuanosineCytosine CytidineUracil UridineTymine dTymidine
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa
(INTR)
Inhibidores nucleósidos de la
transcriptasa reversa (INTR)
En este grupo se incluyen:
zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4T), Didanosine (ddI),entre otros.
Esta clase de drogas comparte las siguientes características:
Se pueden tomar antes o después de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)
En general, no interactúan con otras drogas
Todos los INTR pueden producir una condición clínica rara pero fatal: acidosis láctica y esteatosis hepática
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
Zidovudina (AZT)
Los efectos adversos mas comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis.
Dosis: 300 mg 2v/d
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
Lamivudina (3TC o Epivir)
Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente cefalea, nauseas y neuropatía.
Dosis 150 mg 2 v/d
El Didanosine (ddI o videx)Estavudina (d4t)
Efecto adverso más común :
Neuropatía perférica ( hormigeos y calambres)
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR)
Inhibidores NO nucleóSidos de la transcriptasa reversa
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR)
Pertenecen a esta clase:
Nevirapina (NVP, Viramune) Efavirenz ( EFV, Estocrin, Sustiva) Delavirdina (Rescriptor)…..no hay en el
Perú
RAMs Efecto de clase• todos pueden causar:
– Toxicidad mitocondrial – Acidosis Lactica– Pancreatitis– Neuropatia Periferica– Lipodistrofia – Hepatotoxicidad
Inhibidores nucleósidos/nucleotidos de la transcriptasa reversa (INTR)
Inhibidores de ensamblaje de virus
Inhibidores de proteasa
Antivirales: Mecanismo de Acción
Inhibidores de Proteasa PI
Ritonavir, Indivavir, Saquinavir tab, Fosamprenavir, Nelfinavir, Lopinavir/r, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir
• Lipoatrofia• Aumento en triglicéridos y Colesterol• Aumento de glucosa en sangre• Aumento en Resistencia a Insulina• Ureterolitiasis
RT
Provirus
ProteinsRNA
DNA
RNA
DNA
DNA
RT
Viral proteaseViral protease
Reversetranscriptase
Reversetranscriptase
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
Fusion and entryFusion and entry
IntegraseIntegrase
Ciclo de vida del HIV
Inhibidores de Proteasa: Mecanismo de Acción
IP actuaria como un “peptidomimetico” pero inactiva proteasa viral
PI: class effects
• All may cause:
– Hyperlipidemia– Hyperglycemia– Fat redistribution– CYP 3A4 inhibitors– multiple drug-drug
interactions
Esta clase de drogas comparte las siguientes características:
Todos los IPs pueden causar intolerancia gastrointestinal.
Asociados a hiperglicemia, aparición de diabetes mellitus, resistencia a insulina, lipodistrofia e hiperlipidemia.
Todos son metabolizados por el hígado (citocromo p450) de manera que todo medicamento que pase también por el van a sufrir alteraciones.
Inhibidores de Proteasa (IP)
Inhibidores de Proteasa (IP)Efecto de clase
Hiperglicemialipodistrofia
Hiperlipidemia Redistribución de grasa
corporalInhibidores de CYP 3A4Múltiples interacciones
farmacológicas
Antirretrovirales: 2012
TARGATerapia AntiRetroviral GranActividad
Es el régimen utilizado en los pacientes con SIDA, con el que se espera se logre reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible.
Este régimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales (terapia triple) de 2 clases diferentes
Terapia TARGA Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA):EFICACIA
Terapia TARGA Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA)
Nevirapina (NVP),Efavirenz (EFV), stavudina (d4T) AZT Zidovudina), 3TC (lamivudina
2006
CONTENIDO
I. Antiamebiásicos
II. Trichomonicidas
III. Antihelmínticos
IV. Antivirales
V. Antimicóticos
Antimicóticos: desarrollo
Antimicóticos
SISTEMICOS Amfotericina B
(Polyene antibiotics) Flucytosine
(Antimetabolitos) Azoles
– Ketoconazole– Itraconazole– Fluconazole
Equinocandinas: caspofungin
TOPICOSGriseofulvinaNistatina (Polieno)Allylamines
(Terbinafine)Azole:
cotrimazole
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
Integración dentro de la membrana celular• Polienos:
Anfotericina B
DivisiónCelular:• Griseofulvina
Síntesis acido nucleico:• flucitocina
Interrupción de biosíntesis esterol (célula y membrana mitocondrial):
AZOLES
Pared celular:
Inhibidores síntesis glucan: caspofungin
Antimicóticos sistémicos: Mecanismo de Acción
Antimicoticos
1. Polienos (anfotericin B, Nistatina)
2. Azoles (imidazoles y triazoles)
3. Equinocandinas: caspofungin
4. Griseofulvin
5. Flucitosine
Célula fúngica. Membrana y pared celular
Humano= colesterol
Hongo= ergosterol
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOSPolienos:• Anfotericin B Nistatina
Union a
ergosterol
desporaliza
membrana y
forma poros,
aumenta
permeabilidad a
proteinas y
cationes
divalentes
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
AZOLES(imidazoles y
triazoles) Inhiben citocromo p-
450 3-A dependiente de enzima 14-alfa demetilasa fúngica.
Interrumpe síntesis de ergosterol. Aumento de permeabilidad de membrana e inhibición de crecimiento del hongo.
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
Alilaminas
Terbinafina• Inhibe síntesis
ergosterol
• Inhibe enzima escualeno epoxidasa
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS
Azoles y Alilaminas
Interacción medicamentosa con otros fármacos por mecanismo de metabolismo p-450 hepatico.
MECANISMO ACCION: ANTIMICOTICOS Equinocandinas
caspofungin• Inhibidor de
sintesis de glucan por inhibicion de enzima 1,3betaglucan sintetasa.
• Depleción de polimeros glucan e incapacidad de tolerancia a stress osmotico.
Son agentes anfipáticos (extremos hidrofóbico e hidrofílico), que de manera general se intercalarían en las membranas, generando la formación de poros a través de los cuales se pierden componentes celulares, especialmente potasio, lo cual genera pérdida del gradiente protónico de la membrana (fungicidas).
+ polieno
ergosterol
ergosterol conporos
Polienos:
Anfotericin BMecanismo de Accion
Polienos (anfotericin B, Nistatina):UTILIDAD CLINICA
Anfotericin BPese a su gran toxicidad*, sobre todo desde el punto de vista renal, la anfotericina B es realmente el “estándar de oro” para tratar las micosis profundas.
INFECCIONES MICOTICAS SEVERAS
1. Aspergillus2. Cryptococcus (+Flucitocina)3. Candida (Candidemia,
endocarditis)4. Histoplasma*Existen las “formulaciones de anfotericina B en asociación con lípidos”, como la dispersión coloidal, el complejo lipídico o la presentación liposomal (aunqueesta es de las formas menos tóxicas, tiene un alto costo).
Nistatina:
USO TOPICO (no se usa parenteral por ser muy toxico)
1. Candiadiasis oral (muguet)
2. Dermatofitos: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum
Polienos: anfotericin BREACCIONES ADVERSAS
NEFROTOXICIDAD
Constricción de arteriola aferente: disminucionde filtracion glomerular
Daño directo sobre membrana de tubulo contorneado distal: pérdida de Na+, K+ y Mg++
Feedback glomerulo tubular: constriccion de arteriolas
Polienos: anfotericin BREACCIONES ADVERSAS
Cefalea Trastornos gastrointestinales diversos Fiebre, escalofríos, malestar general, mialgias, artralgias,
hipertensión arterial, arritmias cardíacas Reacciones anafilácticas, visión borrosa, tinnitus, sordera,
vértigo, alteraciones hepáticas, neuropatía periférica y convulsiones
Durante la infusión de Anfotericina B (clásicamente en forma de deoxicolato):
Azoles (imidazoles y triazoles)Mecanismo de Accion
Acetyl CoA
Squalene
Lanosterol
(ergosterol)
Allylaminedrugs
Azoles
Squalene-2,3 oxide
Squalene monooxygenase
14--demethylase
Previenen síntesis de ergosterol (componente vital
de la membrana plasmática de los hongos).
inhibe enzima 14 – á – desmetilasa de Lanosterol dependiente de citocromo P – 450, generándose una depleción de ergosterol y una acumulación de esteroles 14 – metilados.
ausencia de ergosterol afecta función estructural demembrana, el transporte de nutrientes y la síntesis de quitina: inhibición del crecimiento del hongo.
Azoles
Imidazoles
Miconazol
y Clotrimazol tratamiento
de micosis superficiales.
KetoconazolFarmacocinetica y
Farmacodinamica• Absorción oral buena dependiente de acidez
gástrica. Con alimentos disminuye absorción.• Niveles adecuados: queratinocitos, líquido vaginal,
leche materna. • Metabolismo hepatico. Inhibe síntesis de esteroides
endógenos (adrenal y testicular)• Alcanza el estrato córneo de la piel por la secreción
ecrina y sebácea ( 1h después de la primera dosis oral de 400 mg, esta propiedad lo hace particularmente adecuado para tratar dermatomicosis)
RAMs• alteraciones hepáticas transitorias (1/10.000
pacientes:hepatitis tóxica, de tipo idiosincrásico), alteraciones endocrinas (ginecomastia, impotencia y oligospermia). Teratogénico.
Azoles
TriazolesFluconazol Biodisponibilidad
Administracion VO y EV. Distribucion: buena,
incluye LCR (Uso en meningitis: criptococosis)
Eliminacion: via renal ( 80% droga invarible).
Ajustar dosis en insuficiencia renal.
Itraconazol Biodisponibilidad
Administracion VO y EV. Requieres acidez para su
absorción (alimentos aumentan absorcion)
No requiere ajuste dosis por insuficiencia reanl o hepatica.
Metabolismo: hepatico
Azoles: TriazolesUso clinico
Fluconazol Infecciones por candida
oral o vaginal que no responden a clotrimazole o nistatin
Infecciones por candida leves a moderadas Vgr. Esofaagitis candidiasica.
candidiasis Hepatosplenica
Infecciones por criptococca (meningitis).
Itraconazol Infecciones micoticas
sensibles a itraconazol en pacientes inmunocomprometidos o inmunocompetentes, incluyendo blastomiosis, histoplasmosis, aspergillosis y onicomicosis.
Azoles: interacciones
Equinocandinas: caspofungin
FARMACOCINÉTICA Caspofungin Lipopéptido
hidrosolublesemisintético, derivado de fermentación de productos del hongoGlarea lozoyensis.
Administra vía EV debido a la baja biodisponibilidad por vía oral.
Equinocandinas: caspofungin
FARMACOCINÉTICALa eliminación de
caspofungin es lenta. La eliminación plasmática es de 9,85 a 12,43 ml/min. A los 27 días de la administración de una dosis de 70 mg, el 41% de la dosis se ha excretado por la orina y el 35% por las heces.
• Efecto paradójico con la administración de dosis altas: es incapaz de inhibir el crecimiento Candida spp. cuando alcanza concentraciones
muy altas (<12,5 μg/ml).
Equinocandinas: caspofungin
Indicacionesaspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a Anfotericina B, formulaciones lipídicas de la misma y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica. • Candidiasis sistémica: endocarditis candidiasica.
Equinocandinas: caspofungin
reacciones adversas• reportadas con mayor frecuencia son: fiebre,escalofríos, nauseas, vómitos, cefalea, flebitis,rash, dolor abdominal, diarrea, elevación de aminotransferasas, hipoalbuminemia, leucopeniay anemia
FlucitosinaMecanismo de Acción
Flucitosina es incorporada a la célula fúngica gracias a la acción de la una permeasa (la citosina permeasa).
La 5 - Flucitosina es desaminada a 5 -Fluoracilo por la citosina deaminasa fúngica, incorporándose al ARN del hongo, lo cual causa alteración de la síntesis proteica
El 5 - Fluoracilo puede convertirse también en monofosfato de 5 - fluorodeoxiuridina, un potente inhibidor de la timidilato sintetasa, una enzima crucial en la síntesis de ADN y la división celular.
5-flucytosine(outside)
permease5-flucytosine(inside)
Cytosinedeaminase
5-fluorouracil
5-FUMPRNA
Phosphoribosyltransferase
5dUMP(inhibits thymidylatesynthase)
Flucitosina
FARMACOCINETICAAbsorcion: VO. Se distribuye por todo
el cuerpo, LCR, humor acuoso, articulaciones y liquido peritoneal
Concentraciones serica no > 120 µg/mL. Esto evita la toxicidad de la medula osea.
UTILIDAD CLINICA Infecciones severa por
cripotococos (Meningitis): uso asociado con anfotericin B. Ingresa LCR
No se usa aislado. Rapida aparicion de resistencia.
RAMs depresión de la médula
ósea, leucopenia, anemia y trombocitopenia (Flucitosina es un farmaco antineoplasico)
Griseofulvina
Mecanismo de AcciónDetención de la mitosis del hongo al interaccionar con losmicrotúbulos, puede considerarse que lagriseofulvina es básicamente
fungistática
Utilidad clinica:Unicamente enDermatomicosis
GriseofulvinaREACCIONES ADVERSAS
Cefalea intensa (15 - 20 %)
SNC: Neuritis periférica, letargo, confusión, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa; aumenta efectos depresores del alcohol.
GI: náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, boca seca y estomatitis angular; hepatotoxicidad.
Hematológicos: leucopenia, neutropenia, basofilia, mononucleosis
Cutáneos: Eritema, erupciones, liquen plano, fotosensibilidad, angioedema
Renales: albuminuria, cilindruria
Inducción de enzimas microsomales, reduce eficacia terapéutica de la warfarina y de los anticonceptivos orales