11
FARMACOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO:Corresponde ao processo de repartição do medicamento no conjunto dos tecidos e órgãos, a quantidade a ser
distribuída depende da biodisponibilidade.
Profa. Dra. Fabiana Gatti de Menezes
22
DISTRIBUIÇÃO
• Fatores que influenciam
Fixação protéica da molécula
(forma livre X forma ligada)
Características físico-químicas
(pKa e seu coeficiente de partição)
Irrigação dos órgãos
Afinidade particular dos órgãos (tropismo)
3
Distribuição
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Compartimentos fisiológicos:
Água extracelular:9-13LPlasma: 3-4LLíquidos intersticiais: 6-9LÁgua intracelular:20-35LÁgua total: 30-45L
Labaune, 1993
5
Volume de distribuição• É o volume aparente de distribuição.• Relaciona a quantidade de fármaco no
organismo à sua concentração no sangue ou plasma, dependendo do líquido dosado.
Cp
Dose=Vd
• Representa a extensão em que um fármaco estápresente nos tecidos extravasculares.
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6
Indivíduo de 70 kg :• Volume sanguíneo: 5,5 L.• Plasma: 3-4 L.• Volume extracelular : 10-12 L.• Volume intracelular : 28 L.• Volume de água corporal total: 42 L.Função das solubilidades em água e lipídeos e
das propriedades ligantes do fármaco a tecidos e plasma.
Goodman & Gilman, 11ed.
Volume de distribuição
7
Vd igual ou maior do que a água total do corpo
• Difusão para o fluido intracelular.
Vd = água total do corpo:– Etanol 38 L (34-41)
– Alfentanil 56 L (35-77)
• Fármacos que ligam a tecidos.
Vd > água total do corpo
- Fentanil: 280 L
- Propofol: 560 L
- Digoxina: 385 L
8
Exemplos de Vd
Vd MEDICAMENTOS
<10L AAS; clofibrato, naproxeno, probenecida, tolbutamida, varfarina.
10-50 L Ácido valpróico, amoxicilina, clordiazepóxido, eritromicina, furosemida, gentamicina, hidralazina, indometacina, penicilina G, teofilina.
50-200 L Diazepam, lidocaína, lítio, morfina, oxazepam, paracetamol, fenobarbital, fenitoína, pindolol, procainamida, quinidina.
200-1000 L Propanolol, petidina
1000-5000 L Clorpromazina, desipramina, haloperidol, imipramina, nortriptilina.
>5000 L Cloroquina
99
DISTRIBUIÇÃO: FATORES
• Ligação a proteínas– Insuficiência renal
– Hipoalbuminemia
– Gravidez
– Interações medicamentosas
– Doenças
– Ligação saturável
• Distribuição tecidual– Ligação a proteínas
Albumina, alfa-1-glicoproteína ácida.
– Sítios específicos nos tecidos
– Fluxo sanguíneo regional– Lipossolubilidade– Transporte ativo – Doenças
10
Ligação a proteínas
• Drogas ácidas (fenitoína, a maioria dos antiepilépticos): albumina
• Drogas básicas (lidocaína, quinidina, etc): ligam a globulinas.
Ghuman et al., 2005
1111
DISTRIBUIÇÃO
MEDICAMENTOS FORTEMENTE LIGADOS
Clorpromazina Imipramina TolbutamidaClofibrato IndometacinaDexametasona NaproxenoDicumarol NortriptilinaDigitoxina FenitoínaEritromicina PropanololFurosemida Rifampicina
12
Estados patológicos que provocam hipoalbuminemia
• Queimaduras, câncer, insuficiência cardíaca, doenças inflamatórias, hipertireoidismo, ferimentos diversos.
• A subnutrição, estresse, intervenção cirúrgica, entre outros.
Observação IMPORTANTE:
< ligação a proteínas → > Vd → > t 1/2
13
Ligação a proteínas na insuficiência renal
Fixação reduzida
Benzilpenicilina
Cloranfenicol
Clofibrato
Diazepam, diazóxido
Fenobarbital, fenitoína
Indometacina
Ligação a proteínas na insuficiência hepática
Fixação reduzida
Diazepam
Morfina
Propanolol
Quinidina
Tiopental, tolbutamida
1414
Resumindo….
Para uma melhor distribuição
�Ligação fraca a proteínas plasmáticas
�Forte afinidade pelas proteínas tissulares
�Lipossolubilidade
(Labaune, 1993)
1515
Distribuição no SNC
• BARREIRA HEMATOENCEFALICA
Lipossolubilidade / forma não ionizada
• BARREIRA PLACENTÁRIA
COMPOSTO: lipossolubilidade, grau de ionização, fixação protéica fraca.
Peso molecular: < 500 (facilitada)
entre 500 e 1000 (+ difícil)
> 1000 (impossível)
16
Comparação esquemática entre um capilar cerebral e um capilar periférico (Kandel et al., 2000).
Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseasesW. Lo¨scher, H. Potschka / Progress in Neurobiology 76 (2005) 22–76
17
Localização esquemática das proteínas responsáveis por efluxo de medicamentos nas células endoteliais dos
capilares cerebrais responsáveis pela barreira hemato-encefálica
Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseasesW. Lo¨scher, H. Potschka / Progress in Neurobiology 76 (2005) 22–76
18
Organização molecular das “tight junctions” na barreira
hematoencefálica
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
19
Difusão fetoplacentária: fatoresFATORES DESEMPENHO
COMPOSTO
Lipossolubilidade Determinante
Grau de ionização Incerto
Peso molecular - <500: passagem facilitada
- Entre 500 e 1000: transferência mais difícil
- >1000 passagem impossível
Fixação protéica Quanto mais fraca, tanto mais rápida a passagem
PLACENTA
Débito sanguíneo Moléculas lipossolúveis; irrigação émodulador.
Maturação Redução da espessura: aumento de troca
24
Referências
• Pharmacokinetic concepts — Drug binding, apparent volume of distribution and clearance. European Journal of Clinical Pharmacology. Volume 20, Number 4 / July, 1981.
24
2626
Biotransformação
• INTESTINO E FÍGADO
• FASES....I E II
• Pró-fármacos
• Metabólitos ativos
• Genética: acetilação, oxidação...
• Doenças hepáticas: cirrose, etc...
Clin. Pharmacokinet. v. 21, n. 1, p. 42-69, 1991
Grahame-Smith, D.G., Aronson, J.K.Farmacologia Clínica e
Farmacoterapia.2004
27
ReaReaçções de Biotransformaões de Biotransformaçção: ão: metabmetabóólitoslitos
Anfetamina
Fenobarbital
Anfetamina
Fenobarbital
Reação Exemplo
Droga ativa para Metabólito Inativo
Deaminação
Hidroxilação
Deaminação
Hidroxilação
Fenilacetona
Hidroxifenobarbital
Fenilacetona
Hidroxifenobarbital
Codeína
Fenilbutazona
Codeína
Fenilbutazona
Droga ativa para Metabólito AtivoDroga ativa para Metabólito Ativo
Desmetilação
Hidroxilação
Desmetilação
Hidroxilação
Morfina
Oxifenilbutazona
Morfina
Oxifenilbutazona
28
ReaReaçções de Biotransformaões de Biotransformaçção: ão: metabmetabóólitoslitos
SulfassalazinaSulfassalazina
Reação Exemplo
Droga inativa para Metabólito Ativo
AzoreduçãoAzoredução Sulfapiridina +Ácido- 5-aminosalicílicoSulfapiridina +Ácido- 5-aminosalicílico
ParacetamolParacetamol
Droga ativa para Intermediário ReativoDroga ativa para Intermediário Reativo
Hidroxilação
aromática
Hidroxilação
aromáticaNAPQI (necrose hepática)NAPQI (necrose hepática)
29
Reações de Fase I
• Oxidação
• Hidroxilação
• Redução
• Hidrólise
(CYP450)
Reações de Fase II
• Introdução de novo grupo funcional:
Acetilação, sulfatação
Conjugação com ácido glicurônico
Etc...
3030
Interações no processo de biotransformação
�> freqüência : citocromo P450
� Indução e inibição enzimáticas
Enzimas metabolizadoras de xenobióticos
“Oxigenases” da fase I:
Citocromo P450 (P450 ou CYP)Monoxigenases contendo flavina (FMO)Hidrolases do epóxido
Outras enzimas:AlcooldesidrogenasesAldeidodesidrogenases, etc..
“Transferases” da fase II:
SulfotransferasesUDP-glicuronosiltransferasesGlutationa-S-transferaseN-acetiltransferasesMetiltransferases
3131
Nomenclatura das isoformas
• CYP = citocromo P450 (raiz)
• 2 = família genética
• D = subfamília genética
• 6 = gene específico (tipo de CYP)
CYP das famílias 1 e 3: predominantes no metabolismo de xenobióticos
3232
BIOTRANSFORMAÇÃOIsoformas do citocromo P-450
nos seres humanos:• CYP1A1, CYP1A2• CYP1B1• CYP2A6• CYP2B6• CYP2C8• CYP2C9• CYP2C19 • CYP2D6• CYP 2E1• CYP3A4, CYP 3A5
Expressão:Fígado
GIPulmões
RinsSNC
3333
Enzimas CYP + ativas para fármacos
CYP2C; CYP2D; CYP3A (CYP3A4 – 50%).
Polimorfismos e variabilidade interindividual
Segundo Goodman:
CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6.
Indian J Med Sci 2007 61 2 102
35
Cp d
e cl
orzo
xaon
a (m
g/L)
Horas
100
10
1
0 3 6 9 12
Efeito da administração do dissulfiram no
metabolismo da clorzoxazona
Após dissulfiram (500mg v.o. 10h antes)
Antes dissulfiram
Clin. Pharmacol, 1993
36
0.1
0.01
0.0010 2 4 6 8 10
Indução causada pelo pentobarbital sobre
Alprenolol
Horas
Cp d
e A
lpre
nol
ol (m
g/L)
v.o. depois
i.v. antes i.v. depois
v.o. antes
Clin. Pharmacol. Ther., 1977
3737
PROCESSO DE EXCREÇÃO
� Excreção > rins e fezes
�Fígado como órgão de eliminação (clearance)
�Competição pela secreção tubular renal
�Excreção biliar:
Circulação entero-hepática � atraso na excreção:> ∆t no organismo: etinilestradiol, eritromicina, fenobarbital, digitoxina
38
Néfron
GloméruloGlomérulo
Alça de HenleAlça de Henle
Túbulo ProximalTúbulo Proximal
DuctocoletorDuctocoletor
Para a bexigaPara a bexiga
Túbulodistal
Túbulodistal
Filtração deDroga não-
ligada a proteínas
Filtração deDroga não-
ligada a proteínas
Secreçãotubularda droga
Secreçãotubularda droga
Reabsorção tubularda droga
Reabsorção tubularda droga
�
��
3939
PROCESSO DE EXCREÇÃO
� Eliminação renalFiltração glomerularReabsorção tubularSecreção tubular ativa
Elevada filtração glomerular ou secreção renal � abaixa t ½ ou biodisponibilidadeElevada reabsorção tubular � aumenta t ½ e biodisponibilidade
40
0 4 8 12 16
6
4
2
0
Diurese Ácida (pH 4.9-5.3)
Sem controle pH
Diurese Alcalina (pH 7.8-8.2)
Horas
Quan
tidad
e de
Met
anfe
tam
ina
Exc
reta
da
Excreção Urinária de Metanfetamina
Nature, 1965
4141
ELIMINAÇÃO
• Via renal, pulmões, leite materno, suor, lágrimas, secreções genitais, bile, saliva.
• Filtração glomerular: TFG normal = 120 mL/min
• Reabsorção tubular passiva
pH e pka = ionização
• Secreção tubular ativa
42
Clearance sistêmico
• Medida da eficiência com que a droga éirreversivelmente removida do organismo.
• Clearance sistêmico pode ser obtido a partir dos: Clearance renal (CLr) e Clearancemetabólico (CLm) :
CLCLsistsist = CLr + CLm= CLr + CLm
CLsist =CLCLsistsist ==DoseDose
ASC0-infASCASC00--infinf
43
Clearance SistêmicoClearance SistêmicoClearance Sistêmico
Clsist = Clhep + Clr + CloutrosClsist = Clhep + Clr + Cloutros
• Medidas: mL/Kg ou mL/min/Kg
• Depuração hepática e renal
kel = constante eliminação
V= Vd (volume de distribuição)
Cp= concentração plasmática
44
Nefropatia e farmacocinética:Clearance de creatinina
• Produção muscular a partir do metabolismo da creatina fosfato.
• Produção depende da idade, peso e gênero.• Eliminação predominante por filtração .• Alteração da função renal aumenta as concentrações.• A creatinina é endógena e requer a coleta da urina e
do plasma.• Unidade da conc. sérica de creatinina: mg/100mL• Unidade do clearance de creatinina: mL/min.
CL creatinina CL creatinina CL creatinina 1440 min . 1mg1440 min . 1mg1440 min . 1mg1.73g . 100mL1.73g . 100mL1.73g . 100mL
== = 120 mL/min= 120 mL/min120 mL/min
4545
Cockcroft & Gault: como calcular o CLcr a partir da Cp de creatinina
CrCl (mL/min) = [140 – idade] X peso(kg)[x 0.85 em f ]
72 X Conc. Sérica de creatinina (mg/dL)
Clin. Pharmacokinet., 1997, v. 32, n. 1, p. 31-57.
46
Constante de Eliminação(k), Clearance(CL), Cp e Vd
Constante de EliminaConstante de Eliminaçção(k), ão(k), Clearance(CL), Cp e VdClearance(CL), Cp e Vd
ke iiii
Vd iiii
Cp == CLCLiiiiiiii CpCp
ke iiii
Vd == CL CL
ke = CLCL
VdVd
47
Cálculo da meia-vida
tt½½ = = 0.6930.693
kkee
Constante de EliminaçãoConstante de Constante de EliminaEliminaççãoão
ke = ClClVdVd
kkee = = 0.6930.693
tt½½
48
Meia-vida e clearanceMeiaMeia--vida e clearancevida e clearance
0.6930.693
VdVdt½tt½½
ClCl=
Vd Vd xx 0.6930.693tt½½ =
CL
5050
(A)Administração oral repetida
(B) Curvasa – dose padrãob – 1/2 dose padrãoc – 1/2 dose padrão 2x mais freqüente
5252
NEONATO -ABSORÇÃO
Acidez do estômago• Ao nascer pH 6-8• 1 dia pH 1-3• 3 anos = capacidade do adultoEsvaziamento gástrico< 6 meses - lento
Clin chem 43:1, p. 222-27, 1997.
• Baixa ligação a proteínas
• Baixa afinidade da albumina fetal
(fenitoÍna, salicilatos, ampicilina, nafcilina, etc)
• Água corporal (70-75%)
DISTRIBUIÇÃO
METABOLISMO
• Imaturidade da degradação metabólica
• Fase II reduzida
• Prolongamento da meia vida de eliminação
• T1/2 = 0.69Vd/Clearance
EXCREÇÃO
• Substâncias eliminadas inalteradas: penicilinas, cefalosporinas, digoxina, aminoglicosídeos.
• Ao nascer: redução da filtração glomerular, secreção tubular
5353
Farmacocinética em geriatria
ABSORÇÃO↑ pH
↓ superfície de absorção; fluxo sanguíneo esplâncnico; motilidade GI; velocidade de esvaziamento gástrico
DISTRIBUIÇÃO↓ Débito cardíaco, água corporal total, massa corporal, albumina e perfusão tecidos
↑ glicoproteína ácida-alfa1, gordura corporal
METABOLISMO↓ Massa hepática; Atividade enzimática; fluxo sanguíneo
ELIMINAÇÃO↓ fluxo sanguíneo renal; TFG; secreção tubular; massa renal.
Manual de Terapêutica aplicada, p. 95.1-95.10, 2005
Clin. Pharmacokinet. , 1998, v. 35, n. 1, p. 49-64.
54
Características comum dos idosos com problemas de medicação
• Idade > 85 anos
• Clearance creatinina estimado < 50mL/min
• IMC <22kg/m2
• Mais de 6 doenças crônicas
• Reação adversa anterior
• > 12 doses de medicação por dia
• > de 9 medicamentos
55Applied – Biopharmaceutics & Pharmacokinetics – fig. 20.2
Concentrações plasmáticas (médias) de felodipina após dose oral durante estado de equilíbrio, 5 mg/2Xdia em voluntários sadios (n = 12)
e pacientes idosos hipertensos (n = 11)
15
10
5
00 4 8 12 16 20 24 28
Tempo (horas)
Cp (nmol/m
L)
Adultos jovens
Idosos
5656
Resumindo....CONCEITOS FUNDAMENTAIS EM FARMACOCINÉTICA
Volume de distribuição
Clearance
Meia vida de eliminação
FATORES QUE INTERFEREM NA Cp
Vias de administração
Biodisponibilidade
Clearance
ESTADO DE EQUILÍBRIO (Steady-state)
Css = velocidade de infusão/CL
Am. J. Hosp. Pharm.,1983, v. 40, p. 1637-41.
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