Farmacología de los Macrólidos, Aminoglucósidos, Lincosaminas y
Gestación
Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.
Profesor Asociado
Facultad de Medicina - UNMSM
CATEGORIAS DE RIESGO SEGÚN LA F.D.A. PARA LOS ANTIBIOTICOS EN EL EMBARAZO
A. Estudios en mujeres embarazadas: No riesgo (Vitaminas)
B. Estudios hechos en animales más no en humanos: no riesgo para
el feto; O toxicidad en animales más no en estudios en humanos.
C. Estudios en animales muestran toxicidad; No estudios adecuados
en humanos; pero el beneficio puede exceder el riesgo.
D. Evidencia de toxicidad en fetos humanos; debe sopesarse
riesgo/beneficio.
X. Efectos adversos comprobados en el feto, claramente superan los
beneficios. NO DEBEN USARSE EN EL EMBARAZO.
Consideraciones farmacocinéticas en
pacientes obstétricas
Antibióticos…
Vol. Sanguíneo (±50%)
[ ] plasmática de proteínas
Flujo sanguíneo renal y T.F.G.
(±50%)
Niveles progesterona
Vol. Distribución
[ ] sérica
Aclaramiento de A/B de
excreción renal
CAMBIO
EMBARAZOANTIBIOTICO
metabolismo hepático,
motilidad GI, vaciamiento
gástrico: A/B V.O.: Absorción
impredecible.
Lincosamidas (categoría B).
Las lincosamidas (clindamicina y
lincomicina), aunque no guardan relación
estructuralmente con los macrólidos, también
se unen a la subunidad 50S de los ribosomas.
Si bien el mecanismo y el lugar de acción de
los macrólidos y las lincosamidas son
similares, el número y los tipos de bacterias
frente a los que son activos estos dos grupos
de fármacos son distintos.
Lincomicina.
La lincomicina es un antibiótico
obtenido del estreptomices
lincolnensis, un actinomiceto aislado
por primera vez en Lincoln (USA) de
ahí su nombre.
Es una azúcar compleja formada por
un aminoácido unido a un
polisacárido y un átomo de azufre.
Clindamicina
Clindamicina es una lincosamida,
derivado del ácido trans-L-4-n-
propilhigrínico (amino) unido a un
derivado azufrado de una octosa.
Es un derivado clorado semisintético
de la lincomicina.
Ventajas.
La clindamicina posee las siguientes ventajas
sobre la lincomicina:
1. La absorción por vía oral es más elevada,
2. La potencia antibiótica es mayor,
3. Menor incidencia de efectos colaterales y
4. Mayor efecto sobre infecciones anaerobias
graves por bacteroides (B.fragilis) y otros
anaerobios que a menudo son resistentes a la
penicilina y que con frecuencia participan en
infecciones mixtas.
Espectro.
La lincomicina y clindamicina no tienen
acciones sobre la mayoría de las bacterias
Gram negativas, sin embargo son susceptibles
los bacteroides y otros anaerobios.
Las cepas bacterianas son susceptibles a la
clindamicina con MIC <0.5 microg/ml.
Mecanismo de acción
Inhiben la síntesis proteica, ligándose de
forma exclusiva a la subunidad 50S
interfiriendo con la iniciación de los
complejos de iniciación y con la reacción de
traslocación del aminoácido.
Absorción.
Clindamicina se absorbe casi por completo
después de la administración oral. Después de
1 h de ingerir 150 mg, se alcanzan
concentraciones plasmáticas máximas de 2 a 3
microgramos/ml. La presencia de alimento en el
estómago no disminuye de manera significativa
la absorción. La semivida del antibiótico es de
unas 2.9 h, y de esta forma, si se administra
cada 6 h, habrá una pequeña acumulación del
fármaco.
Distribución
La clindamicina se distribuye en forma extensa
en muchos líquidos y tejidos, incluido el hueso.
En el LCR no se alcanzan concentraciones
significativas, incluso en casos de inflamación
de meninges. El fármaco cruza con facilidad la
barrera placentaria. El 90% o más de la
clindamicina está unida a proteínas
plasmáticas. El antibiótico se acumula en
polimorfonucleares, macrófagos alveolares y
en abscesos.
Metabolismo
Tanto la lincomicina como la
clindamicina son metabolizadas por el
hígado, el 90% de la droga inactivada
se elimina por la orina y el resto por bilis
y heces. La vida media de la droga
puede aumentar en pacientes con
marcada disminución de la función
renal, y/o en aquellos que presenten
insuficiencia hepática.
Excreción.
Sólo cerca del 10% de la clindamicina
administrada se excreta sin modificaciones por
la orina y se detectan pequeñas cantidads en
las heces. Sin embargo, la actividad
antimicrobiana persiste en las heces cinco días
o más después de interrumpir el tratamiento
parenteral con clindamicina; la proliferación de
microorganismos sensibles a clindamicina en el
contenido del colon puede suprimirse incluso
hasta dos semanas.
Efectos secundarios.
Diarrea, aparece con una frecuencia que oscilaentre un 2 y 20%.
Algunos enfermos (que en algunos informesvaría de 0.01 a 10%) han terminado por mostrarcolitis seudomembranosa causada por la toxinadel microorganismo C. difficile; dicha colitis secaracteriza por diarrea acuosa, fiebre eincremento del recuento de leucocitos en sandreperiférica. En el examen proctoscópico seadvierten placas blancas o amarillentas en lamucosa del colon. El síndrome puede ser letal.
Otros efectos tóxicos e irritantes.
Las erupciones cutáneas aparecen en
cerca del 10% de personas tratadas con
clindamicina y pueden ser más
frecuente en individuos infectados por
VIH.
Otras reacciones poco comunes incluyen eritema
multiforme exudativo (síndrome de Stevens-Johnson),
incremento reversible de aspartato aminotransferasa y de
alanina aminotransferasa, granulocitopenia,
trombocitopenia y reacciones anafilácticas.
Interacciones farmacológicas.
La clindamicina inhibe la transmisión
neuromuscular y puede potenciar el
efecto de un bloqueador neuromuscular
administrado en forma conjunta.
Macrólidos (Categoría B excepto ClaritromicinaCategoría C)
• Eritromicina es un antibiótico macrólido formado
por un anillo macrólido o anillo lactona
macrocíclico que es derivado del Streptomyces
erythreus – existen problemas con su labilidad
ácida, espectro estrecho, pobre tolerancia por el
GI, corta vida media de eliminación.
• Derivados estructuralmente relacionados son la
claritromicina y la azitromicina:
Amplio espectro de actividad
Mejor biodisponibilidad, mejor penetración en los
tejidos, vidas medias prolongadas.
Mejoría en la tolerabilidad
Estructura de los Macrólidos
Eritromicina Azitromicina
Claritromicina
Macrolidos
Mecanismo de Acción
Inhibe la síntesis de proteínas por unión
reversible a la subunidad ribosomal de 50S.
Supresión de la síntesis de proteínas dependiente del
ARN.
Los macrólidos típicamente muestran una
actividad bacteriostática, pero pueden ser
bactericidas cuando estan presentes a altas
concentraciones contra germenes muy
susceptibles.
Actividad dependiente de tiempo.
Macrólidos
Mechanismos de Resistencia
Eflujo Activo (como el 80% en US) – el gen mef
codifica una bomba de eflujo la cual bombea al
macrólido fuera de la célula y lejos del ribosoma;
confiere resistencia de bajo nivel a los macrólidos.
Sitios blanco alterados (mecanismo primario de
resistencia en Europa) – codificado por el gen erm el
que altera el sitio de unión del macrólido en el
ribosoma; confiere una resistencia de alto nivel a todos
los macrólidos.
Resistencia cruzada ocurre entre todos los macrólidos.
Macrólidos:Espectro de Actividad
Aerobios Gram-Positivos – eritromicina y
claritromicina muestran la mejor actividad.
(Claritro>Eritro>Azitro)
• Meticilina-susceptibles como Staphylococcus aureus
• Estreptococcos pneumoniae (solamente los Penicilino
Sensibles) – resistencia en desarrollo.
• Estreptococcos viridans.
• Bacillus sp., Corynebacterium sp.
Aerobios Gram-Negativos – los nuevos macrolidos
con actividad mejorada
(Azitro>Claritro>Eritro)
• H. influenzae (no eritro), M. catarrhalis, Neisseria sp.
• NO tienen actividad contra ningun Enterobacteriaceae
Macrólidos:Espectro de Actividad
Anaerobios – actividad contra anaerobios de las viasaereas superiores.
Bacterias Atípicas – todos los macrolidos tienenexcelente actividad contra bacterias atipicas incluyendoa:
• Legionella pneumophila -
• Clamidia sp.
• Micoplasma sp.
• Ureaplasma urealiticum
Otras Bacterias – Complejo Micobacterium avium (MAC –solamente A and C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella
Macrólidos:Espectro de Actividad
Macrólidos:Farmacología
Absorción
Eritromicina – Absorción variable (15-45%);
alimentos pueden disminuir la absorción.
• Destruido por el acido gastrico, se usa cubierta enterica.
• Esteres y sales de esteres: mas estables al acido.
Claritromicina – estable al ácido y bien absorbida
(55%) en presencia de alimentos.
Azitromicina – estable al ácido; (38%); el alimento
disminuye la absorción de las capsulas.
MacrolidosFarmacologia
Distribucion Distribucion en tejidos y celulas – claritromicina y
azitromicina con amplia penetracion.
Minima penetracion en el liquido Cefalorraquideo .
Eliminacion Claritromicina es el unico macrolido eliminado parcialmente
por el riñon (18% of parent and all metabolites); requiereajuste de las dosis cuando el depuracion renal < 30 ml/min
Eliminado por el higado: TODO
NINGUNO de los macrolidos es removido durante la dialisis!
Vida media de eliminacion variable (1.4 horas para eritro; 3 a7 horas para claritro; 68 horas para azitro)
Macrólidos
Efectos Adversos
• Gastrointestinales – por encima de 33 %
Nauseas, vomitos, diarrea, dispepsia
Mas comun con eritro; y menos con los nuevos
agentes
• Hepatitis colestasica - rara
> 1 a 2 semanas de estolato de eritromicina
• Tromboflebitis – Eritro y Azitro IV
Dilucion; administracion lenta
• Otros: ototoxicidad (altas dosis de eritro en
pacientes con IRC); prolongacion QTc; alergia
MacrólidosInteracciones
Solamente Eritromicina y Claritromicina –
son inhibitores del sistema p450 en el
hígado; pueden incrementar la
concentracion de:
Teofilina Digoxina, Disopiramida
Carbamazepina Acido Valproico
Ciclosporina Fenitoína
Cisaprida Warfarina
Alcaloides de la Ergotamina
Aminoglicósidos (Categoría C)
• Descubierto a fines de los 40, con la estreptomicina
fueron los primeros usados; gentamicina, amikacina
son los aminoglucósidos mas comunmente usados.
• Todos son derivados de un actinomiceto o son
derivados semisinteticos.
• Consisten de 2 o más aminoazucares ligadas a un
anillo aminociclitol por puentes glucosidicos =
aminoglicósido.
• Son compuestos polares los cuales son policatiónicos,
solubles en agua, e incapaces de cruzar las membrans
celulares por su contenido lipídico.
Estructura de los Aminoglicosidos
Gentamicina
Amikacina
AminoglicósidosMecanismo de Accion
• Multifactorial, se ha involucrado como sumecanismo de acción la inhibición de la síntesis de proteínas.
• Unión Irreversible a los ribosomas de 30S.– Pueden unirse y difundirse a traves de la
membrana membrana externa y la membranacitoplasmatica y unirse a los ribosomas.
– Disrupcion de la iniciacion en la sintesis de proteinas, disminuye toda las sintesis de proteinas, y produce fallas en la lectura del ARNm.
• Son bactericidas
AminoglicósidosMecanismos de la Resistencia
• Alteración en la captación del aminoglicósido.
– Disminución de la penetración del aminoglicósido
• Síntesis de las enzimas modificadoras de los
aminoglicósidos.
– Plasmidio mediadas; modifican la estructura de los
aminoglicosidos lo que permite una pobre unión a
los ribosomas.
• Alteración en los sitios de union a ribosomas.
Enzimas inactivadoras de aminoglucósidos:
La resistencia de las cepas se hace por síntesis de
enzimas generalmente codificadas por plásmidos. La
inactivación de los aminoglucósidos se hace por :
Adenilación de grupos hidroxilo.
Fosforilación de grupos hidroxilo.
Acetilación de grupos amino.
ENZIMA INACTIVADORA AMINOGLUCÓSIDO
INACTIVA: Adeniltransferasa de……
Gentamicinas, Sisomicina, Kanamicinas, Tobramicina.Gentamicina
acetiltransferasaNetilmicina, Tobramicina, Gentamicinas, Sisomicina.Kanamicina
acetiltransferasaNetilmicina, Amikacina, Neomicina, Kanamicinas, Tobramicina,
Gentamicinas, Sisomicina.Neomicina, Kanamicina fosfotransferasaGentamicina A,
Neomicina, Kanamicinas.
La frecuencia de resistencia es:
GENTAMICINA = SISOMICINA > TOBRAMICINA > NETILMICINA >
AMIKACINA.
AminoglicosidosEspectro de Actividad
Aerobios Gram-PositivosMayoria de Estaf. aureus y Estrep.
Viridans, Estreptococcos coagulasa negativos.
Enterococcos sp.
Aerobios Gram-Negativos (no estreptomicina)E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.
Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp.
Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella
Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)
Micobacteria– tuberculosis - estreptomicina
– atipica - estreptomicina o amikacina
AminoglicósidosFarmacologia
• Absorción – pobremente absorbida por el tractoGI.
• Distribución– principalmente en el fluido extracelular; son
ampliamente distribuidos en los fluidos del cuerpopero NO en el liquido CR.
– distribuido pobremente en el tejido adiposo.
• Eliminación– Eliminados sin cambios por el riñon via filtracion
glomerular; 85-95% de la dosis.
– Vida media de eliminacion depende de la funcion renal Funcion renal normal - 2.5 a 4 horas
En funcion renal disminuida - prolonga
AminoglicósidosEfectos Adversos
Nefrotoxicidad– Azoemia no oligúrica debido a daño en el túbulo
proximal.
– Factores de riesgo: terapia prolongada (> 2 semanas), disfuncion renal, ancianos, otrasnefrotoxinas.
Ototoxicidad– Daño del 8vo nervio cranial – toxicidad vestibular y
auditiva; irreversible.
– vestibular: mareos, vertigo, ataxia
– auditivo: tinnitus, disminucion de la audicion
– factores de riesgo : los mismos que para la nefrotoxicidad.
CONTRAINDICADOS Y SU EFECTO
ESTOLATO ERITROMICINA– Madre: Hepatotoxicidad
– Feto: Ninguno conocido
CON PRECAUCION:
AMINOGLUCOSIDOS (Categoría D)
Gentamicina – Amikacina
– Madre: Ototoxicidad - Nefrotoxicidad
– Feto: Toxicidad VIII par
LINCOSAMIDAS (Categoría B)
Lincomisina - Clindamicina
– Madre: Reacciones alérgicas; Colitis
pseudomembranosa
– Feto: Ninguno conocido
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