CURS 12

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI PROTEINELOR

CAPITOLEI. Homeostazia proteinemieiII. Modificări cantitative ale proteinemieiIII. Disproteinemiile IV. ParaproteinemiileV. Alterarea metabolismului aminoacizilorVI. Alterare metabolismului purinelor

I. HOMEOSTAZIA PROTEINEMIEIProteinemia totala (concentratia proteinelor plasmatice) = 6-8 g% Principalele fracţiuni proteice sunt:

albuminele (60%) globulinele (40%) cuprind:

α1- globuline (3-6%) – ex: α1 antitripsină, α1 antichimotripsinăα2- globuline (6-12%) – ex.: antitrombina III (AT-III), ceruloplasmina, veritropoietina, α2 haptoglobinaβ- globuline (9-15%) – ex.: transferina, fibrinogenul, factorul XII, proteina C reactivă γ- globuline (15-21%) – ex. : majoritatea imunoglobulinelor, lizozimul

Sinteza proteinelor plasmatice (15 g/zi) se realizeaza in: ficat: albuminele, globulinele, factorii coagularii cu exceptia F VIII plasmocite: imunoglobulinele rinichi: renina, eritropoietina celulele intestinale: apoproteinele unor fractiuni lipoproteice glandele endocrine: hormonii polipeptidici (PTH, h, pancreatici)

II. MODIFICĂRILE CANTITATIVE ALE PROTEINEMIEI1. HIPOPROTEINEMIA = ↓ concentraţiei proteinelor plasmatice

a. RELATIVA- apare in in starile insotite de hemodilutie:

• perfuzii masive • retentia hidrosalina (IRA faza de stare, IC congestiva)

- ↓ hematocritul

b. ABSOLUTA Cauze:

⇒ pierderi de proteine• pe cale renala: sindromul nefrotic• pe cale digestiva: enteropatia exudativa• la nivel cutanat: plasmoragia din arsuri

1

• la nivelul aparatului respirator: bronsiectazii⇒ ↓ sintezei proteice

• primara (determinata genetic)• secundara unor carente de aminoacizi: inanitie, malabsorbtie• secundara unor afectiuni hepatice cronice

⇒ ↑ catabolismului proteic (în sânge ↑ compuşii azotaţi neproteici)• ↑ nivelul hormonilor catabolizanti: DZ, infectii, tumori

Consecinte:⇒ ↓ presiunii oncotice ⇒ iesirea apei din patul vascular ⇒ edem +

hipovolemie⇒ tulburari de coagulare⇒ tulburari de transport plasmatic intoxicaţii medicamentoase⇒ ↓ capacitatii de aparare a organismului

2. HIPERPROTEINEMIA = ↑ concentraţiei proteinelor plasmaticea. RELATIVA - apare în starile insotite de hemoconcentratie:

• depletia hidrosalina (transpiratii profuze, varsaturi severe, diaree, diabet insipid, diabet zaharat etc.)

- ↑ hematocritul

b. ABSOLUTA Cauze:

⇒ ↑ productiei de imunoglobuline in:• infectii• boli autoimune• plasmocitom (mielom multiplu), boala Waldenstrom• posibil in leucemia limfoida cronica si in limfoame paraproteinemie• gamapatia idiopatica

paraproteinurie Consecinte:

⇒ ↑ presiunii oncotice ⇒ atragerea apei din interstiu in patul vascular ⇒ rar, hipervolemie

⇒ ↑ vascozitatii plasmei⇒ ↓ sintezei altor fractii proteice ⇒ tulburari de transport, coagulare,

imunologice

III. DISPROTEINEMIILE = modificarea raportului dintre fractiuniile proteice, cu alterarea raportului albumine/globuline. Proteinemia, de regulă, nu se modifică semnificativ deoarece creşterea sintezei unor fracţiuni proteice este compensată prin scăderea sintezei altor fracţiuni

Disproteinemia din inflamatia acuta

2

- Cauze: leziuni tisulare (infarctul miocardic, tumori, interventii chirurgicale, infectii, colagenoze) declansarea reactiei de faza acuta ↑ sinteza proteinelor de fază acută (α1-antitripsina, α1-antichimiotripsina, α1-orosomucoidul, α2-haptoglobina, α2-ceruloplasmina, proteina C reactiva, fibrinogenul, componentele complementului)

- Caracteristici: ↓ albuminele ↑ α1- si α2-globulinele

Disproteinemia din inflamatia cronica - este identica cu inflamatia acuta, la care se adauga ↑ γ -globulinelor (imunoglobuline) Disproteinemia din bolile hepatice - Cauze: hepatite cronice active, ciroza hepatica deficit de sinteza a albuminelor datorită lezării hepatocitului ↑ productia de Ig datorita hiperreactivitatii tesutului reticuloendotelial hepatic defect de degragarea hepatica a Ig- Caracteristici:

↓ albuminele ↑ β si γ-globulinele

- aspect caracteristic al ELFO: apare "domul cirotic" - prin unirea virfurilor β si γ - se asociaza cu hipoproteinemia

Disproteinemia din sindromul nefrotic - Cauze: glomerulonefrite ↑ permeabilitatii filtrului glomerular proteinurie > 3,5

g/24 ore- Caracteristici:

↓ albuminele si γ-globulinele (prin pierdere pe cale urinara + deficit de crestere compensatarie a sintezei hepatice a albuminelor)

↑ α2- si β-globulinele (↑ compensator sinteza lor hepatica)- se asociaza cu hipoproteinemia

Disproteinemia prin pierderea de proteine pl asmatice pe cale digestiva - Cauze: enteropatie exudativa (exudatie inflamatorie, dereglari ale sistemului limfatic)

pierderea digestivă neselectiva de proteine compensator ↑ sinteza α-globulinele ↑ degradarea intestinala a proteinelor flux ↑ de aminoacizi la nivel hepatic din care o parte scapa in circulatie = hiperaminoacidurie- Caracteristici:

↑ relativ α-globulinele

Disproteinemia prin defecte primare de sinteză - Analbuminemia:

- conduce la EDEME - compensator se dublează concentraţia globulinelor

- Atransferinemia→ANEMIE- Deficitul de α1 antitripsină: BPCO cu emfizem pulmonar la vârste tinere

3

- Deficitul de ceruloplasmină (boala WILSON) – apar depozite patologice de cupru în ţesuturi → tulburări nervoase, hemoliză, distrucţii renale, insuficienţă hepatică- Disproteinemiile sistemului Ig: anomalii ale imunităţii umorale

IV. PARAPROTEINEMIILE• pot fi: Ig complete sau lanţuri polipeptidice usoare (L) sau grele (H)

→ paraproteinuria Bence –Jones (L) în mielomul multiplu • în macroglobulinemia Waldenstr öm : IgM monoclonale • paraproteinemia facultativă în LLC si limfoamele cu celule B • crioproteinele: γ globuline ce precipita la temp. < 37°C →

Consecinte: - cresc vâscozitatea sângelui- agregă eritrocitele- perturbă funcţia trombocitară- alterează permeabilitatea peretelui vascular- determină leziuni glomerulareManifestari: criopatie manifestata prin: crampe vasculare induse de expunerea la frig cu paloare, cianoză, hiperemie reactivă dureroasă (sindrom Raynaud secundar), infarcte viscerale, peteşii, purpură, tromboză vasculară retiniană, urticarie, cianoză, ulceraţii, necroze, gangrene

Observaţie:Tipuri de crioproteine:Tipul I este cauzat de anticorpi monoclonali nefuncţionali; se întâlneşte în plasmocitom şi limfoame maligne.Tipul II se datorează unor anticorpi monoclonali orientaţi împotriva regiunii Fc a imunoglobulinelor.Tipul III este forma cea mai frecventă şi se datorează unor anticorpi policlonali. Poate fi întâlnită în artrita reumatoidă, lupus eritematos sistemic şi infecţii cronice (hepatita C).

V. ALTERAREA METABOLISMULUI AMINOACIZILOR1. TULBURĂRI DE DEGRADARE ŞI DEPOZITARE

1.1. FENILCETONURIA1.2. ALCAPTONURIA1.3. ALBINISMUL1.4. CISTINOZA

2. TULBURĂRI DE TRANSPORT2.1. CISTINURIA2.2. DIBAZICAMINOACIDURIA2.3. BOALA HARTNUP

1. TULBURĂRI DE DEGRADARE ŞI DEPOZITARE

1.1. FENILCETONURIA (OLIGOFRENIA FENILPIRUVICĂ)Definiţie: tulburare metabolică determinată genetic caracterizată prin:

• ↑ concentraţiei plasmatice a fenilalaninei• ↑ eliminării ei urinare + a produşilor de catabolism:

o Ac. fenilpiruvico Ac. fenillactic

4

o Ac. fenilacetic toxici pentru sistemul nervos → retardare mentală severă

Cauze (Fig. 1): Scăderea sintezei fenilalanin-hidroxilazei (forma clasică) Scăderea dihidropteridin-reductazei (cofactorul ei)

Figura 1. Cauzele fenilcetonuriei

Manifestări:▪ leziuni cerebrale → retardare mentală severă prin:

• Scăderea AA necesari sintezei de proteine (blocarea transportului AA, sechestrarea AA în celulele parenchimatoase, împiedicarea pătrunderii AA la nivel cerebral)

• Scăderea sintezei de mielină• Scăderea sintezei de dopamină, norepinefrină şi serotonină• Alterarea formării/stabilizării poliribozomilor• Scăderea sintezei de melanină: hipopigmentarea părului şi tegumentelor,

fotosensibilitate ↑ Concentraţiei plasmatice a fenilalaniei > 20 mg% în cazurile netratate ↑ Eliminării urinare a a cataboliţilor ei ↓ Concentraţiei plasmatice a altor AA: datorită inhibiţiei absorbţiei gastro-intestinale sau

blocării reabsorbşiei tubulare datorită excesului de fenilalanină

Tratament: - restricţia aportului exogen de fenilalanină (diete hipoproteice, bogate în fructe, legume şi cereale)

1.2. ALCAPTONURIA

5

Figura 2. Alcaptonuria

1.3. ALBINISMULDefiniţie: defect genetic la nivelul melanocitelor melanogeneză deficitarăCaracteristici:

Depigmentare tegumentară keratoze precanceroase Depigmentare oculară fotofobie şi scăderea acuităţii vizuale

1.4. CISTINOZADefiniţie:

Defect genetic (de carrier) ce determină acumularea lizozomală de cistină în ţesuturi

Caracteristici: Concentraţia plasmatică a cistinei este normală şi nu se elimină prin urină 3 variante clinice:

• Forma infantilă (severă) = acumularea renală a cistinei cu sindrom Fanconi şi IR precoce

• Forma juvenilă (intermediară) = acumularea renală a cistinei cu sindrom Fanconi şi IR precoce

• Forma adultă (benignă) = acumularea oculară a cistinei cu depigmentări retiniene, depozite conjunctivale

2. TULBURĂRI DE TRANSPORT2.1. CISTINURIADefiniţie: tulburare cu transmitere autosomal recesivă caracterizată prin eliminare urinară crescută de AA dibazici (Cistină, Ornitină, Lizină, Arginină), datorită scăderii reabsorbţiei lor renale tubulare ± intestinale Manifestări:

Determinate de creşterea excreţiei de cistină → calculoză:• Renală

TYR

Acid homogentizinic

Acid maleilacetic

homogentizinic-oxidază

Urină: eliminare rapidăArticulaţii: OCRONOZA → artrită degenerativă

ALCAPTONURIAALCAPTONURIA

- artrită degenerativă cu leziuni cartilaginoase prin:● Iritare chimică directă● Inhibarea unor sisteme enzimatice implicate în metabolismul colagenului

6

• Ureterală• Vezicală

Determinarea calitativă a cistinuriei cu nitroprusiat de Na→coloraţie roşie în prezenţa cistinei

2.2. DIBAZICAMINOACIDURIADefiniţie: defect genetic de transport al Ornitinei (O), Lizinei (L), Argininei (A) (nu şi al cistinei) la nivel renal şi intestinalManifestări:

Creşterea excreţiei O, L, A Deficit de O şi A împiedicarea funcţiei ciclului ureogenetic hiperamoniemie

2.3. BOALA HARTNUPDefiniţie: deficit de transport renal şi intestinal al AA monoamino-monocarboxilici (ALA, SER, PHE, LEU, ILEU, VAL, TYR, TRE, TRP, GLU, ASP, HYS)Manifestări:

Aminoaciduria severă (5-10 x V.N.) Deficitul de triptofan scăderea sintezei de niacină şi NAD sdr. clinic de pelagră:

• Dermatită• Diaree• Demenţă

VI. ALTERĂRILE METABOLISMULUI PURINELOR

1. METABOLISMUL NUCLEOTIDELOR PURINICENucleotidele purinice (AMP, GMP, IMP) provin din 3 surse (Fig. 1):

Aport exogen Turnover-ul normal al acizilor nucleici cu reutilizarea bazelor purinice (“calea de

salvare”) Biosinteză de novo din riboză-5-P

Produsul final de catabolism = ACIDUL URICValori normale:

1,5-6 mg% la femei2,5-7,5 mg% la bărbaţi

Observatie:Acidul uric este produsul final al metabolismului purinelor (Fig. 3). Biosinteza de novo:- formarea de 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) din ribozo-5-fosfat şi ATP, reactie catalizată de PRPP sintetază- sinteza fosforibozilaminei, catalizată de amido-fosforiboziltransferază (locul de reglare a vitezei sintezei purinelor, prin efectul feed-back negativ al IMP, GMP şi AMP)„Calea de salvare”:

7

- 90% din cantitatea de adenină, guanină, hipoxantină este reutilizata servind la sinteza de AMP, IMP şi GMP, prin intervenţia adenin-fosforibozil-transferazei şi hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferazei - restul de 10% sunt convertite în xantină şi, ulterior, în acid uric, de către xantin-oxidază

2. HIPERURICEMIA poate fi: METABOLICĂ RENALĂ

Figura 3. Biosinteza de novo şi „calea de salvare” a purinelor.

HIPERURICEMIA METABOLICĂ Definiţie:

Creşterea producţiei de acid uricPatogeneză:

Activarea sinte zei de novo a nucleotidelor purinice prin:• Creşterea concentraţiei i.c. de fosforibozilpirofosfat (PRPP) activarea sintezei

purinelor prin: o Exces de substrat o Activarea alosterică a amidofosoriboziltransferazei

8

o Mutatii ale PRPP-sintetazelor → gută primară

Scăderea [AMP, GMP] i.c. scăderea inhibiţiei feedback a enzimei amidofosoriboziltransferazei; în glicogenoza de tip 1: hipoglicemia→activarea glicogenolizei, glicolizei, consumului de nucleotide

Scăderea reutilizării bazelor purinice pe “calea de salvare” prin:• Deficit de hipoxantinguaninfosforiboziltransferază

o Deficitul genetic X-linkat caracterizat prin lipsa completă a enzimei sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricemie+tulburări neurologice+automutilare)

Creşterea turnover-ului acizilor nucleici determină hiperuricemiile secundare din:• carcinoame, afecţiuni limfo- şi mieloproliferative (sindromul de liză tumorală)• anemiile hemolitice• policitemii

HIPERURICEMIE RENALĂ La nivel renal, acidul uric este:

- filtrat glomerular- reabsorbit în TP (reabsorbţie presecretorie)- secretat în TP - reabsorbit în TD (reabsorbţie postsecretorie).

Hiperuricemia renală poate să apară prin:-↓ FG: rinichi polichistic, diuretice, insuficienta corticosuprarenala, diabet insipid nefrogen- ↑ reabsorbţiei tubulare: diuretice, ICSR, DI nefrogen -↓ secreţiei: cetoacidoza diabetică, acidoza lactică (excesul de acizi organici produce o inhibiţie competitivă a excreţiei de acid uric)

Figura 4. Hiperuricemia renală.

FG

↑ Reabs în TP(presecretorie)

↓Secreţiei în TP

Reabs în TD(postsecretorie))

↓ FG: rinichi polichistic, diuretice, ICSR, DI nefrogen

↑ reabs: diuretice,ICSR, DI nefrogen

↓ secreţiei:cetoacidoza diabetică,acidoza lactică

Acidul uric

9

GUTADefiniţie: răspuns inflamator la formarea cristalelor de acid uric datorită hiperuricemiei

Se manifestă ca: Artrite inflamatorii acute recurente prin acumularea crescută a cristalelor de

uraţi la nivelul sinovialei şi a cartilajului articular Depozitarea cristalelor de urat în ţesutul subcutanat, cu formarea tofilor gutoşi

Figura 5. Răspunsul inflamator în gută

Observatie:Acidul uric este un acid slab, ionizat la pH-ul normal al organismului. Se găseşte în sânge şi ţesuturi sub forma ionului urat (urat monosodic), care poate precipita la nivelul sinovialei şi a cartilajului articular sau în ţesutul subcutanat.

Reducerea solubilităţii uratului se datorează:• temperaturii scăzute • scăderii albuminelor/glicozaminului• scăderea pH-ului• traumatismelor.

Depunerea cristalelor la nivel articular este favorizată de:- alcool (favorizează metabolismul nucleotidelor purinice)- obezitate- unele medicamente (diuretice)- plumb (în concentraţii mari)

Patogeneza acceselor de gută: - Sunt declanşate prin eliberarea cristalelor în spaţiul articular se produc prin următoarele mecanisme:

Ac. uric

urat monosodic

activarea C

atragerea N

sistemulkininelor

VdDURERE EDEM

fagocitat de MACROFAGELEsinoviale

TNF αIL1, IL8PGE

2

↑ molec de adeziune

LB4

Răspuns inflamator:-autolimitativ-strict localizat-cu distrugeri celulare minime

10

• Fagocitarea cristalelor de uraţi de către macrofage → determină ruperea membranelor lizozomale → eliberarea proteazelor lizozomale în lichidul sinovial + citokine proinflamatorii (TNF alfa, IL1, IL8)

• citokinele→↑moleculelor de adeziune şi atrag neutrofilele• Activarea secundară a sistemului kininelor şi complementului → inflamaţie acută

locală autolimitativă şi cu distrucţii minime

- Răspunsul inflamator este autolimitativ, strict localizat, datorită următorilor factori:• Creşterea temperaturii, fluxul lichidian → solubilizarea cristalelor• Acoperirea cristalelor cu proteine→suprafeţe mai puţin inflam.• Macrofagele care sunt responsabile de:

- secreţia de citokine antiinfl (TGF β)- fagocitarea eficientă a cristalelor

Figura 6. Manifestările hiperuricemiei.

Manifestările hiperuricemiei:Hiperuricemia asimptomatică: uneori toată viaţaArtritele oligoarticulare (podagra)Tofii gutoşiPoliartritele cronice eroziveNefrolitiaza

Artritele oligoarticulare (podagra) - reprezinta cea mai frecventă manifestare- artrita inflamatorie a primei articulaţii metatarsofalangiene (cea mai traumatizată în timpul mersului, temperatură mai scăzută)- circumstanţe de apariţie: stresuri metabolice, deshidratare, suprasolicitare mecanică/traumatisme articulare

ARTRITĂ GUTOASĂ

stres metabolicdeshidratare

AINS (↓PGl)) Colchicina

GCC

ARTICUL: lichid, sinov, cartilaj

ac. uric→urat→pp cristale Huricemieasimptomatică

TOFI GUTOŞI

sc, tendoane, degete, ureche

Limitarea mişcărilor articulareDeformăriCompresiuni nervoaseDrenaj exterior

Calculi renali:Oxalat/fosfat de Ca

Poliartrite croniceerozive

PODRAGAsemne inflam locale semne inflam sistem.±limfangită

r. infl.

- --+

11

- semne inflamatorii locale: durere, roşeaţă, tumefiere, creşterea temperaturii locale- limfangită- semne inflamatorii sistemice: leucocitoză, febră, creşterea VSH- examinarea lichidului articular: cristale de urat monosodic- medicamente ce reduc durata crizei de gută:

antiinflamatoarele nesteroidiene: scad sinteza de prostaglandinecolchicina: reduce migrarea neutrofilelorglucocorticoizii: scad activarea celulelor mielomonocitare

Tofii gutoşi - depozitarea cristalelor de urat în ţesutul subcutanat- localizare: de-alungul tendoanelor, pe faţa externă a pavilionului urechii, degete- consecinţe:

- limitarea mişcărilor articulare±deformări groteşti- compresiuni nervoasedrenaj extern

Poliartritele cronice erozive - hiperuricemie severa cronica - artrite inflamatorii persistente, de intensitate redusă → remodelarea sinovialelor → deformaţii articulare

NefrolitiazaCauze:• creşterea concentraţiei de urat în plasmă şi urina primară• aport redus de lichideConsecinte:→ urină concentrată + pH scăzut (diete bogate în proteine) → precipitarea uratului în ductele colectoare→obstrucţia lumenului→nefropatie gutoasă →evoluţie spre IRA - dimensiunile calculilor: grăunte de nisip→calculi coraliformi- conţinut: urat monosodic±oxalat de calciu, fosfat de calciu

Pseudoguta: formarea cristalelor de pirofosfat de calciu→reacţie inflamatorie- diagnostic diferenţial cu GUTA

12