Genética de la Diabetes y de sus complicaciones: etapas de complejidad
Parte II
Universidad de Pittsburg
Octubre 23, 2001
Craig L. Hanis, Ph.D.Centro de Genética Humana
Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houtosn
Interacciones y desarrollo de Diabetes tipo 2 entre México Americanos
NIDDM1Calpain 10
Chr. 15Calpain 3?
Factores no genéticos – estilo de vida, ambiente
Diabetes tipo 2 MODY
HNF-1αLocus Susceptibilidad
El trazo se complica
NIDDM1 Chr. 15 Chr. 7
Factores no genéticos –estilo de vida, ambiente
Diabetes tipo 2 MODY
HNF-1αChr. 11
Chr. 9 Chr. 10
Chr. 3 Chr. 21Modificador de
Locus
Locus Susceptibilidad
Escaneo del Genoma para Diabetes tipo 2 Estudio Diseño Referencia/statusStarr County, Texas
346 pares de hermanos afectados Hanis et al., 1996/ Complete Scan
Eastern Finns 26 Pedigrees, miembros afectados Mahtani et al., 1996/ Complete Scan
GENNID Pares de hermanos afectados, 3 grupos étnicos
ADA/Unpublished
FUSION Pares afectados, Pedigrees,, rasgos cuantitativos
Ghosh et al., 1999/ Nearing Completion
San Antonio Pedigrees, rasgos cuantitativos Stern et al., 1996/ Near Completion
Utah Pedigrees, pares afectados, rasgos cuantitativos
Elbein et al., 1999/ Complete Scan
Indios Pima Pedigrees, Pares afectados, rasgos cuantitativos
Hanson et al., 1998/ Complete Scan
Canadian Oji-Cree 49 pares de hermanos afectados Hegele et al., 1999/ 20cM Scan
Old Order Amish 27 Pedigrees, rasgos cuantitativos Hsueh et al., 1999 (Abstract)/ Complete Scan
¿Cual cromosoma sigue?
• ¡Todos menos 4 fueron recolectados por uno o más ghrupos!
• Para nosostros --- Cromosoma 15
• Deberá colectar region con mayor oportunidad de exito en tu grupo de datos– ¿Qué acerca de replicación?
ComplicacionesComplicaciones
Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2
HLAHLA IDDM2IDDM2 OtrosOtros Cs 15Cs 15 OtrosOtrosCalpain 10Calpain 10
Comp 1Comp 1
Comp 2Comp 2
Comp ?Comp ?
Agregación familiar de severidad de retinopatía
Agregación familiar para umbral de percepción vibratoria
Agregación familiar de proteinuria entre PimaPettitt et al., Diabetologia 33:438-443, 1990
Agregación familiar de tira reactiva para microalbuminuria
Agrupación familiar de complicaciones
Asociación de genes candidatos con retinopatía diabética (92 Referencias)
• Asociación positiva– Aldosa Reductasa
• Ko et al., 1995
– PAI1• Nagi et al., 1997
– HLA (in type 2)• Cruickshanks et al., 1992
– IGM• Hawrami et al., 1991
– TNF-• Hawrami et al., 1996
• Ausencia de asociación– Aldosa Reductasa
• HMOs et al., 1997
– PAI1• Mansfield et al., 1991
– HLA (in type 1)• Hawrami et al., 1991 Falck et al., 1997
– Angiotensinogeno• Fogarty et al., 1996, Gutierrz et al., 1997
– Enzima convertidora de Angiotensina I • Marre et al., 1994,Tarnow et al., 1995
• Fujisawa et al., 1995, Nagi et al., 1995 Gutierrez et al., 1997
• Asociación positiva– Enzima convertidora
Angiotensina I
Hadjadj et al., 2001, Several Others
– Apo E• Kimura et al., 1998
– Glut 1• Grzeszczak et al., 2001
– Angiotensinogeno• Reviewed by Taal, 2001
– NOS2• Johannesen et al., 2000
• Ausencia de asociación– Glicación avanzada de producto final
• Poirier et al., 2001
– Angiotensinogeno• Hadjadj, et al., 2001
– Enzima convertidora de Angiotensina I Marre et al., 1994Tarnow et al., 1995
• Fujisawa et al., 1995 Nagi et al., 1995 Gutierrez et al., 1997
– Aldosa Reductasa• NG et al., 2001
– PON1• Araki et al., 2001
– Glutation S Transferasa• Fujita et al., 2000
– GNB3• Zychma et al., 2000
Estudios de asociación de genes candidatos con neuropatía diabética (14 reportes)
• Asociaciones positivas– Aldosa Reductasa
• Heesom et al., 1998
• Ausencia de asociación– Aldosa Reductasa
• Ng et al., 2001
– Apo(a)• Gazzaruso et al., 1998
Ligas: genes diabetes vs complicaciones
Nefropatía ligada al Cromosoma 20
Imperatore et al., Diabetes 47:821-830,
1998
Bowden et al., Diabetes 46:8882-886,
1997
Epidemiología en la era de los genes de la Diabetes
• Diseño– Monitoreo seguido por imposición de diseño– Incremento de poder a través del balance
• Interacción por diseño– Genotipo por ambiente– Genotipo por tratamiento
• Predicción de riesgo
Barreras para incorporar genes
• Identificación de genes– Más escaneo de Genoma - incluyendo en común– Formas basadas en desequilibrio– Proyecto del Genoma humano– Estudios animales
• Muestra apropiadamente fenotipificadas– Permanece el paso de limitación de la tasa
• Tecnología de tipificación
¿Cuál paradigma?
• Punto final de enfermedad– Definible– Medible– Analizable
• Pares concordantes
• Paresw discordantes
• Control glicémico– Difícil de definir a largo
plazo– Confundido por
tratamiento– Estudiso clínicos
• Respuesta
– Cercano a la Biología ¿(genes)?
Estructura de edad del Condado Starr, Texas y de la población de
EUA
0% 2% 4% 6% 8% 10% 12%
< 5
15
30
45
60
75
Intervención en presencia de la interacción G x E
Today
William J.Schull
Terry Bertin Hilda Guerra Collaborators
Eric Boerwinkle NancyMacNaughton
Jesusa Salmon Graeme I. Bell
Charles A.Garcia
Sara Barton Alda Clarke Nancy J. Cox
Hsuan-Ho Chu David Martinez Myriam Muniz Kenneth S.Polonsky
David Hewett-Emmett
Li Li LeahHernandez
Patrick J.Concannon
WilliamMueller
Kisoo Kil Sylvia Hinojosa Richard S.Spielman
Luiz Kubrusly Charles Huber LeticiaGonzalez
Ronald Klein
DeniseKubrusly
Tommy Douglas Lisa Gonzalez Victor H.Gonzalez
Residents LocalPhysicians
CommunityLeaders
LocalPhysicians