Download ppt - Ghid antibiotice

1

Les antibiotiques

Paramètres d’activité d’un antibiotique

- La concentration minimale inhibitrice (CMI)

= la plus faible concentration d’AB qui inhibe la multiplication bactérienne en 18-24h.

- La concentration minimale bactéricide (CMB) = la plus faible concentration d’AB qui tue 99,99% d’une population bactérienne en

18-24h.

1928 : pénicilline (Sir Alexander Fleming)

1935: sulfamide (1er antibiotique de synthèse) (Domagk puis J. Tréfouël et sa femme)

1929 : Exp labo: inhibition de la prolifération du bacille de la diphtérie et de celui du charbon dans les boîtes de culture par moisissure se développant naturellement sur des fruits ou des fromages

Lugol: solution de lugol ou solution d'iodure de potassium iodée

utilisation d’AB par certaines espèces animales (ex: certaines espèces de fourmis) depuis des millénaires

1774 : Antiseptique chlore (Scheele)

1789 : antiseptique Eau de JAVEL (Berthollet) : découverte des hypochlorites(village de JAVEL)1811 : antiseptique iode à partir de cendres de plantes marines (Bernard Courtois )

1905: : colorants anti-infectieux (Ehrlich)

antibiotiques de nature synthétique

Résistance médicamenteuse !!!2

Dès l’antiquité: utilisation de nombreuses substances ( essences, huiles végétales, épices, etc) pour empêcher - la putréfaction des plaies

- l’infection des blessures.

Lutte contre les maladies infectieuses: historique antiseptiques/antibiotiques

3 3

Inhibition

de la synthèse de la paroi cellulaire: pénicillines, céphalosporines et vancomycine

de la synthèse des protéines:aminoglycosides, tétracyclines, macrolides et chloramphénicol

de la synthèse des acides nucléiques: sulfamides, triméthoprime, quinolones et nitro-imidazole

Mécanismes d’action

3

Inhibiteur synthèse de la paroi

Inhibiteur synthèse de protéines

BactérieInhibiteur synthèse d’ADN

peptidoglycane

Les antibiotiques

4

5

Antibiotiques qui inhibent la synthèse de la paroi cellulaire: pénicillines, céphalosporines et vancomycine

coque

6

Structure de la paroi bactérienne

Disaccharide : N. Acétylglucosamine+ ac. N- acétylmuramique polysaccharide linéaire

Tetrapeptide : L-ALA - D GLN - L. LYS - D-ALAPentapeptide : 5 GLY

Coque externe : gram + = peptidoglycan

7

Dimère (paroi bactérie

=coque externe : gram +)

transpeptidase+

8 8

Mécanisme d’action: Inhibition synthèse coque externe

Dimère (paroi bactérie =coque externe : gram +)

transpeptidase

B-lactames

_

pénicillines céplalosporines

lyse bactérie

+

Les béta-lactames (béta-lactamines)

(les pénicillines, céphalosporines et autres)

9

B-lactamespénicillines

céplalosporines

autres

CH CH

C N

O

Noyau béta-lactame

Ouverture de ce noyau = perte de l’activité antimicrobienne

10

Résistance

Dimère (paroi bactérie)

transpeptidase

B-lactames

_

antibiotiques

Bactérie

Pénicillinase ou ßlactamase

+

11

Pénicillines

1) à spectre étroit

2) résistantes aux pénicinillases: méticilline (n’est plus disponible), oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline

1) sensibles aux pénicinillases acido-sensible:- Pen G,

acido-résistante: Pen V et clométhocilline

3) aminopénicillines- Ampicilline, amoxicilline, bacampicilline- Spectre étendu à : Haemophilus, E. coli, Proteus,

mirabilis, Salmonella, Shigella-Penicillinase sensibles - Acido-résistantes

4. Les carboxypénicillines -Témocilline, ticarcilline - Spectre étendu : Pseudomonas, E. coli, Enterobacter, Klebsiella

5. Acyluréidopénicillines - Pipéracilline

2) à spectre large

Insensibles aux enzymes qui ouvrent le cycle b-lactame

= antibiotiques de 1er choix ds nbreuses infections

12

Pen G ou Benzylpénicilline = 1ère pénicilline

- Fortement dégradée par les acides gastriques administrée uniquement par voie parentérale

Procaïne-pénicilline = sel soluble de benzylpénicilline permet injection IM - possède une action prolongée

1) sensibles aux pénicinillases

La Pen G & Pen V

Spectre: Cocci Gram + : - Strepto. (angines) Cocci Gram - : Gono (gonorhée = blennorragie) – Méningo (Méningite) Bacilles Gram + : Corynéb. diphtériae, Spirochetes : Leptospire, Tréponème P. (Syphilis) Actinomycètes: A.

israelli

à fortes doses: Listéria, Haemophilus

+ de 90% des Staphylo = résistants car production d’une pénicillinase

Résistance des pneumocoques par modification des protéines fixant la pénicilline

Pen V (=phénoxymethylpénicilline)

et clométocilline

sont acidorésistantes PO

13

Uricosurique (ex: probénécide) = substance qui excrétion acide urique

tube cont. proximal

ac.urique

10% final

95% filtré

100% 50% 40% réab secrété réabsorbé

Transport / échange anionique

Mécanisme d ’action

Uricosuriques interfèrent avec échange anionique

modifient transport: ac. urique - médicaments = anions

Probenecide histoire:>acide organique inhibant sécrétion tubulaire de PEN

Mécanisme d ’action

- Sécrété et réabsorbé au niveau du tube proximal

- inhibe réabsorption acide urique

- inhibe sécrétion tubulaire de diff. drogues (PEN, indométhacine, méthotréxate…)

Effets indésirables

- Intolérance digestive ( ! Ulcère) - Dermatite allergique - Syndrome néphrotiqe

Indications

- Traitement de fond de la goutte -

adjuvant au trait. PEN ( cf hautes doses, ex:trait. Gono)

Excrétion

Rénale : rapide : t1/2 30 min (avec probénécid, Ins. Rénale( 10 h) ) filtré. glom. : 10 %, sécrét. tubul. : 90 % anurie : inact. hép. : 10 %

OAT

OAT = transporteur d’anion organique

OAT OAT

14

Effets indésirables (Index thérapeutique élevé)

- Hypersensibilité !!! éruptions cutanées, urticaire, fièvre, asthme, vasculite, néphrite interstitielle, choc analphylactique

S. Stevens Johnsons

rechercher allergies et allergie croisée

- convulsions à haute doses

formes les plus étendues Syndrome de Lyell(synonymes : nécrolyse épidermique, nécrolyse épidermique toxique, toxic epidermal necrolysis)

15

3) Les aminopénicillines (ampicilline, amoxicilline, bacampicilline)

- Large spectre (> Pen G vers les Gram négatifs) - Pen-ase sensibles, Acido-résistantes

Activité antimicrobienne - germes sensibles à Pen ( Actives contre des bactéries Gram + non

productrices de -lactamase.)

- entérobactéries ( car diffusent au travers de la membrane lipidique des bactéries Gram- sont actives contre de nombreuses souches d’E Coli, d’Haemophilus influenzae et de Salmonella)

- autres Gram - (résistance)

2) résistantes aux pénicinillases (méticilline, oxacilline, cloxacilline et flucloxacilline)

Spectre antibactérien comparable à Pen G mais moins puissantes.

Par contre: bcp plus actives sur staph producteurs de pénicillinases

indic: infections cutanées (cellulite, abcès…) nécessitant une antibiothérapie systémique

Oxacilline = inh rév. (compétitif) des b-lactamases

16

Dimère (paroi bactérie)

transpeptidase

B-lactames

_

antibiotiques

Bactérie


Ac clavulanique

+

amoxicilline

Co-amoxiclav

-

Amoxicilline + Ac clavulanique

+

17

Indications

aminopénicillines

1er choix ds - Infections ORL à pneumocoque (otite moyenne, rhinosinusite, trachéobronchite, exacerbation de BPCO, pneumonie) si un AB est nécess

- inf.orl à streptocoques

- Inf. biliaires et urinaires non compliquées

- Infections respiratoires à Haemophilus et à Gram (-)

- Méningites : hémophilus, pneumo, méningo

- Septicémie Gram (-) + aminoglycoside

Amoxicilline + ac clav

-Pneumonie chez des patients à risque ou âgés avec comorbidité,

-Exacerbation de BPCO avec complication,

- Morsures chats, chiens

18

Effets indésirables : l’hypersensibilité (éruptions cutanées mais parfois plus rarement réactions anaphylactiques qui sont fatales dans 10% des cas.)

Pourquoi ? Mauvais usage de ces médicaments soit arrêt prématuré du traitement, dosage insuffisant, usage abusif…., à l’origine des mutations des bactéries.

les antibiotiques sont de moins en moins efficaces.

Problème de la résistance

19

Pénicillines

1) à spectre étroit

2) résistantes aux pénicinillases: méticilline (n’est plus disponible), oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline

1) sensibles aux pénicinillases acido-sensible:- Pen G,

acido-résistante: Pen V et clométhocilline

3) aminopénicillines- Ampicilline, amoxicilline, bacampicilline- Spectre étendu à : Haemophilus, E. coli, Proteus,

mirabilis, Salmonella, Shigella-Penicillinase sensibles - Acido-résistantes

4. Les carboxypénicillines -Témocilline, ticarcilline - Spectre étendu : la plupart des Gram (-)

même en cas de résitance aux céphalosporines (inactive sur Pseudomonas aeruginosa ni sur Gram(+))

5. Acyluréidopénicillines - Pipéracilline

2) à spectre large

4) Les carboxypénicillines Témocilline (Negaban®)

20

Dimère (paroi bactérie)transpeptidase

B-lactames

_

antibiotiques

Bactérie


Tazobactam

+

pipéracilline -

Pipéracilline + Tazobactam (Tazocin)

5) Les uréidopénicillines : - idem carboxypénicilline - voie parentérale

+

21



22

Céphalosporines

Ind: - traitement d’infections graves tels que méningite (céphalosporine gt III),

- pneumonie, septicémie.

1948 < céphalosporium acremonium

- Spectre d’activité large

- Même mécanisme d’action que la pénicilline.

-Classification: en fonction de l’activité antibactérienne (générations)

- Céphalosporines du 1er et 2ème groupe: passent difficilement barrièrre hémato-encéphalique

Cinétique: - Distribution : LCR > pénicillines - Elimination: Rénale : t 1/2 de 1 à 2 h

EI: noyau -lactame réactions allergiques et sensibilité croisée avec la pénicilline. Néphrotoxicité (céphaloridine, céphalotine) cf élim rénale

néphrotoxicité s i association aux - aminoglucosides - diurétiques de l’anse Effet Antabuse : céphamandole, Saignements : hypothrombinémie, fact. Coag (synthèse / absorption / destruction flore) Colite pseudomembraneuse

23

Groupe I

Céfradine: Velocef® oralCéfazoline : Céfacidal, KefzolCéfalexine : Keforal, CeporexoralCéfadroxil : Duracef, Moxaceforal

Groupe II

Céfamandole : MandolCéfuroxime : Zinacef, Zinnat,

Kefurox oralCéfaclor : oral

Groupe III

Céfotaxime : ClaforanCeftazidime : GlazidimCeftriaxone : Rocéphine

Groupe IV

Céfépime : Maxipime

Bonne activité : coques Gram (+) sauf entérocoques et MRSAActivité modérée : Gram (-) E. Coli, Klebsiella, Proteus mirabilis

Ind: Infections graves à germes sensibles

Activité : Gram (-) : Proteus, Entérobacter, Haemophilus gonocoque

Activité Gram (+)Activité Gram (-) : entérobactéries, Haemophilus, Neisseria

Pseudomonas

Activité Gram (-) : y compris le PseudomonasActivité Gram (+)

Ind : otites, sinusite à HaemophilusInf. broncho-pulmonaire à Gram (-)Inf. urinaires compliquéesSepticémies (+ aminoglycoside)Inf. ostéo-articulaires

Ind: Infections sévères à Gram (-)Méningites à Gram (-) : bonne diffusionInf à gonocoques : ceftriaxone = 1er choix

2424



Aztréonam: actif contre - entérobactéries - pseudomonas Aéruginosa

alternative infections graves à Gram (-) Qd allergie -lactames ou aminosides contridiqués

25

Cinétique

métabolisé par déhydropeptidase I (au niveau épith tubes contournés proximaux du rein)

inactivation en quelques min de imipénem

produits néphrotoxiques

1) imipénem

inhibition par cilastatine

2) méropénem: résistant à déhydropeptidase I

Imipénem (+ cilastatine) : Tiénam (IV)

Méropénem : Meronem (IV)Doripenem: Doribax® (IV)

Carbapénèmes

Spectre: actif /majorité Gram (+) et (-) sauf Pseudomonas /anaérobies

Indications : infections germes résistants autres -lactamines infections nosocomiales (polymicrobiennes) sévères sauf staph. méthi-R

26

Inhibiteurs de -lactamases

ac. clavulanique, tazobactam & sulbactam

- Soit inhibiteur rév. des béta-lactamases (compéttif): activité irrégulière et inducteur puissant des béta-lactamases = béta-lactame comme oxacilline résitante aux béta-lactamases

- Soit inhib irréversible des bétalactamases mais activité antibactérienne faible (ex. ac. clavulanique)

Fragmentée par la liaison avec béla-lactamase dont un fragment inactive l’enzymze

Spectre : - antibactérien faible - puissant inhibiteur -lactamases (sf Pseudomo., Serratia) - associés à amoxicilline, ticarcilline, pipéracilline

L'ac. clavulanique - amoxicilline : Augmentin, Clavucid infection à germes résistants à amoxicilline seule

L'ac. clavulanique - ticarcilline : Timentin Tazobactam - pipéracilline : Tazocin

Antibiotiques qui inhibent la synthèse des protéines:

Macrolides, aminoglycosides, tétracyclines et chloramphénicol

28

Inhibition sélective de la synthèse des protéines bactériennes (et non celles des mammifères):

Ribosome bactérien: une sous-unité 50S et ’une sous-unité 30S.

Ribosome mammifère : une sous unité 60S et une sous-unité 40S.

Tétracyclines et aminoglycosides

se lient à la sous-unité 30S empêchent l’ARN de transfert de se fixer au ribosome.

Les macrolides (érythromycine, clarithromycine, azythromycine)

se lient à la sous-unité 50S et inhibent élongation chaine peptidique

Le chloramphénicol

se fixe à la sous-unité 50S et inhibe la peptidyltransférase

Spécificité

2929

Macrolides Naturels : érythromycine, spiramycine, troléandomycine Dérivés semi-synthétiques de l'érythromycine:

roxithro., clarithro., dirithro., azithro.

Mécanisme d'action liaison sous unité 50S : inhibition élongation chaine peptidique bactéricide ou bactériostatique < conc.

Erythromycine : Erythrocine...

Roxithromycine: Claramid, Rulid

Clarithromycine : Biclar

Azithromycine : Zithromax

Spiramycine : Rovamycine

Miocamycine : Merced

Telithromycine : Ketek

SpectreGram (+) : actifsGram (-) : peu actifs sauf inf. intracellulaires : Mycoplasma, Legionella, ChlamydiaNeisseria gonorrhea et meningitidisCampylobacter jejuni, Helicobacter pyloriHaemophylus influenzaeAtypiques : Rickettsia, Borrelia, Mycobacrerium

30

Indications

1er choix

Mycoplasma Pneumoniae

Mal. légionnaire

Chlamydia

Alternative -lactames infections Gram (+)

utilisés quand pénicillines sont contre-indiquées(cf allergie à la pen).

La clarithromycine: éradication Hélicobacter Pylori

CinétiqueAbsorption: érythro : réduite (acide estomac)distribution

accumul. cell : roxithro., clarithro et azithro. (40-100 x extra)

Effets indésirables- allergie- hépatite cholostatique : exceptionnel- intolérance digestive : effet gastrocinétique (motiline)- En IV trop rapide : espace Q-T avec risque de torsade de pointe

Pénètrent difficilement la barrière hémato-méningée inefficaces dans la méningite.

31

Interactions

érythromycine : (Cyt P450 3A4)

- Rem : Les macrolides inhibent le cytochrome P450 accumulation de médicaments métabolisés par cette voie

- Association érythromycine et cisapride : torsade de pointe parfois fatales

ex. ergotamine

risque accru de vasoconstriction et de gangrène

32

Les Tétracyclines

< recherche nx ATB < streptomycesHistorique- 1950 : chlortétracycline, oxytétracycl., tétracycline déméclocycline, méthacycline- 1966 : doxycycline, 1972 minocycline

> ATB à large spectre

Spectre- Cocci & bacilles Gram (+) & (-) , anaérobies- Rickettsies- Spirochetes (trép. p.)- Chlamydias- Mycoplasma pneumoniae - Puissance : doxycycl & minocycl > autre

Au cours des 50 dernières années rôle majeur dans le traitement des maladies infectieuses.

Cependant, utilisation accrue des tétracyclines chez l'homme et en médecine vétérinaire émergence de résistance dans de nombreux organismes auparavant sensibles

IndMédicament de choix pour certaines infections intracellulaires: p. ex Chlamydia (urétrites, trachome, psittacose) et rickettsies (fièvre Q).

liaison s. unité 30s ribosomes / réversible inh. synt. protéines

structure tétracyclique commune

33

Les tétracyclines (doxycycline, la minocycline et la tétracycline) :Absorption intestinale diminuée par les ions calciques (lait), les ions magnésium (les antacides), la nourriture contenant du fer.

E.I.:- modification de la coloration des dents chez les jeunes

contre-indiquée en dessous de 8 ans et chez les femmes enceintes.

- phototoxicité, réactions allergiques, toxicité neurologique, rénale et digestive

C.I: enfants avant huit ans, une insuffisance hépatique ou rénale

34

Antibiotiques qui inhibent la synthèse des protéines:

Macrolides, aminoglycosides, tétracyclines et chloramphénicol

35

Les Aminoglycosides (aminosides) Gentamicine, Tobramycine, Amikakacine

Paroromycine, Neomycine

Spectre -Gram (-) dont entérobactéries et Pseudomonas

-Bac. acido-résistants (streptomycine= 1er membre de cette classe, non commercialisée en Belgique)

-staphylo doré méthi-R

Indications Gentamicine, Tobramycine, Amikakacine: - Infections graves à Gram (-) (rés. autres ATB)

en ass. avec pénicillines – céphalosporines- Paromomycine (Gabroral) - oral uniquement car toxicité++ par voie parentérale Ind: - désinfection intestinale - Néomycine (Néomycine) + lactulose Ind: - coma hépatique

Cinétique : Polarité : ++ Absorption : Orale : 1 % IM – IV Distribution: Tissus : - faible sauf cortex rénal, endo-périlymphe de l’oreille int LCR : 20 % / méningite

36

Elimination - Rénale : filtr. glom. : Cl = 2/3 Cl creat. - t ½ : 2-3 h

- Ins. rénale : t ½ plas. : x 30-40 adaptation posologie & monitoring conc. plasm. *soit adm à la même fréquence des doses plus petites *soit adm la même dose à une fréq moindre

37

Effets indésirables des aminoglycosides (surtout gentamycine): - néphrotoxique: avec amphot. B, vancomycine, cisplatine, cyclosporine

accumulation d’aminoglucoside ds cel. tub. proximales( acc. liposomes + phospholipides ) apoptose (nécrose)

- ototoxique (Accumulation endo-périlymphedestruction cel. ciliées : vestibule ou cochlée, âge, furosémide)

- Bloc neuromusculaire (à forte dose) libération d’ac choline

La résistance aux aminoglycosides: > divers mécanismes

ex: production d’enzymes par la bactérie qui inactive l’antibiotique par acétylation, phosphorylation ou adénylylation

Contre-indications:

myasthénie grave, anesthésie, insuffisance rénale, la grossesse.

Altération de la transmission neuromusculaire contre-indiqués en cas de myasthénie grave, anesthésie

38

ACh

ACh

ACh

ACh

Médicaments qui agissent au niveau de la jonction neuromusculaire

Influx de Ca

ACh

Méd qui libération Ach toxine botulinique, Mg2+ aminoglycosides

-

Acétyl Coa + choline

[Na+] dépolarisation (pot de plaque motrice) contraction musc

Na+

acétylcholinestérase

Choline+ ac acétique

Anticholinestérases pyridostigmine néostigmine physostigmine edrophonium

Méd qui bloquent la jonction NM agents curarisants

39

Le chloramphénicol : efficace contre une grande variété de germes mais utilisation limitée en raison des E.I. graves (anémie aplasique cf , inhib. protéines

mitochondriales au niveau de érythropoïése des cell

mammifères)

encéphalopathie, névrite optique)Ex: dermato, ophtalmo

Effets secondaires

1. Myelo dépressionprécoce, prévisible, réversible < dose

2. Pancytopénie < aplasie médullaireirréversible, retardée, non liée à la dose

Indications

-infections graves à germes résistants (cf Spectre : large : Gram + & -

Anaérobies Rickettsies vecteurs= arthropodes (Tiques, poux acariens)

Chlamydia & mycoplasmes )

n’est plus disponible en spécialité pour usage systémique

Les Phénicolés synth. prot. S.U. 50s ribosomes : réversible

chloramphénicol & thiamphénicol

40

Antibiotiques qui inhibent la synthèse des acides nucléiques: sulfamides, triméthoprime, quinolones et nitroimidazole

41

Mécanisme d'action: Les sulfamidés et les diaminopyridines interfèrent dans la biosynthèse

de l’ac folinique des germes sensibles

APAB + dihydroptéridine

Ac dihydrofolique (FH2)

Ac tétrahydrofolique (FH4)(Ac folinique= cofacteur néc à la synthèse purine et de thymidine)

Les mico-organismes synthétisent eux-mêmes l’ac folique (précurseur de ac folinique)

L’homme utilise l’ac folique aliment

Dihydrofolate réductase (DHFR)

Ac para-aminobenzoïque

Les sulfamidés et les diaminopyridines 1932-1935 : Domagk : démontre l’action de sufamidochrysoïdine contre strept. hémolytique 1948 : Greenberg : démontre synergie superadditive entre sulfamidé et inhib de la dihydrofolate- réductase

méthotréxate

aliments

42

Les sulfamides - dérivé de acide para-aminobenzoique (analogue structurel de APAB

normalement utilisé par la cellule )

APAB + dihydroptéridine

Ac dihydrofolique (FH2)

Ac tétrahydrofolique (FH4)(Ac folinique= cofacteur néc à la synthèse purine et de thymidine)

Dihydrofolate réductase (DHFR

Dihydrofolate synthétase

Sulfamides (faux substrat) Antag. compétitif de APAB (un excès de APAB ↓ l’activité des sulfamidés)

intégration de ces analogues fraudeurs dans le métabolisme

Blocage des voies métaboliques et inhibition de la synthèse des bases nucléiques puis mort cellulaire

Diaminopyridine = inhib de la DHFR

ex triméthoprime: gde affinité pour DHFR bactérien et faible affinité pour celle de

l’hôte

-

APAB

COOH

= dérivé de acide para-aminobenzoique (analogue structurel de APAB

43

Spectre Large : Gram (+) & Gram (-) (nb souches résistantes) parasites: Pneumocystis car, Toxoplasma gondii

Cinétique absorption orale bonne élimination rénale : t ½ : 7-10h

Effets indésirables plus fréquents chez patients infectés par VIH - Urinaires : métabolite acétylé insoluble / comp. anciens cristallisation obstruction diurèse, min : 1,2 L/j, alcalinisation

- Hypersensibilité Cutanée – Syndrome de Steven-Johnson et de Lyell -systémique - hématologique

sulfamidesDiaminopyridines (triméthoprime - pyriméthamine)

Inhibit. sélectif FH2 réductase org. inférieurs

Spectre : idem sulfamidés / 20 -100 x + puissantGr + & - / résistance - seul

Cinétique: t ½ : 11 h

Effets indésirablessi déficience préalable en FH4 macrocytose, GR, GB,

Allergiques

Interactions: co-trimoxazole risque de dépression médullaire due au méthothréxate

44

Ex d’association sulfamidé avec diaminopyridine)

Sulfaméthoxazole + triméthoprim = cotrimoxazole ( Bactrim, Eusaprim)Indications - infections urinaires ou voies aériennes sup. non compliquées - pneumonies à Pneumocystis carinii

Sulfasalazine : métabolisée en sulfapyridine + mésalazine (ou 5-aminosalicylique 5-ASA) = 2 métabolites non résorbés

Ind ; maladie de Crohn, rectocolite U.H R/ Salazopyrine : comp., lavements NB : Mésalasine : 5 ASA : Asacol, Claversal (comp entérique) Sulfadiazine argentique Ind: Brûlures : prévention des infections en local

R/ Flammazine : crème

45

Antibiotiques qui inhibent la synthèse des acides nucléiques: sulfamides, triméthoprime, quinolones et nitroimidazole

Rappel

46

Les fluoroquinolones produits de synthèse < quinolone : désinfectant urinaire

Chimie:

Mécanisme : Bactéricides en inhibant: - DNA gyrase (topoisomérase II) : Gram (-) - topoisomérase IV (déroulement) : Gram (+)

Résistance!!! : chromosomique, lente, en cours de usage clinique important

L'ajout de l'atome de fluor dans les années 1970 augmente fortement la pénétration des molécules quinolones dans les cellules (jusqu'à 200 fois plus) : naissance des fluoroquinolones,

empêchant la réplication de l‘ADN bactérien

Enz bien conservée au sein du monde bactérien et inexistante chez organisme sup médicament sélectif

47

CinétiqueAbsorption : orale bonne sf norfloxacineDistribution : tissulaire bonne / phagocytes : germes intracellElimination : biliaire, rénale, t1/2 : 3-11 h


nausées, vomissementsSNC : céphalées, troubles visuelsphototoxicitécartilages : arthralgies douleurs tendineuse et rupture tendons

C.I : grossesse, enfants (cf atteinte du cartilage articulaire chez animal)

quinolones = antagonistes du GABA convulsions possibles.

48

Indications - Réservé à infections résistantes à autres ATB (ostéomyélite)

- Infections urinaires, osseuses, tissus mous, abcès, voies digestives (Salmonella, Shigella, Campilobacter Yersinia)

- Prophylaxie adulte ayant eu contact avec méningite à méningocoques

PrésentationsNorfloxacine : Zoroxin

Ciprofloxacine Ciproxine

Péfloxacine : Pefloxin

Ofloxacine : Tarivid Moxifloxacine : Avelox, Proflox Levofloxacine :Tavanic

49

Les nitroimidazoles (métronidazole,nimorazole,ornidazole, tinidazole)

semi-synthétiques < azomycine (produit par les streptomyces) : antiparasitaires (activité antibactérienne découverte fortuitement) Chimie : groupe nitro en 5 : anaérobies Mécanisme d'action : bactéricides à dose suffisante Activation du nitroimidazole par réduction de son groupe nitro (que

par anaérobies et qqs rares germes (Hélicobacter pylori, campylobacter, gardnerelle vaginalis)) au détriment de la réduction des NAD+ et NADP+ bactérien du stock d’enzyme réduits nécess au métabolisme bactérien .

De plus formation de radicaux libres toxiques pour l’ADN bactérie

50

Spectre antibactérien: anaérobie

- germes : Clostridium perfringens et difficile, Bacteroides fr - protozoaires: Trichomonas vag, Entamoeba histolytica,

Giardia lamblia Indications: - antiprotozoaires contre Trichomonas vaginalis, traitt de courte durée de la dysenterie amibienne (entamoeba histolytica) - inf à gardnerella vaginalis - métronidazole: traitt colite pseudo-membraneuse à Clostridium difficile

métronidazole + AB (éradication hélicobacter pylori)

Effets indésirables: Nausées, céphalées, vertiges Goût métallique Neuropathie périphérique après traitt prolongé (rare) Effet de type disulfiram si prise d’alcool (les nitroimidazoles empêchent métabolisation complète de l’alcool accumulation d’acétaldéhydes à l’origine de sensations

désagréables (bouffées de chaleur, troubles cardio-vasculaires, confusion)

51

Autres antibiotiques Ac. fusidiqueStruct. stéroïdienneSpectre étroit : Gram (+) : Staph doré résistantTaux bactéricide : tissu osseux (ostéomyélite à staphylo) La seule ind PO : infect à staph multirésistants et en association (par ex. aux glycopeptides, à clindamycine ou rifampicine)

R/ Fucidin Polymyxine B détergents cationiques< Gram (-) y compris Pseudomonasmal résorbés, néphrotoxiquesusage topique (cutané, ophtalmo, ORL)

Bacitracinepolypeptide / Gram (+)Usage topique

52

Les glycopeptides

Vancomycine & teicoplanine< 1960, Staph méthi-Rheptapeptide + sucre

Mécanisme: inh. synthèse paroi bactérienne (D-Ala, D-Ala)

bactéricide, synergie avec aminosides Spectre : Cocci Gram (+) : Staph doré méthi-R

qqs souches entérocoques résistantes Cinétique : mal résorbés IV bonne distribution LCR (Vanco) Elimination rénale

53

Vancomycine

Non absorbé par voie orale.

septicémie ou une endocardite causées par des souches de Staphylococcus aureus

résistantes à la méthicilline.

IV

PO colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques (Clostridium difficile)

Mais métronidazole = 1er choix

Indications

- Infections sévères à Gram(+) : Staph doré méthi R si allergie -lactames - Endocardites, septicémie, méningite.. - Colite à Clostridium difficile : vancomycine per os (métronidazole)

E.I. Vanco > teico Ototoxicité - néphrotoxicité si associat/aminoglycosides Hypersensibilité Perfusion IV rapide: lib histamine synd homme rouge (sensation de chaleur, prurit)

54

Les Lincosamides

lincomycine & clindamycine

Clinda : + active et mieux résorbée que lincomycine - effets secondaires La clindamycine - synth. prot. : SU 50S ribosomes Spectre

- cocci Gram (+)- anaérobies

Cinétique

Absorption : oralet ½ : 2 - 4 h, élim hépatique


Diarrhée :déséquilibre flore : anaérobiesColite pseudomembraneuse < Cl. difficile

Indications Inf. anaérobiesAltern. -lactames : allergies

55

- Tuberculose (TBC) développement lent et insidieux

- En monothérapie, résistance rapide avec tous les antituberculeux

association d'ATB, prolongé

- Action intracellulaire

- 4 drogues majeures :

Les antituberculeux

INHisoniazide et rifampicine = médicaments de base

+ pyrazinamide ou/et éthambutol

= dérivé de l'acide isonicotinique

56

L'isoniazide (INH) médicament de 1er choix

Spectre

bactéricide, actif en intracellulaireMycobacterium. tuberculosis > M. kansasiiRésistance (qqs semaines) 1/106 germes (caverne : 107 - 109 germes) / Résistance primaire : 2-5 %

Mécanisme d'action synthèse ac. mycolique (paroi bactérienne)

spec. INH / mycobactéries

E.I. Hépatotoxicité : > nécrose multilobulaire risque : sujet âgé, prise concomitante de

rifampicine contrôle rég des transaminases : stop si x5

Neuropathie périphérique : srtt des paresthésies mais si adm de Vit B6 (pyridoxine)

hypersensibilité arthrite

Interactions : phénytoine : hydroxylation

57

Cinétique

- Après résorption, diffusion vers le caséum, le LCR (concentration équivalente à 20% de celle du plasma)

- Métabolisation: vitesse d’acétylation dépend du patrimoine génétique

Acétyleur lent ou rapide

Toxicité ↑ Efficacité

T1/2 vie =3h T1/2 vie = 1h

58

La rifampicine

Dérivé < rifamycine B

Spectre

Bactéricide (intra & extracellulaire)

Germes : Gram (+)

Gram (-) : Méningo, Gono, Legionella

M. tuberculosis, M. atypiques, résistance : 1/107 - 108

Mécanisme

Inh. ARN polymérase bactérienne

59

Cinétique

Résorption : bonne, a jeun

Elimination : biliaire : t ½ : 1,5 - 5 h insuff. hépatique

Induction enzymatique : t ½ 40 % en 15 j

urines : rouge - orange

Distribution : bonne LCR


< 4 % cas

Hépatique

rare : âge, mal. hépat., éthylisme, prise concomit d’ INH

Autres : éruptions cut., fièvre, nausées

Interactions : Rifampicine = inducteur enzymatique

métabolisme : anticoagulants, contraceptifs oraux...

60

Indications

TBC 1er choix (+ INH & éthambutol, pyrazinamide)

Exceptionnellement

Méningite Haemophylus, méniningo : prophylaxie contacts

Staphylococcies graves: endocardite (prothèse valvulaire)

ostéomyélite (+ lactam & vanco)

Brucellose, legionellose

R/ Rifadine 150-300 mg

61

Ethambutol

Spectre

M. Tuberculosis & Kansasii

Bactériostatique : mécanisme ?

Résistance : lente/ + seul

Cinétique

Résorption : 75-80 %

t ½ : 3-4 h

Excrétion urinaire

62

Effets secondaires

2 % des cas

Névrite optique

acuité visuelle : scotomes centraux

champ visuel, vision des couleurs

fréquence 25 mg/kg = 5 %, 15 mg/kg = 1 %

R/: Myambutol

posologie: 25 mg/Kg pdt 2 mois, puis 15 mg/Kg

63

La pyrazinamide

Spectre

- M. Tuberculosis exclusivement.

- Bactéricide à pH acide (intracel & caseum)

Cinétique

- Absor & distribut : OK conc. LCR = serum

- t ½ 6-8 h

- Mét : ac. pyrazinoïque < comp. ac. urique

64


- Hépatique : si altérations préalables

- Uricémie : arthralgies (cf clearance de l’ ac. Urique)

R/ Tebrazid : 20-35 mg/kg/j

Autres antituberculeux

- Streptomycine, aminoglycosides

- Cyclosérine

- Fluoroquinolones

65

Traitement de la TBC

mois 1-2 : INH, rifampycine, pyrazinamide () éthambutol

mois 3-6 / 9 /12 : INH + rifampycine

66

1) Polyènes : modifications de la perméabilité membranaire du champignon. amphotéricine B ( extrait de Streptomyces nodosus)

Non résorbés: utilisée par IV dans des infections systémiques fongiques graves (cf Toxicité: t°, torsades de pointes, néphrotoxicité, hématotoxicité,

neuropathie périphérique, convulsions, hypoK+)

Nystatine: traitt mycose cavité buccale

Antimycosiques

2) Dérivés azoliques

Mécanisme d’action:

Inhibition de la C-14 alpha déméthylase, dépendante du cytochrome P 450 nécessaire à la synthèse de l'ergostérol de la membrane fongique à partir du lanostérol.

Imidazole (kétoconazole, miconazole)

Triazole (fluconazole, itraconazole, voriconazole)

Interactions: cf inhibition du CYP3A4 inh métabolisme cisapride torsades de pointes

E.I: kétoconazole (hépatotoxicité utilisation exceptionnelle en cas d’infection systémique grave)

3) Terbinafine: onychomycose sévère

Inhib. Sélectiv. biosynthèse ergostérol membranaire fongique au niveau de la squalène époxydase. Peu d'affinité pour le cytochrome P-450.

E.I :Dysgueusie

67

Les Antiviraux

Virus à ADN HSV1 (Herpes Simplex labial et génital, kératite, encéphalite) HSV2 (herpes génital) VZV (Herpes Zoster varicella zona) CMV (Cytomegalovirus)

Virus à ARN Rhinovirus, Coronavirus Rotavirus (diarrhée) Polio, rougeole, oreillons, rubéole, Epstein-Barr, RSV, ... Influenza A, B (grippe) Ebola, Lassa Hépatites A, C HIV

68

1 Fixation du virus sur les récepteurs membr de la cell hôte

2. Fusion membr entre virus et cell

pénétration de ARN viral

3.Synthèse ADN viral à partir d’ARN grâce à la transcriptase inverse

4. Intégration de l’ADN viral dans l’ADN de l’hôte (via des intégrases)

5.Synthèse par la cell infectée d’un ARN viral et de protéines virales et de protéases

6.Association des protéines virales et de l’ARN viral pour former un nouveau virus

7. Libération des nouveaux virus

L’infection virale

69

1 Fixation du virus sur les récepteurs membr de la cell hôte

2. Fusion membr entre virus et cell

pénétration de ARN viral

3.Synthèse ADN viral à partir d’ARN grâce à la transcriptase inverse

4. Intégration de lADN viral dans l’ADN de l’hôte (via des intégrases)

5.Synthèse par la cell infectée d’un ARN viral et de protéines virales et de protéases

6.Association des protéines virales et de l’ARN viral pour former un nouveau virus

7. Libération des nouveaux virus

Fixation du virus grâce à des glycoprotéines de surface spécifiques. Ex pour l(influenza (grippe) = hémagglutinines

Récepteurs spécifiques présents sur certains types de cell

Ex:

- virus polio uniquement sur cell du SNC

- Virus influenza cell épithéliales respiratoires

- Virus VIH récept CD4 à la surface des lymphocytes T et macrophages

Pénétration du virus dépend de la t°, du pH

70

Cibles

1) ADN polymérase virale des virus à ADN : analogues des nucléosides

2) Trancriptase inverse des virus à ARN : analogues des didésoxynucléotides

3) Protéase virale : inhibiteurs des protéases virales ( altazanavir, darunavir,

indinavir, saquinavir,tipranavir, fosamprénavir)

4) Inhibiteurs de fusion : enfuvirtide

5) Intégrases

D.Salmon Hôpital Cochin

71

Les analogues de la guanosine

L'acyclovir, le gancyclovir, le pencyclovir

et prodrogues de acyvlovir (vala cyclovir, famcyclovir …)

Cible: ADN polymérase virale des virus à ADN ( analogues des nucléosides)

Chimie:

anal. Déoxyguanosine + chaine acyclique

Médicaments contre les virus herpétiques

72

- 3ème étape: Inhibition de ADN polymérase virale par aciclovir-triphosphate (avec affinité beaucoup plus forte pour

celle de la cellule virale que pour celle de la cellule hôte).

Mécanisme d'action

- 1ère étape: conversion acyclovir en acyclovir MP par thymidine kinase viralePénétration préférentielle dans cellules infectées

- 2ème étape: acyclo MP acyclo DP acyclo TP ( kinase cellule hôte si acyclovir kinase virale si pencyclovir, gancyclovir)

bloc replication ADN viral

ou induit un ADN viral anormal

( Affinité ADN polymérase viral : 10-30 x / cellule> sélectivité totale virus / cellule : 3000)

73

Cinétique

Absorption orale : faible prodrogue

distibution large (50% LCR)

t1/2 : 2-4 h

élimination rénale

Effets indésirables (parentéral)

acyclovir et pencyclovir:

trans. créat. : 2-25 % cas

encéphalopathie

gancyclovir : toxicité medullaire

74

Indicationsacyclovir Immunocompétant : Herpes simplex - génital récidivant

- néonatal, kératite, encéphaliteHerpes zoster : pulmonaire, oculaire, encéphalite

Immunodéprimé : herpes toute poussée / préventif

valacyclovir, famcycloviridem acyclovir : meilleure biodisponiblité

gancyclovirCytomégalovirus : rétinite, oesophagite, colite, pneumonie

Présentations

Acyclovir : Zovirax

Valacyclovir : Zélitrex

Famcyclovir : Famvir

Gancyclovir : Cymevène

Pencyclovir : Vectavir crème

75

Rétrovirus

- virus à ARN, monocaténaire,

- possédant une enzyme : la transcriptase inverse (TI ou RT ) qui rétro-transcrit leur génome d‘ARN en ADN pour être intégré par la suite par une intégrase dans le génome de la cellule. Ensuite, il utilise la machinerie cellulaire pour se

répliquer

- ex: lentivirus dont le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Sida

spumavirus aucune maladie connue

oncovirus cancers

- utilisé comme vecteur pour le transfert de gène, notamment à visée thérapeutique.

Médicaments anti-rétroviraux

76

Cibles:

- Trancriptase réverse des virus à ARN (analogues des didésoxynucléotides)

- Protéase virale

- Pénétration dans la cell hôte

- inhibiteur d’intégrase

Cibles

77

1) Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase réverse azidothymidine (zidovudine ou AZT) didanosine stavudine lamivudine abacavir emtricitabine entécavir

= analogues de l’adénine de la thymidine ,sucres non hydroxylés

78

Mécanisme d'action :

didanozine : didéoxyinosine-5'-MP didéoxyadénosine

autres : triphosphorylation / kinases cellulaires inh transcriptase inverse >> ADN polymérase humaine terminateurs de chaine

79


- neuropathies périphériques

- pancréatites rares

- leucopénié et anémie (AZT à haute dose)

Présentations

Azidothymidine (AZT): RétrovirDidanosine (ddi) : VidexStavudine (d4T): ZéritLamivudine (3TC): EpivirAbacavir (ABC): ZiagenEmtricitabine (FTC): Emtrivaentécavir: Baraclude

80

81

2) Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase réverse

Ténofovir (Viread®) : toujours utilisé en association (sauf association avec didanosine qui est déconseillée)

Autre indication: hépatite chronique B active (pfs en association avec interféron)

E.I : néphrotoxicité

82

3) Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse

Efavirenz : C.I. grossesse cf effet tératogène chez l’animal

névirapine

Toujours utilisés en association

83

Inhibiteurs de la protéase virale

Atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir : toujours utilisé en association

E.I : trouble G.I fréquent (diarrhée)

Interaction: la plupart des inhibiteurs des protéases inhibent le CYP3A4La prise concomitante de cisapride est contre-indiquée

84

Inhibiteurs d’entrée

Maraviroc : = antagoniste de la protéine CCR5 (impliquée dans le processus du fusion avec la membr)

Toujours utilisé en association

E.I : trouble G.I hépatotoxicité, fièvre

85

Inhibiteurs d’intégrase

Raltégravir : = inhibiteur de l’intégrase, enzyme permettant l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN humain

Toujours utilisé en association

E.I : trouble G.I Eruption cutanées

86

87

88

Zanamivir (Relenza®) en inhalation

Oseltamivir (Tamiflu®) PO

Médicaments contre les virus respiratoires

Traitement (et prévention pour l’oseltamivir) de la grippe due à influenza A et B

Les symptômes de 1 à 1,5 j chez patients traités dans les 48h suivant l’apparition des symptômes

Attention: ces médicaments ne remplacent pas la vaccination annuelle

= Inhibiteurs de la neuraminidase, enzyme présente à la surface des virus de la grippe, qui détache les résidus d’acide N-acétyl neuraminique (acide sialique) de divers composés glucidiques. Cette hydrolyse est une étape nécessaire à la diffusion de l'infection virale par libération des particules virales à partir de la surface des cellules infectées.

Les inhibiteurs de la neuraminidase sont des analogues de l'acide sialique.

89

La ribavirine (analogue nucléosidique de la guanosine)

Chimie : sucre, cycle azoté

Mécanisme d'action :

phosphorylé par enzymes cellulaires

en RMP : inh inosine-5'-phosphate déhydrogénase, responsable de la

conversion de l'IMP en xanthosine 5'-monophosphate, conduisant à la synthèse de RNA.

interfère avec la synthèse de la guanosine triphosphate (GTP) nécessaire à l'amorçage de la

polymérase virale.

en RTP : ARN polymérase Influenza

transcriptase inverse VIH

structure proche du noyau imidazole des bases puriques et du noyau des bases pyrimidiques. large spectre antiviral, à la fois contre des virus à DNA et à RNA.

90

spectre et indications :

divers virus à ADN et ARN

infection / virus syncitial respiratoire / nouveau né


cytostatique et cytotoxique

anémie réversible

C.I formelle : la grossesse

R/ Virazole(aérosol)

91

Analogues nucléotidiques de l’adénosine monophosphate

L'adéfovir dipivoxil

= prodrogue de l’adéfovir (analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate)

Ind : traitement de l’hépatite B chronique active

R/ Hepsera