Giftiger Samstag: Basics der Antiinfektivatherapie – ein Überblick & Update
Thomas Valentin
Sektion für Infektiologie und Tropenmedizin
Universitätsklinik für Innere Medizin
LKH Universitätsklinikum Graz
Virustatika
Behandelte Substanzen Behandelte Substanz Spektrum
Zanamivir Influenza
Oseltamivir Influenza
Peramivir Influenza
Baloxavir Influenza
Aciclovir VZV HSV CMV EBV
Valaciclovir VZV HSV CMV
Famciclovir VZV HSV CMV EBV
Brivudin VZV HSV
Ganciclovir CMV HSV VZV Adenovirus HHV-6
Valganciclovir CMV HSV VZV Adenovirus
Foscarnet CMV HSV VZV EBV
Cidofovir CMV HSV VZV Adenovirus Polyomaviren
Letermovir CMV
Influenza • Neuraminidasehemmer
– Zanamivir – Oseltamivir – Peramivir
• Endonuklease-Inhibitor – Baloxavir
• Adamantane – Amantadin – Rimantadin
nur Influenza A; Resistenzen
Mossad, Cleve Clin J Med. 2018 Nov;85(11):861-869
Zanamivir (Relenza)
• Neuraminidasehemmer
• Inhalativ, 10% davon resorbiert.
• Prophylaxe: 1x10mg für 7 Tage
• Therapie 2x10mg für 5 Tage
• Anwendung bei NINS bis Dialyse möglich (früher relevant)
Oseltamivir (Tamiflu)
• Neuraminidasehemmer
• Orale Aufnahme (Prodrug)
• Prophylaxe: 1x75mg
• Therapie: 2x75mg
• Dosisanpassung bei NINS
• NW: Nausea, Emesis
Peramivir (Rapivab) • IV-Neuraminidasehemmer • 600mg single dose IV bei
unkomlizierter Influenza • 1x600mg iv 5-10 Tage bei
schwerer Influenza • Notfall-Zulassung während
H1N1-Pandemie 2009, aufgehoben Juni 2010.
Alame et al, Front Microbiol. 2016; 7: 450.
Baloxavir (Xofluza) • Endonukleasehemmer • Nach oraler Aufnahme Konversion in Säure-Form • Inhibiert cap-abhängige Endonuklease PA • Spektrum: alle Influenza-Viren • PO • single dose 40mg (40-80kg) oder 80mg (> 80kg) • Effekt vergleichbar Oseltamivir
Hayden et al, N Engl J Med 2018;379:913-23. Hawkes, BMJ 2018;363:k4531.
Influenza SOP, EBA UKIM Graz, 2018 Fiore et al, MMWR Recomm Rep. 2011;60(1):1
Für wen Medikamente bei saisonaler Influenza?
Influenza SOP, EBA UKIM Graz, 2018
EBA
= No
taufn
ahm
e
KIM
CL = Lab
or
UK
IM = In
ne
re Med
izin
Aciclovir (z.B. Zovirax)
• Nukleosid-Analogon Nach Aufnahme in infizierte Zelle Umwandlung in Acycycloguanosin-Monophosphat durch virale Thymidinkinse [fehlt bei EBV und CMV], dann durch Kinasen Triphosphat gebildet, welches sich an wachsende DNA-Kette anlagert (chain-terminator).
Wirkung auf Virusreplikation, nicht auf latente Infektion.
• Spektrum: HSV, VZV (schwach EBV, CMV)
Aciclovir (z.B. Zovirax) • Indikationen:
– HSV-Encephalitis 3x10mg/kg iv 14-21 Tage – Immunsuppression mit HSV, Varicellen, Zoster – Einzelfälle hochvirämischer (HSV) Intensiv-Patienten1
– Prophylaxe bei Immunsuppression – Herpes genitalis
• erste Episode: 3x400mg po 7-10 Tage • Rezidive: 3x800mg (2 Tage) oder 3x400mg
(5 Tage, bei HIV 5-10 Tage) • Suppression 2x400mg po
– Varicellen (high-risk) 4x20mg/kg po – Augensalbe: HSV-Keratitis
1Lipiller et al, J Infect 2015; 71:93-100
Virale Encephalitis
Tyler, N Engl J Med 2018;379:557-66.
WNV VZV HSV EBV
Empirisch Aciclovir 3x10mg/kg iv
Aciclovir (z.B. Zovirax) • Nebenwirkungen:
Nausea, Emesis, selten Diarrhoe [PO], Creatininanstieg, Exanthem, ZNS-Symptome
• PK: – orale Resorption ca. 20%, T ½ 2,5h, Liquor 50% des
Serumspiegels, überwiegend renale Elimination – Infusionsdauer > 1 Stunde reduziert Nephrotoxizität
(Auskristallisation in renalen Tubuli bei schneller Infusion).
• Resistenz: • Thymidinkinase-defiziente Stämme von HSV und VZV
1Lipiller et al, J Infect 2015; 71:93-100
Fall: Bauchschmerzen I • 52jähriger Mann mit angioimmunoblastischem T-NHL • Vortherapie mit 8 Zyklen Alemtuzumab, Cyclophosphamid, Doxorubicin,
Vincristine und Prednisolon (CHOP-C) • CR nach 4 Zyklen • 3 Monate später stationäre Aufnahme wegen massiver Bauchschmerzen • Status unauffällig, BB, Diff., Leber, Niere, Pankreas, CRP, eLyte unauffällig • Schmerzen ohne Ansprechen auf NSAR, Opioide oder Metamizol • Sonographie, CT, Coloskopie, PET, Dünndarm-MRT, Konsile Gastroenterologie,
Chirurgie, Hämatologie, Neurologie, Psychiatrie, Urologie, Anästhesiologie ohne passende Erklärung
• Im Verlauf leichter Anstieg der Leber-Transaminasen und des CRP (14mg/dL) • Gastroskopie: Ulceröse Ösophagitis
Gastroskopie
polynukleäre Zellen Einschlusskörperchen
Am Tag nach der Gastroskopie
PCR aus Ösophagus-Biopsie
VZV
VZV-PCR auch positiv aus Blut und Bläschen
Therapie: Aciclovir 3x 1
0m
g/kg fü
r 5 Tage
Valaciclovir (z.B. Valtrex)
• Nukleosid-Analogon
• L-Valyl-Ester von Aciclovir, in Darmwand wird Aciclovir abgespalten
• Spektrum: HSV, VZV
• Indikationen
– Facialisparese (HSV häufig): 2x500mg po für 5 Tage zusätzlich zu Cortison1.
– Herpes genitalis • erste Episode: 2x1g 7-10 Tage po
• Rezidiv 2x500mg (3 Tage) oder 1x1g (5 Tage), bei HIV 2x1g für 5-10 Tage
• Suppression 1x1g po, bei <9 Episoden/Jahr 1x500mg (HIV 2x500mg)
1Gagyor et al, Cochrane Database Syst Rev. 2015 Nov 9;(11):CD001869 1Sullivan et al, JAMA. 2016 Aug 23-30;316(8):874-5
2Krones et al, Endoscopy. 2012;44 Suppl 2 UCTN:E302-3.
2
2
2
Famciclovir (z.B. Famvir) • Prodrug von Penciclovir, Umwandlung im Darm • Spektrum: HSV, VZV, ggr. CMV, EBV
– wirkt nicht gegen Thymidinkinase-defiziente Stämme, aber gegen Thymidinkinase-veränderte Stämme (welche Aciclovir-resistent sind).
• Indikation – Herpes genitalis
• erste Episode: 3x250mg 7-10 Tage po • Rezidiv 3x1g für 1 Tag (HIV: 2x500mg für 5-10 Tage) • Suppression 2x250mg po (HIV 2x500mg)
– Frühphase Herpes zoster
• PK: T ½ 2h, 70% renale Ausscheidung. • NW: Cephalea, Nausea
Brivudin (z.B. Mevir) • Nukleosid-Analogon
• Gute orale Resorption
• Spektrum: VZV, HSV-1 (stärker als Aciclovir), ggr. EBV
• Resistenz: HSV-2 (passende Thymidinkinase fehlt), Aciclovir-resistente Stämme von VZV und HSV-1
• Nach Eintritt in infizierte Zelle Umwandlung durch Thymidinkinase in aktive Form, dann Triphosphat chain terminator.
• PK: vollständige Resorption first-pass Effekt Umwandlung zu Brumvinyluracil (interferiert mit Flourouracil). T1/2 12h, 65% renale Elimination
• NW: Nausea, Emesis, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Cephalea, Schwindel, Müdigkeit, Proteinurie, Glucosurie, Crea-Anstieg.
• Indikation:
– Zoster und Varicellen bei Immunsuppression,
– schwere mucocutane HSV-1-Infektion
Brivudin + Fluorouracil (5-FU)
• 85a, PlattenepithelCa unter Xeloda® • Wegen herpetiformer Läsionen Mevir®
• Mucositis, Blutungen, Superinfektionen, cardioresp. Insuff., Exitus nach 14 Tagen.
Ganciclovir (z.B. Cymevene)
• Nukleosid-Analogon, hemmt DNA-Synthese von CMV (chain-terminator).
• Spektrum: CMV (8-20x stärker als Aciclovir), schwächer HSV, VZV, EBV.
• Resistenz: resistente CMV-Stämme, z.B. pUL97-Mutationen
• Indikation: – CMV Erkrankung – HHV6-Menincgoencephalitis bei allo-HSCT-Patienten
Gandhi, M. K. & Khanna, R. Lancet Infect Dis 4, 725–738 (2004)
Ganciclovir (z.B. Cymevene)
• PK: Resorption nach PO Gabe 6-9%, T1/2 3-4h, bei NINS bis 28h, Liquor 20-70% der Serumspiegel, 90% renale Elimination nach IV-Gabe
• Dosierung: 5mg/kg iv alle 12h, Dosisanpassung bei NINS • NW: Neutropenie (reversibel) 50%, Thrombopenie 24%,
Anämie 4%, Fieber 6% • Interaktionen: Krampfanfälle bei konkomitanter
hochdosierter Betalaktamgabe, Verstärung anderer zytotox. Medikamente
Valganciclovir (z.B. Valcyte)
• Prodrug von Ganciclovir mit guter oraler Resorption
• Dosierung: 2x900mg Induktionsphase (3 Wochen), dann 1x900mg, Dosisreduktion bei NINS
Foscarnet (z.B. Foscavir) • Pyrophosphat-Analogon, direkte Hemmung der DNA-Polymerase pUL54 von
CMV, HSV1, HSV2, HHV6, VZV, EBV.
• Indikation:
– CMV 2nd line
– HSV und VZV 2nd line
– HHV6-Encephalitis bei allo-HSCT-Patienten
• Resistenz: CMV möglich unter Therapie
• PK: T ½ 3h, gute Liquor-Gängigkeit, 90% renale Elimination
• Dosierung: 90mg/kg 2xtgl., Dosisreduktion bei NINS, ausreichende Hydrierung
Foscarnet (z.B. Foscavir)
• NW: Nephrotoxizität (30%, meist reversibel; ANV 2%) auch 1-4 Wochen nach Therapieende, Elektrolytstörungen (15%), Chelatierung mit Metallionen (Hypokalzämie bei schneller Infusion mit tetanischen Krämpfen), Nausea, Emesis, Tremor, Schüttelfrost, schmerhafte Ulcerationen an Penis und Vulva (verhinderbar durch Waschen nach Miktion).
• Interaktionen: chemische Unverträglichkeit mit zahlreichen Infusionslösungen wie Glucose, Ampho B, Aciclovir, Vancomycin,… Kumulative Nephrotoxizität (Aminoglykosid KI)
Cidofovir • Hemmung der DNA-Polymerase pUL54 • Spektrum: CMV, VZV, HSV, EBV, HHV6, Adenoviren,
Pockenviren • Resistenzentwicklung sekundär möglich (CMV) • Indikation:
– CMV 3rd line – Adenoviren bei ausgewählten Patienten – HHV-6-Meningoencephalitis nach allo-SCT (2nd line)
• PK: 80% renale Elimination, T ½ ca 3h
Cidofovir • NW:
– Nephrotoxizität (> 40%), ANV, Fieber, Schüttelfrost, Cephalea, Hautausschlag, okuläre Hypotonie (12%)
– im Tierversuch kanzerogen, teratogen und vermindert Fertilität.
• Dosierung: – 5mg/kg/Woche iv für 2 Wochen, dann alle 2 Wochen
– 1mg/kg iv 3x pro Woche
– Immer in Kombination mit Probenecid (reduziert Nephrotoxizität durch Verminderung der tubulären Sekretion von Cidofovir)
– Hydrierung, 2L NaCl 0,9% iv pro Verabreichung, 1L davor, 1L danach über 1-3h.
– Nierenwerte bei jeder Applikation kontrollieren
– Kozeptionsschutz bis 3 Monate nach Therapieende
– Bei Zubereitung Handschuhe und Mundschutz
• CMX001 (Brincidofovir, orales Prodrug von Cidofovir1) in Erprobung, bislang nicht überzeugend2, eine Studie mit Adenoviren derzeit am rekrutieren3
1Hiwarkar et al, Blood. 2017 Apr 6;129(14):2033-2037. 2Marty et al, Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Oct 4
3ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03339401
Fall: Bauchschmerzen II
• 18 Jahre, männlich, NTX zwei Jahre zuvor, TE zwei Wochen zuvor.
• T 40°C, AF 30/min, RR 115/75mmHg, HF 120/Min, Nausea, Emesis, Schmerzen rechter Oberbauch (RS+DS), wässriger Durchfall.
Parameter Messwert Normbereich
WBC 0,91 G/L 4,4-11,3
Hb 10,8 13,0-17,5
PLT 76 G/L 140-440
ANC 0,5 G/L 1,8-7,7
Crea 1,64 -1,20
AST 1036 U/mL -35
ALT 708 U/mL -45
PT 45% 70-120
CRP 184 mg/L -5,0
PCT 46 ng/mL -0,5
LDH 1600 U/L 120-240
1,3-beta-D-Glucan <15,38 -80
• Empirsich Piperacillin/Tazobactam + Clindamycin
• Wegen Verschlechterung Umstellung auf Meropenem + Daptomycin
• Blutkulturen abgenommen
• USKG unauffällig
• Schnelltests auf Leptospiren, Hantaan, Puumula negativ
• Jamshidi-Biopsie: hypozelluläres Knochenmark, ansonsten unauffällig
• Stuhlkulturen inklusive EHEC negativ
• Laparoskopie: Ascites, Leberläsion keine Abszedierung, keine Biopsie wegen Thrombopenie und Koagulopathie
• PCR auf CMV, EBV, VZV und HSV negativ
• Adenovirus-PCR hochpositiv aus peripherem Blut
• Beginn Cidofovir
Verlauf
0
100
200
300
CRP
0
1000
2000
3000
AST
0
2
4
6
Crea
Cidofovir Adenovirus-PCR positiv
Outcome: Patient überlebte, aber musste wieder an Dialyse, derzeit gelistet für Re-NTX MERKE: Schwere Adenovirus-Infektionen gut bekannt bei HSCT-Patienten, aber nicht bei NTX-Patienten Also: Dran denken bei passender Klinik (hämorrhagische Cystitis, TX-Abstossung, Enteritis, Pneumonie, Hepatitis)
Letermovir (Prevymis)
Bowman et al, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2017, 26:2, 235-241 Griffiths, P. D. & Emery, V. C. N. Engl. J. Med. 370, 1844–1846 (2014)
Letermovir
Chemaly et al, N Engl J Med 2014;370:1781-9.
Mechanismus: Hemmung der viralen Terminase (beim Menschen nicht vorkommendes Enzym), keine Kreuzresistenz bei UL-54 und UL-97 Resistenz: UL56 Spektrum: CMV Dosierung: • 1x480mg po • bei Cyclosporin-Komedikation 1x240mg po
Bislang keine renale oder hämatologische Toxizität
Virusreplikation beendet, obwohl DNA-Synthese weitergeht PCR als kurzfristiger Verlaufsparameter nicht möglich.
Goldner et al, J Virol 2011,10884–10893
CMV-Prophylaxe bei allo-HSCT
Gagelmann et al, Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Oct;24(10):2101-2109.
Keine effektive Therapie
• Masern
• Enteroviren
• Bunyaviren
• Hantaviren
• West Nil Virus
• Chikungunya Virus
• Denguevirus
• Norovirus
• Rotavirus
• Zikavirus
• Lyssavirus
• …
Zusammenfassung • Basics
– Virustatische Therapie bei Influenza nur bei spezieller Indikation
– HSV und VZV: Aciclovir & Co. – CMV: Ganciclovir & Co. – Adenoviren (lebensbedrohliche Infektionen): Cidofovir
• Update – Baloxavir
– Letermovir