1
Graviditetsinducerad svår sjukdom
SFOG-kurs Högriskobstetrik
Klåda under graviditet:• Drabbar 2-2.5 % av gravida• Hepatos (ICP) 1-1.5 % (80 % mild ICP, 20 % svår ICP)
• Övrigt:• PUPPP/PEP (pruritic urticarial papules and
plaques of pregnancy/polymorphic eruption of pregnancy)
• Prurigo gestationis• PFP (pruritic folliculitis of pregnancy)
• Gestationell bullös pemphigoid• Atopisk dermatit, eksem etc• Leversjd
2
• Graviditetsspecifik. • Annars oförklarlig klåda i 3:e trimestern• Förhöjda f-Gallsyror (>10 µmol/L):
Markör för cholestas. Ses tidigt i förloppet.• Frånvaro av annan leversjukdom = uteslutningsdiagnos• Ger ej leversvikt
Intrahepatisk graviditetskolestas (ICP) = Hepatos
Förhöjda fS-gallsyror (alltid)
Förhöjda transaminaser (ofta)
Förhöjt bilirubin=signifikant cholestas (sällan)
Klinisk icterus (sällynt)
Labprover normala inom 2-8 veckor postpartum
0
5
10
15
20
25
30
35
40
S-bilirubin
Ej mild svår mkt svårICP ICP ICP ICP
Svår ICP: fS-gallsyror >40Mkt svår ICP: fS-gallsyror >70
3
• Etnicitet• Ärftlighet• Flerbörd
1.5%
0.1%
0.1%
2-15%
0.6%
5-28%
• Hepatit C• Kronisk leversjukdom• Ökad känslighet för
lm/droger
4
“The bile-acid pathway”
Hepatocyte
Gallsyror vid normal graviditet
NTCPBile Acids BSEP
Bile acidsé
Cholesterol
Serum
OATPEstrogen
Progesterone
CA=cholsyraCDCA=chenodeoxycholsyraDCA=deoxycholsyra
Individuell ”tröskel” för omsättning av hormonerunder graviditet?
5
Hepatocyte
NTCP
MRP2
Bile Acids
OATP
Gallsyror vid hepatos
BSEP
FXR
Bile acidsé
CholesterolEstrogenProgesterone
Serum
=Progesteronmetaboliter hämmare (troligen)
UDCA kan minska denna enzym-hämningUDCA minskar även absorption av gallsyror och kolesterol i tarmen
fS-gallsyror ökar initialt vid behandlingmed UCDA.Ta ej prov för snabbt – vänta 7-10 dgr
Enzymmutationer som ger nedsatt möjlighet att metabolisera/transporteragallsyra?
CA=cholsyraCDCA=chenodeoxycholsyraDCA=deoxycholsyra
Geenes et al 2014, PLOS one
6
Vad är orsaken till fetala komplikationer?
• Ökad mängd gallsyror i amnion och fetal cirkulation:
?Ökad tarmmotilitet -> mekoniumavgångmyocardiocyter slår osynkatUterusmyometriet ökad kontraktilitetPlacentär vasokonstriktion (av gallsyror och mekonium?)
Hepatos och fetal risk
• Förtidsbörd, <37+0 (6-7%)
• Intrauterin död (0.5%)1% gallsyror >40, 3.5% gallsyror >100(?)
• �Fetal distress� (5-6%)(HFA, pH<7.05, Apg<7 vid 5´)
• Meconium i fostervatten, hinnor, placenta (8-20%)
® 25 %
® 1-3.5%
® 15-30%
® 27-50 %
Svår ICP:
7
Hepatos – IUFD
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Active management No act ive management
Andel IUFD
Med aktiv behandling och övervakning: IUFD <3.5%Induktion v.37-38 (40) om indikation inte funnits tidigare?
8
• UDCA (Ursofalk®) rekommenderad ”första-linjens” behandling. Ursofalk 250 mg, 4 x1 tn (inget födointag 2 timmar före och efter tabletter). Stegvis ökande dos, upp till 20 mg/kg/d. Lindring av klådan inom 2 veckor
• UDCA minskar klådan• UDCA sänker alt, GGT, bilirubin – men inte gallsyror signifikant• UDCA anses säkert för fostret (UDCA en ”god” gallsyra
kardiovasculärt)• UDCA minskar troligen prematuritet och fetal stress
ICP – Behandling
Pregnancy Intervention Study in Cholestasis (PITCH, RCT n=605)
9
• Rifampicin alternativ för svårbehandlad klåda?
(Kombinera R + UDCA. Klåda bättre hos 50%.)
• UDCA+Cholestyramin?
• Plasmaferes? Naloxon/Naltrexon?
• Vitamin K iv/po vid prolongerad kolestas?
• Antihistaminer har ingen effekt på klådan, men sömnen
• Om svår ICP och tidig graviditet:
Ring en vän …
ICP – Behandling forts.
Cholestyramine (8 g/d)(Questran)
UDCA (8-10 mg/kg/d)(Ursofalk)
Kondrackiene J, Beuers U, Kupscinkas L. Gastroenterology. 2005;129:894-901.
ICP – handläggning
Transaminaser och ALP: tillför ingen ytterligare information till diagnos eller svårighetsgrad.
1. fS-gallsyror, Bilirubin, ALT, INR vid diagnos2. HCV serologi, anamnes (utred och bedöm möjlighet till
bakomliggande kronisk hepatobiliär sjukdom). Överväg OGTT3. Följ fS-gallsyror, Bilirubin, ALT, bt, u-sticka 1g/var till varannan
vecka4. Ingen mer utredning om inte atypiskt förlopp eller symtom
kvarstår p.p5. UDCA om gallsyror >40 eller svår klåda6. CTG vid å.b. om gallsyror >40? 7. Induktion v.36+0-37+0 om gallsyror >100? 8. Induktion v.38-40 om gallsyror < 99?
10
Uppföljning postpartum?ü Epidemiologiska data: 1.5-4 OR för framtida gallsjd, hepatit, autoimmun sjd,
biliär/lever cancerü Hepatos är en uteslutningsdiagnosü Rimligt med kontroll av leverprover 6-8 v postpartum eller om symtom
inte går i regress.ü 40-70 % återupprepningsrisk vid ny graviditet
Marchall et al 2013, 2015
PE
AFLPEklampsi
HELLP
Ablatio ImImm�Immitators�: TTP, HUS etc
Hepatos
11
HemolysElevatedLiverenzymesLowPlateletHELLP
Incidens 0.2 %
5-10 % av preeklampsipatienter.
50 % har svår preeklampsi.
15 % saknar hypertoni vid debut.
15 % har ingen/obetydlig proteinuri.
35-85 % har svår epigastralgi/övre buksmärta.
> 25 % debuterar post partum.
…leversvikt pga HELLP ser vi – eller inser vi – obstetriker förstpost partum…
1.Hemolys: haptoglobin <0,25
2. ASAT eller ALAT ≥ 1,2 μkat/L
3. Tpk <100 x 109/L
HELLP1. Microangiopatisk
hemolytisk anemi2. Periportal, fokal nekros
i levern. Ev. i kombination med blödning
3. Ökad trombocytkonsumtion /destruktion
12
HELLP - komplikationer
§ Organblödningar§ DIC (5-50 %)§ Leverruptur (1-2 %)§ Ablatio placenta (10-20 %)§ Akut njursvikt (7-36 %)§ Lungödem (3-10 %)§ Eklampsi (10 %)§ Leversvikt (1-2%)
§ Maternell mortalitet: 1-4 %§ Perinatal mortalitet: 5-35 %.
HELLP på förlossningen – hur sjuk är pat egentligen? I början av tidsaxeln kan det vara svårt att veta
1. Stabilisera, kommunicera, förlös (fibrinogen>2.5, Hb 90)2. Prover (ast, alt, hb, krea, tpk, inr, apt, haptoglobin, antitrombin, fibrinogen)3. Följ vitalparametrar
?
Om leverblödningar: expektans, palpera inte levern, flytta ev. till levercentrum Om kapselruptur: akut ”trauma” situation
13
Går det att lära sig något….
• Det gäller att hänga med …..• Medvetandepåverkan?• Grad av koagulationspåverkan• Rätt vårdnivå.• Prover var 4-6:e h initialt• Diff.diagnoser som är behandlingsbara?
35 år, 1 para, tid. frisk. Nu duplex v.38+
• Söker akut pga 1 v med illamående, trötthet, allmän sjukdomskänsla, molvärk övre buk, ljus avföring, mörk urin. Inget misstänkt matintag/läkemedel.• Status: Ikterus, BT 120/85, 0 prot.uri, cirkul stabil,
mentalt klar. God diures.• Lab: INR 2.4, APT 107, Krea 210, bili 150, AST/ALT
2.5/1.5, trc 120, haptoglobin <0.1, fibrinogen 0.3, AT 0.33, Hb 126. B-glukos 2-4, urat 517, ammoniak 47, lpk12
14
Acute Fatty Liver of Pregnancy• Ca 5/100.000 förl.• 85% debuterar med illamående, kräkningar, övre
buksmärta med tecken på leverpåverkan
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Antenatal Postnatal
Knight M et al. Gut. 2008;57:951-6.
AFLP – DiagnosPredisponerande faktorer: PE 20%, tvillinggraviditet>6 av 14 kriterier enl nedan + annan förklaring saknas (Swansea´s kriterier för AFLP)
Klinisk:
KräkningarBuksmärtorPolydipsi/polyuri Encefalopati
Biokemi:
ASAT/ALAT (måttlig-svår)BilirubinLeukocyter (>11x109/L)AmmoniakKreatininUratPK/APTT
Glucos (<4 mmol)
Imaging/Biopsi:
Ascites eller ljus levervid ultrajlud (30%)
(Microvesikulär steatos vid leverbiopsi)
UTFÖR EJ BIOPSI!
Ch’ng et al. Gut. 2002;51:876-80.
Hypertoni / proteinuri / hemolys / trombocytopeni finns ej med i kriterie-kaskaden
15
Hur ska man veta?57 AFLP in the UK Obstetric Surveillence System 2005-2006:
• Transaminas- + bilirubin-stegring 100%
• Leukocytos (95%)• Hypoglucemi (80%)• 50% koagulopati utan trombocytopeni = syntesdefekt
i levern…• 25% hade leverförändring enl ul (gör ej biopsi)• 20% PE, äldre förstföderskor, 20% duplex• 2% maternell död, 12% perinatal död
Knight M et al. Gut. 2008;57:951-6.
• Komplikationer: pancreatit, njursvikt, lungödem, eklampsi, multiorgansvikt
Handläggning: 1. Medveten om att tillståndet finns2. Förlös efter stabilisering av koagulationen3. Fortsätt att stabilisera koagulationen 4. Noggrann hemostas vid kirurgi. Bukdrän5. Understödjande intensivvård
(Plasmaferes? Re-laparotomi? Ascitesutveckling)
16
Etiologi AFLP???
• Oklart• Enzymdefekt för oxidation av långa
fettsyror?• eller: graviditet-”liver over-load”,
svältutlöst?
LCHAD defect:Defekt enzym för fettsyremetabolismTest för mutation finnsBarn till AFLP-pat bör testas (ingår i PKU from 2011)25 % recurrens om positivt fynd?
LCHAD defekt?
HELLP eller AFLP?
HELLP
• Hypertoni, proteinuri• Hemolys, anemi• Lägre trc• Nekroser, blödningar i
levern – primärt vaskulärt/endotel-orsakat
AFLP
• GI-symtom• Ikterus, hypoglukemi• Koagulationsrubbning utan
påtagligt låga trc (nedsatt leversyntes av koag.faktorer?)• Oftare markant stegrat
kreatinin• Fettinlagring i
lever/hepatocyter – primär hepatocytdysfunktion?
17
Orsaker akut leversvikt
Akut leversvikt inom obstetrik:
• HELLP-syndromet• Akut fettlever under
graviditet (AFLP)
Tillstånd som råkar sammanfalla med graviditet:• Levervenstrombos (Budd-
Chiari)• Akut hepatit A,B,C,E• Akut leversvikt pålagrad
kronisk leversjukdom• Primär herpes• CMV, VZV, parvovirus • Läkemedel, droger • Katastrofalt APS
Akut leversvikt:plötslig leverpåverkan med koagulopati, INR > 1.5, tidigare frisk, encefalopati