「心機能と冠循環:心筋虚血の生理学」(2013 年 4月 10日)
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心機能と冠循環:心筋虚血の生理学 分子細胞情報学部門 平野勝也
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1. 筋収縮の興奮収縮連関 (Excitation‐contraction coupling; E‐C coupling)
心筋の微細構造
興奮収縮連関(その1:細胞膜の興奮からカルシウム放出まで)
細胞質 Ca2+濃度の主な調節機構
細胞質 Ca2+濃度を低下させる仕組み
○ 細胞外への汲み出し(Ca2+ extrusion)
- 細胞膜 Ca2+ポンプ(Ca2+‐ATPase)
- Na+/Ca2+交換輸送体(Na+/Ca2+ exchanger)
○ 貯蔵部への取り込み(Ca2+ uptake)
- 小胞体 Ca2+ポンプ(Ca2+‐ATPase)
細胞質 Ca2+濃度を上昇させる仕組み
○ 細胞外 Ca2+の流入(Ca2+ influx)
- 電位依存性 Ca2+ チャネル (VOC)
- 電位非依存性 Ca2+ チャネル
○ 貯蔵 Ca2+の放出(Ca2+ release)
- リアノジン受容体 (RyR)
- IP3受容体 (IP3R)
① ②
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心筋興奮から Ca2+シグナルの発生
Keywords
T管系(Transverse tubules)
電位依存性 L型カルシウムチャ
ネル(L‐VDCC)
筋小胞体 (Terminal cisternae, longitudinal
cisternae)
リアノジン受容体
Foot structure(足構造)
カルシウム誘発カルシウム放出 (Ca2+‐induced Ca2+ release)
小胞体 Ca2+ポンプ(SERCA)
細胞膜 Ca2+ポンプ
Na+/Ca2+交換機構(NCX)
興奮収縮連関(その2:カルシウム放出から筋収縮)
Ca2+ TnC TM Actomyosin interaction
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*心筋傷害と逸脱蛋白質:トロポニン、クレアチンキナーゼ
*興奮収縮連関:心筋と骨格筋の相違点(細胞外 Ca2+依存性)
電位依存性 Ca2+チャネル欠損骨格筋繊維への遺伝子導入実験
Molecular Biomarkers for the Myocardial Infarction
Biomarkers MW (kDa)
Times to initial elevations (h)
Mean ime to peak elevations (Non‐reperfused)
Time to return to normal
MB‐CK 86.0 3‐12 h 24 h 48‐72 h
cTnI 23.5 3‐12 h 24 h 5‐10 d
cTnT 33.0 3‐12 h 12 h – 2 d 5‐14 d
2. 心筋代謝と ATP産生
ATP 産生
ADP + Pi → ATP (主に酸化的リン酸化)
ADP + クレアチンリン酸 → ATP + クレアチン (クレアチンキナーゼ:CK, CPK)
心筋代謝の特徴
心筋のエネルギー貯蔵量は限られている。
1心拍で、ATP、クレアチンリン酸の 5%が消費される。(20心拍分の貯蔵)
グリコーゲンと中性脂肪の貯蔵は、それぞれ 6分および 12分間分しかない。
エネルギー生成を支えるためには、継続的な基質、酸素の供給が不可欠になる。
心筋における酸化の燃料は、主に脂肪酸(60‐70%)。 → 好気的代謝 → 酸素需要
グルコースは食後インスリンが作用するときに燃料として利用される。
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エネルギー代謝概要
グリコーゲン代謝
TCAサイクル
解糖系 電子伝達系と ATP合成 *Glucoseの完全酸化による ATP生成:
脂肪酸の活性化とミトコンドリア輸送
1. 脂肪酸の活性化(ミトコンドリア外膜)
脂肪酸 + ATP + CoA →
アシル CoA + AMP + PP
2. 脂肪酸のミトコンドリア内への輸送
脂肪酸の β酸化
脂肪酸酸化による ATP生成:
パルミチン酸(C16)1分子の酸化により 106 分子の ATP
が生成される。
酸化1サイクル
Cn‐アシル CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA →
Cn‐2‐アシル CoA + FADH2 + NADH + アセチル CoA + H+
パルミチン酸1分子の完全�酸化(7サイクル)
パルミトイル(C16)‐CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O + 7CoA → 8ア
セチル CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
FADH2 : 1.5 ATP 1.5 x 7 = 10.5 ATP
NADH : 2.5 ATP 2.5 x 7 = 17.5 ATP
アセチル CoA : 10 ATP 10 x 8 = 80 ATP
108 ATP 生成
パルミチン酸の活性化 ‐ 2ATP 消費
106 ATP生成
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3. 冠循環の調節
冠循環の特徴
安静時の冠血流量は 75‐80 ml/100g/min(心拍出量の 5%)、酸素摂取率は 70‐80 %(腎、肝、脳では 10 %)
運動時冠血流量は、最大約 4倍に増加する。酸素摂取率も 90 %近くに達する。
心筋の酸素摂取は安静時でも最大に近い。酸素需要を満たすには血流が増加する必要がある。
基質の摂取率は 10 %程度。→ 虚血により酸素供給不足の影響が先に現れる。
左冠動脈では、心拡張期に血流が大きい。
終末動脈(正常では側副血行路は発達していない)。
冠循環調節
冠循環調節の場所:抵抗血管
R1: Conductance artery (normal epicardial artery, 0.3‐5 mm in diameter)
R2: Pre‐arteriolar vessels
R3: Arterioles: main site of coronary flow regulation
(1) Proximal pre‐capillary arterioles, 100‐500 m- 25‐30 % of total coronary resistance - Myogenic/ Flow‐mediated regulation
(2) Distal pre‐capillary arteriolar vessels, < 100 m
- 40‐50% of total coronary resistance - main site of Metabolic regulation
冠血流調節のメカニズム
1. Metabolic control
2. Endothelium-dependent control
3. Autoregulation
4. Myogenic control
5. Extravascular compressive force
6. Neuro-humoral control
* Heterogeneity of coronary resistance control, depending on the vessel size
(⇨ fine tuning of coronary resistance)
Vessel size Predominant regulatory mechanism
Large arterioles(100‐150 m)
Flow‐mediated regulation
Intermediate arterioles (30‐60 m)
Myogenic regulation
Smallest arterioles(< 30 m)
Metabolic regulation
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1. Metabolic control(代謝性調節)
① 心筋代謝は強く好気的代謝に依存している。
② 心筋の酸素摂取率は非常に高く、安静時でもほぼ最大に達し
ている。
③ 心臓における酸素貯蔵は乏しい。
→ 冠血流は心筋の代謝レベルと密接に関連する。
心筋代謝レベルを伝達する内因性物質:アデノシン、NO
2. Endothelium‐dependent control(内皮依存性調節)
内皮依存性弛緩反応 内皮依存性収縮反応
nitric oxide (NO)
prostaglandin I2 (PGI2)
hyperpolarization
Endothelin
prostaglandin H2 (PGH2)
thromboxane A2
* large conductance artery: NO > hyperpolarization
* small resistance artery: ↑contribution of hyperpolarization
3. Autoregulation(自動調節)
ある範囲内で還流圧が変動しても、血液還流量を一定に維持す
る仕組み。正常血管においては、平均大動脈圧 40‐130 mmHg の
範囲で作動する。高血圧症、左室肥大においてこの仕組みが障
害される。
4. Myogenic control(筋性調節)
- 血管平滑筋細胞は、血管内圧が上昇すると収縮する。
- Bayliss 効果(Bayliss, J Physiol 28: 220–231, 1902)
- Autoregulationの主要なメカニズム
5. Extravascular compressive force(血管外圧縮力による調節)・・・冠循環に特異的な調節機構
- 冠動脈は心室内圧の影響を受け圧縮される。この影響は、左心室側で強く、また、心内膜側で強い。
- 心周期内における血流分布:特に左冠動脈では、拡張期により多くの血流が生じる。
- 心筋壁内の血流分布(心内膜側 vs. 心外膜側: 心内膜下領域はより大きな圧を受ける)
- 正常の心臓においては、心周期を通して、心内膜側と心外膜側とに大きな血流の不均等は生じない。
- 冠動脈に狭窄病変があると、血流の再分布が生じる。しかも、①運動時、精神的ストレス、頻脈、②強力な血管拡張薬(dipyridamole、
adenosine)、③重度の左室肥大、心不全(左室拡張期圧が上昇)が、血流再分布を増悪する。
End diastole Mid systole
6. Neuro‐humoral control(神経体液性調節)
1) 交感神経:ノルアドレナリン‐‐‐ ‐アドレナリン受容体 (血管収縮) + ‐アドレナリン受容体 (血管拡張)
2) 副交感神経:Acetylcholine ‐‐‐ 内皮依存性血管弛緩反応
3) Non‐adrenergic, non‐cholinergic (NANC) neurotransmitters:ATP, amines (5‐HT, dopamine), peptide (NPY, CGRP, VIP)
4) その他の血管作動物質:ホルモン(アドレナリン)、内皮由来血管作動性物質(NO、PGI2、過分極因子、ET‐1、PGH2、TXA2)、
血小板由来血管作動性物質(5‐HT、TXA2)、白血球(ロイコトリエン)、Mast cells/Basophils(ヒスタミン)
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4. 心筋虚血
心筋酸素需要の決定因子と指標
『心筋酸素需要(Demand)』の決定因子 『心筋酸素供給(Supply)』の決定因子
1.心拍数(Heart rate)
2.心筋壁ストレス(Wall stress/tension)
前負荷(Preload)拡張末期容量、循環血液量
後負荷(After load)動脈圧
3.収縮性(Contractility)
1.冠血流量(Coronary blood flow)
2.酸素運搬能(Oxygen carrying capacity)
酸素分圧、ヘモグロビン濃度
酸素需要の指標
Pressure‐rate product (PRP)/double product ‐‐‐‐‐ clinical use
Tension time index (TTI)
Pressure volume area (PVA) = elastic potential (PE) + external work (EW)
酸素供給の指標:Diastolic pressure time index (DPTI)
心筋虚血の発症機構
心筋虚血は、酸素の「需要と供給の不均衡」(相対的酸素供給不足)によって生じる。
1.Supply ischemia
(1)血流低下:
血管攣縮あるいは血管狭窄・閉塞
(2)低酸素血症(Hyoxia):
Asphyxiation, CO poisoning, cyanotic congenital heart diseases, cor
pulmonale, severe anemia, hemoglobinopathy
2.Demand ischemia
冠動脈に有意狭窄病変が存在するとき、労作(運動、
感情、頻拍など)により酸素需要が増大しても、それ
に見合う血流増大が生じない場合に虚血が発生する。
~ まとめ ~ 4つの歯車の関連を説明できますか?