Medizinische Klinik und Poliklinik ISchwerpunkt Endokrinologie und DiabetologieUniversitätsklinikum Würzburg
Hauptvorlesung Innere MedizinEndokrinologie
Begriffsdefinitionen
WHO 2004► Phäochromozytom = katecholamin-
produzierender Tumor der chromaffinen Zellen des NN-Marks
► Paragangliom = Chromaffiner extraadrenaler Tumor mit oder ohne Hormonsekretion
Alternative: ► Phäochromozytome: Katecholamin-
produzierende neuroendokrine, chromaffine Tumore die im NN-Mark oder extra-adrenal liegen können
► Paragangliome: nur parasympathischen Paragangliome (meist Kopf-Hals; meist nicht hormonaktiv)
3
Phäochromocytom: Klinik
Klinik:• Leitsymptome: therapierefraktäre Hypertonie
in jeweils etwa 50% Dauerhypertonie und 50% schwankende Blutdruck-Werte 24-h-RR-Messung
• Typische (zusätzliche) Trias:-Kopfschmerzen-Schwitzen-Tachykardie
- Blässe
Phäochromozytom
► Hypertonie > 90 %(nicht 100%)►davon Dauerhypertonie 50-60 %►davon intermittierende Hypertonie 30-40 %
► Kopfschmerzen 60–90 %► Schwitzen 55–75 %► Palpitationen 50–70 %► Blässe 40-45 %► Hyperglykämie 30-40 %► Nervosität, Angst, Panik 25–40 %► Pectangina 20-50 %► Übelkeit 20-45 %► Schwäche 15-40 %► Fieber, Gewichtsverlust 10-20 %► Sehstörungen 5-20 %
Modifiziert nach Lenders 2005
Welches ist der beste Laborparameter?
► Plasma► Adrenalin/Noradrenalin
►Nur im “Anfall” wirklich hoch, v.a. Noradrenalin auch z.T. unspezifisch erhöht► Freie Metanephrine
►Aktuell bestes Methode!!! (nicht überall verfügbar)►Sensitivität 99%; Spezifität: 89%
► Urin► Vanillinmandelsäure
►Häufig (bis zu 35%!!!) falsch negativ► Adrenalin/Noradrenalin
►Auch relativ hohe falsch-negativ Rate (ca. 15%)► Fraktionierte Metanephrine
►Gute Methodik mit allerdings hoher falsch-positiv Rate (ca. 30%)
OUT
OUT
Phäo – Was ist Bildgebung der 1.Wahl?
Rechtsseitiges Phäo in T2 gewichteter MR-Sequenz
Beide Methoden weisen ca. 95% Sensitivität für adrenale Phäos aufViele Phäos auch im Ultraschall nachweisbar
Beidseitige Phäos im CT
Wie häufig sind Nebennierentumoren?
NN-Raumforderungen sind mit die häufigsten Tumoren beim Menschen überhaupt.…
• Aufgrund zunehmender Bildgebung steigt “Inzidenz” kontinuierlich an• Reale Prävalenz nicht sicher geklärt• CT-Serien ≈ 1% der Bevölkerung• Autopsieserien: > 2 % der Bevölkerung, Prävalenz steigt mit dem Alter• Bei Patienten mit Malignomanamnese > 4 %
NIH conference 2002
Aber nur ein kleiner Teil der NN-Tumoren sind Phäochromozytome
endokrin inaktives Adenom (60-85%)
Metastasen (15%)
Cortisol-produzierendeAdenome (5-10%)
Phäochromozytom (3-5%)Aldosteronom (2-5%)
NN-Ca (2%)
Andere (2%)
NIH conference 2002Und das Paragangliom kann z.B. auch thorakal sitzen…
Phäo – Wird nach positivem CT/MRT-Nachweis noch weitere Bildgebung benötigt?
Ja, - um multilokuläre Erkrankung/Metastasen
auszuschließen
Tracer der 1.Wahl:MIBG
Ähnelt strukturell Noradrenalin und wird in sympatho-medullärem Gewebe aufgenommen
- hohe Spezifität (ca. 95%)
MIBG-Szintigraphie
► Deutliche Speicherung im Bereich der NN-Raumforderung► Kein Hinweis auf weitere Foci=> Unilaterales adrenales Phäochromozytom
Phäo – 10-20% sind MIBG negativ?
123I-MIBG 18F-DOPA-PET
Phäochromozytom
Bildgebung der Wahl beim metastasierten Phäochromozytom/ Paragangliom ist die 18F-FDG-PET
Lenders et al. JCEM 2014 Endocrine Society Practice Guidelines
Jay S Fonte et al. Endocr Relat Cancer 2012;19:83-93
Präoperative Vorbehandlung
► Präoperative Diagnostik bei Nebennierentumor ist wichtig!► Präoperative Vorbehandlung ist essentiell, um intraoperative
“Katastrophen” zu vermeiden► Zur Vorbeugung von hypertensiven Krisen:
► mind. 10 Tage Alpha-Blocker (z.B. Phenoxybenzamin)► Falls tachykarde Rhythmusstörungen vorhanden
► Beta-Blocker (CAVE: erst NACH Alpha-Blocker)► Zur Vorbeugung schwerer Hypotension nach Phäo-Entfernung
► Alpha-Blocker => Hochregulation der adrenergen Rezeptoren► Flüssigkeitsausgleich
=> und dann erst operieren…!!!
Beim welchem Patienten sollte nach einem Phäochromozytom gefahndet werden?
► Pat. mit typischer Klinik
► Hypertonus (paroxysmal oder permanent), Tachykardie, Blässe,
Kopfschmerzen, Schwitzen, Palpitationen
► Pat. mit NN-Tumor (“Inzidentalom”)
► Ca. 5% alle Inzidentalome sind Phäos
► Bei positiver Familien-Anamnese für eine erbliche Phäo-Form
► Junge Pat. (<40 Jahre) mit Hypertonie ?
► Pat. mit schwer einstellbarer Hypertonie ?
Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ 2a
Ursache: Mutation im RET-Proto-Onkogen (autosomal dominant)
MEN2B zusätzlich muköse Ganglioneurome
Medulläres Schilddrüsen-Ca> 90 %
NSD-Hyperplasie10-20 %
Phäochromozytom40-60 %
(v.a. Adrenalin-sezernierendin 50% bilateral)
Nebennierentumoren
Die Zahl der “Phäo-Gene” steigt kontinuierlich...
Bausch et al. Chirurg 2012
Aktueller Stand: bei > 1/3 aller Phäos/Paragangliome findet sich eine Keimbahn-Mutation
=> Molekulargenetik zumindest bei allen Patienten < 45 Jahre oder bei multilokulärer Erkrankung
Phäo – Was aus der 10er Regel wurde…
bisher aktuell
• Bei Kindern 10% 10%
• Malignität 10% 6 % (SDHB: 33%)
• Bilateral 10% 18% (ohne Mutation 6%)
• Extra-adrenal 10% bis 20%
• Familiär 10% 17-24%
Zusammenfassung - Phäochromozytom
► Klinik sehr variabel
► “Phäo-Krise” weiterhin lebensbedrohlich
► “Standard” der endokrinen Labor-Diagnostik: Metanephrine im Plasma
(oder 24-h-Urin)
► Bei jüngeren Patienten auch bei “sporadischen” Fällen
Mutationsanalyse erwägen
► Tumornachweis: CT/MR + MIBG-Szinti
► Therapie: Adrenalektomie (nach präoperativer Vorbehandlung!)
► 10 Jahre (lebenslängliche) Nachsorge (Klinik und Labor: Metanephrine)
Symptome bei prim. Hyperaldosteronismus
►Hypertonie 100 %►Hypokaliämie 100 %►Polyurie/Polydipsie 73 %►Hypernatriämie 65 %►Muskelparesen 21 %►Tetanien 21 %►Müdigkeit 19 %►Ödeme 3 %
Basierend auf 145 Fällen
Conn et al. 1964
< 1% der Hypertoniker
~ 16.000.000 arterielle Hypertonie
Prävalenz des Conn-Syndroms – frühere Annahme
Author Country n Prevalence
Gordon et al. Australien 199 8.5%Kumar et al. Indien 103 8.7%Kreze et al. Slowakei 115 13.0%Lim et al. UK 465 9.2%Loh et al. Singapur 350 4.6%Fardella et al. Chile 305 9.5%Schwartz et al. USA 117 12.0%Rossi et al. Italien 1.046 11.2%Seiler et al. Germany 345 14%
Gallay et al. 2001 Sacramento, USA 90 17.0% Calhoun et al. 2002 Birmingham, USA 88 20.0%Martell et al. 2003 Madrid, Spain 48 14.6%Eide et al. 2004 Oslo, Norway 90 30.0%Umpierrez et al. 2007 Atlanta, USA 100 14%Douma et al. 2008 Thessalonki, Greece 1616 11.3 %
…bei Patienten mit arterieller Hypertonie
…bei Patienten mit therapierefraktärer arterieller Hypertonie
Seltenes ist selten? Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus
Häufigkeit des primären Hyperaldosteronismus
Gordon et al. J Hypert 1991
Jahr1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 220
10
20
30
40
50
60
hypokaliämischnormokaliämisch
1970 1980 1990
Renin
Aldosteron
Hypokaliämie
Hypertonie
TU
(% aller Hypertoniker)
“normal” normokaliämischesConn-Syndrom
klassischesConn-Syndrom
TU TU
? 5-10 <1 Prävalenz
AldosteronRenin
Quotient
Stadien des primären Hyperaldosteronismus
"Die Hypokaliämie ist ein Spätsymptomdes Conn-Syndroms"
Warum identifizieren und behandeln?Erhöhte Comorbidität und Mortalität beim primären Hyperaldosteronismus -
Deutsches Conn-Register
Reincke et al. Hypertension 2012
Erhöhte (kardiovaskuläre) Mortalität
Niereninsuffizienz
Herzrhythmusstörungen
Schlafapnoe
Born-Frontsberg E et al. JCEM 2009
Hohe Prävalenz kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen
Cerebrovask. ErkrankungenKardiovask. Erkrankungen
Aldosteron und „Kardio-metabolisches Syndrom“
funktionelle Veränderungen des Fettgewebes mit Inflammation, Insulinresistenz (Lastra 2008)
Verminderung Aktivität/Expression von GLUT2 und GLUT4 (Selvaraj
2009)
AldosteronErhöhte Diabetesprävalenz
(Reincke et al. 2013)
Arlt et al JCI Insight 2017
Häufige Co-Sekretion von Aldosteron und Cortisol –Das „Connshing-Syndrom“
Co = KontrolleEIA = endokrin inaktives AdenomPA = primärer HyperaldoSC = subklinisches Cushing SyndromCu =Cushing Syndrom
Screening primärer Hyperaldosteronismus
Wann screenen?
Schlecht einstellbare art. Hypertonie (≥ 3 Antihypertensiva)
Art. Hypertonie und junges Alter < 40 J
Art. Hypertonie und Hypokaliämieneigung
Nebenniereninzidentalom
Wie screenen?
►Zeitgleiche Blutabnahme
► Serum-Aldosteron + Plasma-Renin-Konzentration
►=> Bildung des Aldosteron/Renin-Quotienten
unabhängig von Medikation (Ausnahme Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten) und Uhrzeit
Screening: Aldosteron-Renin-Quotient
Perschel et al. Clin Chem. 2004
- ß-Blocker- Alpha1-Agonisten
AldoRenin
Falsch positive Ergebnisse
- ACE-Hemmer- Diuretika- AT-II-Blocker- Renin-Inhibitor- Spironol./Eplerenon- Drospirenon-Pillen
AldoRenin
Falsch negativeErgebnisse
Einfluss von Antihypertensiva auf den ARQ
- Ca-Blocker (v.a. Verapamil)
- Alpha-Blocker
AldoRenin
Wenig Einfluss aufDiagnostik
normale NN
bilaterale Nebennierenrinden-
Hyperplasie
Ca. 50-70% d.F.
unilaterales Conn-Adenom
ca. 30-50% d.F.
lebenslange medikamentöse
Therapie
operative Entfernung
Sehr selten (<1%):- Aldosteron-produzierendes Nebennierenkarzinom- Familiärer Hyperaldosteronismus Typ I (Glucocorticoid-supprimierbar, autos. dominant)- Familiärer Hyperaldosteronismus Typ II (familiär gehäuftes Auftreten v. APA o. Hyperplasie)
Weiteres Vorgehen? Differenzialdiagnostik beim primären Hyperaldosteronismus
Differentialdiagnostik: Prim. Hyperaldo
Goldstandard: Selektive Nebennierenvenenblutentnahme
Young et al., Surgery 2004
1. Vena cava inferior unterhalb2. Vena suprarenalis rechts3. Vena suprarenalis links4. Vena cava inferior oberhalb
Adenom Hyperplasie
Differentialdiagnostik: Prim. Hyperaldo
“Goldstandard”: Selektive Nebennierenvenenblutentnahme
► Voraussetzung: Erfahrener Angiographeur!
► Beurteilung 1. Selektivität der Blutentnahme durch Bestimmung des Cortisols (mind. 2-
fach über Vena cava)2. Lateralisierung des Hyperaldosteronismus anhand Aldosteron/Cortiol
Quotient
Nachteile des Nebennierenvenenkatheters:Invasiv, hohe Strahlenbelastung, schlechte „Trefferquote“, Kontrastmittelgabe erforderlich bei renal vorgeschädigten Patienten
NNV-Katheter Lateralisierung CT
19 rechts (24.3%) 8 TU rechts
2 bilaterale TU1 Hyperplasie rechts 3 TU links5 Normalbefund
30 links (38.4%) 11 TU links
3 TU rechts1 TU rechts + Hyperplasie rechts 1 TU links + Hyperplasie rechts 1 Hyperplasie links 4 bilaterale TU9 Normalbefund
29 bilateral (37.1%) 12 Normalbefund4 bilaterale TUs, 4 TU rechts, 6 TU links, 1 TU rechts + Hyperplasie links, 2 Hyperplasie links
Konventionelle Bildgebung beim primären Hyperaldosteronismus Deutsches Conn Register
Merke:
► Conn-Adenome sind oftmals klein und werden nicht immer durch die
konventionelle Bildgebung detektiert
► Mit zunehmendem Alter können koinzident vorliegende hormoninaktive
Nebennierenadenome zu einer Fehlinterpretation führen
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• Nebennierenvenen-Etagenblutentnahme
Vena cava V. suprarenalislinks
V. suprarenalisrechts
Cortisol (µg/dl) 10 112 26
Aldosteron (ng/l)
120 1341 184
Aldo/Cortisol
12 120 9
V. a. Conn-Adenom rechts -> selektive Entfernung des NN-Adenoms
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Conn-Adenom CPA NFA
CXCR4
CXCR4
Nicht-invasive Diagnostik beim Conn-Adenom?
PET Bildgebung mit [68Ga]Pentixafor
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APA tumor
APA contralateralcontrols
Potthoff et al. DMW 2013
Funder et al JCEM 2016 Endocrine Society Practice Guidelines
Ausnahmen: • Bei Hypokaliämie + komplett supprimierter Reninkonzentration + Aldosteronwert > 200
ng/l ist kein Bestätigungstest erforderlich• Patienten < 35 J mit gesichertem PA, Hypokaliämie und Adenomnachweis in
Bildgebung können auch ohne NNV-Katheter operiert werden
Prim. Hyperaldo - Therapieoptionen: Conn Adenom
► Endoskopische Adrenalektomie (nach Vorbehandlung mit Spironolacton für 4-8 Wochen)► geringe Morbidität 5-7%► Mortalität < 1%► nach OP:
37% normotensiv, 47% partielle Remission der Hypertonie/Verbesserung Hypokaliämie (Williams et al. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017)
► bessere Prognose bei jüngeren Patienten, Frauen, kürzerer Dauer der art. Hypertonie
Prim. Hyperaldo - Therapieoptionen bei bilateraler Hyperplasie
• Spironolacton z.T. 25-50 mg/die i.d.R. ausreichend
– cave Nierenfunktionsverschlechterung möglich– Kalium überwachen – Gynäkomastie, Libido-/Potenzstörungen bei Männern
möglich
• Alternativ (bei antiandrogenen NW durch Spironolacton) Eplerenon100-(200) mg
– Mineralokortikoidantagonist ohne antiandrogene Eigenschaften
– ca. 60-80% der Wirkpotenz von Spironolacton– Kürzere HWZ, idealerweise 2 Tagesdosen
Was bringt die gezielte Intervention beim primären Hyperaldosteronismus?
Operative Therapie:•Heilung der art. Hypertonie in 40-60% der Fälle, (bessere Prognose bei jüngeren Patienten, Frauen, kürzerer Dauer der art. Hypertonie)•Reduktion der antihypertensiven Medikation bei den meisten Patienten möglich
Mineralokortikoidrezeptor-Antagonistische Therapie:
In ca. 50% der Fälle sehr gute Blutdruckkontrolle bereits mit Monotherapie, ggf. Ergänzung mit weiteren Antihypertensiva notwendig
• Häufigste sek. Hypertonie-Ursache – häufig normokaliämische Verläufe
• Für Screening mit Aldo-Renin-Quotient können Blutdruck-Medikamente (Ausnahme Mineralokortikoid-Antagonisten) zunächst beibehalten werden (Umstellung für Bestätigungsdiagnostik)
• Bestätigungstest und anschließender selektive Nebennieren-Venenkatheter notwendig, um Adenom von Hyperplasie zu unterscheiden (Bildgebung allein ist nicht ausreichend)
• Adenom => minimal invasive Adrenalektomie / wenn möglich nebennierenerhaltende selektive Adenom-Resektion
• Bilaterale Hyperplasie => Spironolacton / ggf. Eplerenon
Zusammenfassung: primärer Hyperaldosteronismus
Sekundäre Hypertonie
Die sekundäre Hypertonie ist eine Bluthochdruckerkrankung, die durch andere Grunderkrankungen verursacht ist (ca. 10-15 %) aller Hochdruck-Patienten.
Endokrine sek. Hypertonie-Ursachen:• Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) • Phäochromozytom • Mb. Cushing und Cushing-Syndrom • Akromegalie • Hyperthyreose• Hyperparathyreoidismus