Hélène Labussière Hélène Labussière DESC Réanimation Médicale DESC Réanimation Médicale
Nice le 07/06/07Nice le 07/06/07
EPIDÉMIOLOGIE: MALADIE EPIDÉMIOLOGIE: MALADIE THROMBOEMBOLIQUE ET THROMBOEMBOLIQUE ET GRGROSSESSEOSSESSE Cause fréquente de mortalité et morbidité:
Embolie pulmonaire: 1ère cause de décès dans les pays d’ Europe de l’ Ouest et aux USA (ex France: 5 à 10 décès maternels/an)
1 grossesse p1000 (risque *5)
A prendre en compte: Âge: cut off de 35 ans Pré et post partum: inversion des tendances sur les
20 dernières années
Incidence (TVP pour 1000 grossesses)Pré partum Post partum
Age < 35 ans 0.61 0.3
Age > 35ans 1.21 0.71
Macklon, Scot Med J 1996
EPIDÉMIOLOGIE: LES FACTEURS EPIDÉMIOLOGIE: LES FACTEURS FAVORISANTSFAVORISANTS
Terrain: Obésité, HTA, varices ATCD personnels ou familiaux de TVP Thrombophilies héréditaires ou acquises (S des
antiphospholipides)
Facteurs gynécologiques: Multiparité Mode d’accouchement (césarienne)
Facteurs intercurrents: Infection Alitement
POURQUOI ?POURQUOI ?
Une situation physiologique favorisante
… ET des facteurs pathologiques surajoutés
PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET GROSSESSE -1- GROSSESSE -1- Modèle de triade de Virchow:
Stase veineuse Lésions endothéliales Etat d’ hypercoagulabilité et d’ altération du
système fibrinolytique
Stase veineuse >90%des thromboses se trouvent sur les veines
iliofémorales gauches Lindhagen,Br J Obst Gyneacol 1986
Lésions endothéliales Accouchement voie basse ou encore plus si
césarienne
PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET PHYSIOLOGIE : HÉMOSTASE ET GROSSESSE -2-GROSSESSE -2- Hypercoagulabilité et grossesse:
Augmentation progressive de facteurs procoagulants: V, VII, VIII, X, fibrinogène et facteur von Willebrand Stirling, Thromb Haemost 1984
Altération du système fibrinolytique: Résistance à la protéine C activée et diminution de
la protéine S Clarke, Thromb Haemost 1998
Augmentation des inactivateurs du plasminogène de type I et II
Majoration du risque thrombotique1er T: 21.9 % 2ème T: 33.7 %3ème T: 47.6 %
SITUATIONS PATHOLOGIQUES: SITUATIONS PATHOLOGIQUES: LES THROMBOPHILIES LES THROMBOPHILIES HÉRÉDITAIRES -1-HÉRÉDITAIRES -1- 50 % des TVP de la grossesse
Surtout en post partum indication d’ une prévention Greer, Lancet 1999
En pre partum: à pondérer par le type de thrombophilie et les autres facteurs de risque associés
Situations à haut risque: déficit en AT IIIhomozygotie pour mutation V
Leidenmutations f. II (20210 A)associations de f. de risque
SITUATIONS PATHOLOGIQUES: SITUATIONS PATHOLOGIQUES: LES THROMBOPHILIES LES THROMBOPHILIES ACQUISES-2-ACQUISES-2- Le syndrome des antiphosphoslipides (SAPL)
AUTRES COMPLICATIONS AUTRES COMPLICATIONS LIÉES AUX LIÉES AUX THROMBOPHILIESTHROMBOPHILIES Physiologie:
Conséquences de thromboses intraplacentaires Weiner, Semin Thromb Haemost 2003
Perte fœtale Lien fort avec SAPL (dans 1 cas sur 5) Branch, Obstet
Gynecol 1992 Variable selon le type de thrombophilie:
Pb de définition dans les petites études Rey, Lancet 2003: méta-analyse
Perte fœtale récurrente
Perte fœtale non récurrente
Précoce 1er T Leiden, mutation f.II et résistance à la protéine C
Tardive 3ème T Leiden, Leiden, mutation f.II et déficit en protéine S
AUTRES COMPLICATIONS LIÉES AUTRES COMPLICATIONS LIÉES AUX THROMBOPHILIESAUX THROMBOPHILIES Complications tardives de la grossesse
Pré éclampsie: * 2 à 4 avec mutation V de Leiden RCIU Hématome rétroplacentaire
Résultats controversés: 2 revues :
Alferivic, Eur J Obstet Gyneacol Reprod Biol 2002 Morrison, Thromb Haemost 2002
Pourquoi ? Petits échantillons, études rétrospectives Définitions non standardisées
LES QUESTIONS SOULEVÉES …LES QUESTIONS SOULEVÉES … 2 situations:
Le curatif Le prophylactique:
Évaluations des indications, définitions de groupe à risque
Quel schéma ?
Une fois la décision thérapeutique prise: Choix de la molécule Surveillance du traitement (pharmacocinétique)
RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE: RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE: QUELS PRODUITS ?QUELS PRODUITS ?
60 à 150 mg /jSAPL sem 12 à 35Duley, Br Med J 1999
POURQUOI LES HBPM ONT POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ HNF? -1-REMPLACÉ L’ HNF? -1- Avantages pharmacocinétiques
Meilleure biodisponibilité (90 vs 30 %) ½ vie plus longue: une seule administration
quotidienne Effet anticoagulant plus stable et prédictif … pas de
dosage anti Xa ? Weitz, N Engl J Med
1997
Sécurité fœtale Incidence des décès fœtaux ou néonataux et de
malformations congénitales comparable entre patientes traitées par HBPM, HNF ou en l’ absence de traitement ( de 3 à 3.6 %)
Laurent, Drugs 2002
Gingsberg, Thromb Haemost 1989
POURQUOI LES HBPM ONT POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ HNF? -2-REMPLACÉ L’ HNF? -2- Sécurité maternelle
Hémorragies maternelles Incidence dans les études (HBPM préventif ou
curatif): 2% Taux comparable avec HNF Facteurs déclenchants obstétricaux
Réactions immuno allergiques (TIH 2 et cutanées) Moins fréquentes qu’ avec HNF Ex TIH 2: 0.3 à 1.6 % Warkentin, N Engl J Med
1995 Indications danaparoid ou fondaparinux
POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ POURQUOI LES HBPM ONT REMPLACÉ L’ HNF? -3-HNF? -3-
Sécurité maternelle Ostéoporose:
Pettila, Thromb Haemost 2002Étude ouverte randomisée comparant les
conséquences de l’ HNF et de la daltéparine (en prophylaxie pendant la grossesse et le post partum chez 44 femmes) sur la densité osseuse
Mesure de la densité osseuse (rachis lombaire)Densité osseuse inférieure dans le groupe HNF par
rapport au groupe daltéparine (p: 0.02), persistance de cette différence à 3 ans
Pas de différence entre le groupe daltéparine et le groupe contrôle
LA PHARMACOCINÉTIQUE DES LA PHARMACOCINÉTIQUE DES HBPM EST INFLUENCÉE PAR LA HBPM EST INFLUENCÉE PAR LA GROSSESSE GROSSESSE Blombäck, , Blood Coag Fibrinol 1998
Etude cas contrôles Daltéparin en curatif pour TVP Mesure de l’activité antiXa pendant le 3ème T 15 femmes (5000 UI/j) Résultats:
diminution Cmax, Tmax et AUC Allongement de la ½ vie
Modifications physiologiques de la grossesse: Maximales au 3ème T Augmentation volume plasmatique, diminution de
la protidémie, augmentation de la clairance rénale Attention au post partum
HBPM ET TTT CURATIFHBPM ET TTT CURATIF La question de la dose
Ulander, Thromb Res 2002Schéma de diminution progressive de la
dose sur les premières semaines de traitement avec adaptation sur l’ activité antiXa, 21 femmes
Résultat: efficacité, sécurité
Barbour, Am J Obstet Gynecol 2004 Etude prospective, adaptation des doses de
daltéparine sur l’ antiXa (dose initiale: 100 UI/kg/12H), 12 femmes
Résultat: augmentation de la dose dans 85% des cas
HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES TVP -1-TVP -1-
HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES TVP -2-TVP -2- Blombäck, Blood Coag Fibrinolysis 1998
Etude longitudinale non contrôlée, 25 femmes avec ATCD de TVP hors thrombophilie, prophylaxie par daltéparine 5000 UI /j
Surveillance anti Xa (pour éventuelle adaptation de dose), objectif entre 0.2 et 0.4 UI/mL
Résultat: pas de changement de posologie dans 64 % des cas
Hunt, Blood Coag Fibrinolysis 2003 Etude de cohorte portant sur 25 femmes « à haut
risque de tvp » Dose fixe de daltéparine au cours du temps (5000
UI *1 de sem4-6 à sem 16-20 puis 5000 UI *2 jusqu’ à l’ accouchement puis 5000 UI*1 pendant 6 sem)
Résultat: pas de TVP, pas de saignement majeur
HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES COMPLICATIONS TARDIVES DE LA COMPLICATIONS TARDIVES DE LA GROSSESSE -1-GROSSESSE -1-
Prévention de la perte fœtale récurrente Gris, Blood 2004
Femmes avec thrombophilie et ATCD de perte fœtale Résultat: Enoxaparine ( dose prophylactique) >
aspirine
Etude LIVE-ENOX: Brenner, J Thromb Haemost 2005 Etude prospective multicentrique randomisée ouverte 180 femmes, ATCD de perte fœtale et de
thrombophilie, recevant 40 ou 80 mg/j d’ enoxaparine à partir de la 5ème sem
Résultat: entre 78 et 84 %de naissances vivantes (28 % auparavant
NB: pas de groupe contrôle
HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES HBPM ET TTT PRÉVENTIF DES COMPLICATIONS TARDIVES DE LA COMPLICATIONS TARDIVES DE LA GROSSESSE -2-GROSSESSE -2-
SAPL 2 études randomisées retrouvent un avantage de l’
association aspirine-HNF Vs aspirine seule pour la prévenion de la perte fœtale Kutteh, Am J Obstet Gynecol 1996 Rai, Br Med J, 1997
Place des HBPM en évaluation
Eclampsie Rôle de l’ aspirine: revue Cochrane (36500 patients,
51 études) Knight, Cochrane Database Syst Rev 2000 HBPM: Kupfermine, Hypertens Pregnancy 2001
Etude observationnelle avec utilisation d’ enoxaparine prophylactique chez des femmes avec thrombophilie
DISCUSSIONDISCUSSION Intérêt de la revue:
Soulève une pathologie fréquente, aux conséquences graves (morbidité-mortalité), pour laquelle un (ou des ) traitements efficaces est (sont) disponibles
93 références, point sur les protocoles thérapeutiques actuels
Proposition d’ 1 CAT pour la prophylaxie Place de l’ adaptation de dose: plutôt OUI en
curatif et NON en prophylactique ? Limites
Aucune étude prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique
Etudes rétrospectives, cas témoins ou de cohorte, case report, fb effectifs, définitions non standardisées
CAT au moment de l’ accouchement
DISCUSSION: DISCUSSION:
DISCUSSION: DISCUSSION:
DISCUSSION: DISCUSSION:
DISCUSSION: DISCUSSION:
DISCUSSIONDISCUSSION
DISCUSSIONDISCUSSION
DISCUSSIONDISCUSSION
Définition d’ un score prédictif de risque de MTE pour les patientes chez qui les recommandations varient.109 femmes entre 2001 et 2003, âge médian: 34 ans
DISCUSSIONDISCUSSION
Evaluation en début de grossesseScore >6: prophylaxie immédiate (HBPM)Jusqu’ à 6-8 sem post partumScore entre 3 et 5: prophylaxie au 3ème TRéévaluation tous les mois
Parmi les 109 patientes: 61 ont reçu une prophylaxie: pas
de TVP48 sans prophylaxie (sauf
contention): 1 thrombose