HEM YIKIMI
Normal insan vücudunda her gün eritrositlerin parçalanmasıyla yaklaşık 6,5-7 gram kadar hemoglobin serbestleşmektedir
Eritrositlerin parçalanmasıyla serbestleşen hemoglobin, retiküloendoteliyal sistemde yani başlıca karaciğer, dalak ve kemik iliğinde yıkılır ve bilirubin oluşturur
Hb Hem + globin Fe+2
Bilirubin
Açığa çıkan hem mikrozomal hem oksijenaz sistemi ile yıkılır
Hem, hem oksijenaz sistemine ulaştığında hemin olmuştur (Fe3+)
Hem oksijenaz sistemi substrat tarafından indüklenebilir.
Hemin NADPH ile indirgenir ve yine NADPH ile oksijen 1. ve 2. piroller arasındaki alfa metan köprüsüne eklenir.
Fe2+ tekrar Fe3+’e oksitlenir.Daha fazla O2 eklenmesi ile Fe+3 serbestleşir, CO
üretilir ve pirol halkası yarılarak biliverdin IX alfa oluşur.
Hem’in kendisi bu rxn da katalizördür.Hem oksijenaz sistemi substrat tarafından
indüklenebmektedir.
mikrozomal Hem oksijenaz CO Fe ++
Hem Biliverdin NADPH + H +
NADP+
biliverdin
reduktaz(sitozolde)
Bilirubin
Organizmada CO üreten tek reaksiyon biliverdin oluşumudur
Biliverdin yeşil renklidir, suda çözünürMemeli olmayan omurgalılarda hem katabolizmasının son
ürünüdür. Memelilerde indirgenerek bilirubine dönüşürBilirubin sarı renkli bir pigmenttir, suda çözünmez,
albumine bağlanarak karaciğere taşınırGünlük oluşan bilirubinin (250-300 mg) % 80 -85’i RES’de
(karaciğer ,dalak ,kemik iliği) yıkılan yaşlı eritrositlerden oluşur. Gerisini ise ;
**kemik iliğinde yetersiz eritropoez sonucu parçalanan eritrosit öncülleri
**sitokromlar,katalaz vb. yıkımı oluşturur
Serbest bilirubin lipofilik olduğu için hücre zarından serbestçe geçer. Hücrelerde toksik etki yapar.
1 molekül albumin 2 molekül bilirubini nonkovalent olarak bağlar.
Böylece dokuya geçişini engeller.Albumin molekülünün yapısında bilirubinin bağlandığı
1 adet yüksek aktiviteli, 1 adet düşük aktiviteli bölge var.
100 ml plazmada 25 mg bilirubin yüksek aktiviteli bölgeye sıkıca bağlanır.
Gerisi albumine zayıf bağlanır ve kolayca ayrılır. Albuminin bilirubin bağlama kapasitesi aşılırsa (aşırı
bilirubin üretimi veya hipoalbuminemi) dokuda bilirubin birikir.
Sülfonamidler,salisilatlar bilirubin-albumin bağlanmasını önler.
Bilirubin albumin tarafından kc’e taşınırKaraciğerde albuminden ayrılan bilirubin
kolaylaştırılmış difüzyon ile karaciğer hücrelerine girer.
Sitozoldeki Z proteini ve ligandine ( Y proteini ) bağlanarak düz endoplazmik retikuluma taşınır.
Ligandin karaciğerde bilirubin bağlayan temel proteindir ve 2 alt birimden oluşur.
Ayrıca G-Px aktivitesi göstermekle ve detoksifikasyon da görev yapmaktadır.
Z proteini ise plazmada bilirubin düzeyi arttığı zaman görev yapar.
Bilirubinin konjugasyonu
Karaciğer , düz ER’ de UDP-glukronik asit yapısındaki ,glukronik asitin 1-OH grubu ile bilirubinin propiyonik asidinin COOH grupları arasında ester bağı oluşur ( konjugasyon )
Konjuge bilirubin direkt bilirubin olarak da adlandırılırDirekt bilirubin suda çözünür ve aktif transport ile safraya
atılır. Bilirubin önce monoglukronid, sonra diglukronid olur. Safradaki bilirubinin % 85 ‘i diglukronik % 15
monoglukronid tirReaksiyon Uridindifosfoglukronil transferaz ile katalizlenir.
UDP-glukronil transferaz
1 ) Bil-monoglukronid Bil-diglukronid UDP
UDP-Glukronat
Dismutaz
2 ) 2 Bil-monoglukronid Bil-diglukronid +Bilirubin
UDP-glukronil transferaz fenobarbital ve bazı ilaçlarla indüklenir.
Bilirubin daha sonra safraya salgılanır. Bilirubinin safraya salgılanması büyük bir konsantrasyon gradientine karşı aktif transportla olur.
Bu olay KC’de bilirubin metabolizma hızının sınırlayıcısıdır.Bilirubinin safraya salgılanması bilirubin konjugasyonunu
indükleyen ilaçlarla sağlanabilirKonjuge bilirubin safra ile birlikte barsağa dökülürBarsaktaki konjuge bilirubinlerin bir kısmı terminal
ileumda ve kalın bağırsakta β-glukuronidaz etkisiyle dekonjuge olur.
Glukuronattan ayrılan dekonjuge bilirubin, barsaktan emilerek tekrar karaciğere gelir (enterohepatik dolaşım).
Bilirubinin bir kısmı safra ile tekrar bağırsağa atılır, bir kısmı ise karaciğerde doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonunu önleyici, yani ‘antioksidan’ olarak görev yaptıktan sonra yıkılır.
Bağırsakta bilirubinin büyük çoğunluğu (enterohepatik dolaşıma girmeyen bölümü) çekumda ve sağ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin enzimleriyle indirgenir ve sterkobilinojen ve ürobilinojenler denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri oluşur.
Ürobilinojenler, bağırsaktan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelir veya böbrekler tarafından atılırlar.
Ürobilinojen ve sterkobilinojen hava ile temas edince kırmızı-turuncu renkli ürobilin ve sterkobilin oluşur.
Bunlar idrar ve dışkının rengini oluşturur.
Büyük oranda dışkı ile atılan ürobilinojenin küçük bir kısmı barsaktan emilerek vena porta ile KC’e gelir.
Enterohepatik sirkülasyona girer.Bu arada KC tarafından tam olarak alınmayan
ürobilinojenin bir kısmı genel dolaşıma geçer ve idrarla atılır.
SARILIKLAR (ikterler)Hemoglobinin hem kısmının yıkılmasıyla
oluşan bilirubin, indirekt bilirubin (ankonjuge bilirubin) olarak bilinir.
İndirekt bilirubin, suda çözünmez, idrara geçmez ve safra ile atılmaz. İndirekt bilirubin, lipofilik olduğundan membranlardan kolaylıkla geçerek dokulara diffüze olabilir, kan-beyin bariyerini geçebilir.
İndirekt bilirubinin karaciğerde glukuronik asitle konjugasyonu veya çok az oranda sülfatlanmasıyla direkt bilirubin (konjuge bilirubin) oluşur.
Direkt bilirubin, suda çözünür ve safra ile atılır. Direkt bilirubin normalde kanda çok az miktarda bulunur; ancak safra ile atılımının engellendiği durumlarda kanda artabilir ki kandaki düzeyi 1,5 mg/dl’yi aştığında idrarda saptanır
Serum bilirubin miktarıSerum bilirubin miktarı Van den Berg rxn ‘u ile
belirlenir Van den Berg rxn ‘u diazolanmış sülfanilik asidin
bilirubinle kırmızı azo bileşiği oluşturması prensibine dayanır
Konjuge bilirubin bu reaksiyonu direkt olarak verir ve bu nedenle direkt bilirubin olarak adlandırılmıştır
Ankonjuge bilirubin albumine bağlı olduğundan reaksiyon vermez. Önce metanol ile muamele edilip albuminden ayrıldıktan sonra reaksiyon verir. Bu nedenle indirekt bilirubin olarak tanımlanmıştır
Sağlıklı bir yetişkinde referans değerler:Direkt: 0,1-0,4 mg/dlİndirekt:0,2-1,7 mg/dlTotal bilirubin her ikisinin toplamıdır (direkt
bil+indirekt bil.):
0,2-1,0 mg/dlKanda bilirubin 1,0 mg/dl’yi aştığında
hiperbilirubinemi oluşur Plazma aşırı doyduğunda (2-2,5 mg / dl ) dokulara
difüzlenmeye başlarElastin içeriği yüksek olan skleranın bilirubine
ilgisi yüksektir, ilk olarak sklera sararır.
Kanda yükselen bilirubin pigmentinin ciltte birikmesi sonucunda oluşan sarı renk değişikliği olarak tanımlanan sarılık, hiperbilirubineminin gözle görülen belirtisidir
İdrarda belirlenen bilirubin sadece direk (konjuge) bilirubindir. Albumine bağlı olan konjuge olmamış bilirubin idrara çıkamaz
Sadece indirekt bilirubin kan-beyin bariyerini geçerek MSS hasarı oluşturabilir , konjuge bil. kan-beyin bariyerini geçemez
Sarılık nedenleriPre-hepatik (hemolitik sarılık) Aşırı hemolizden kaynaklanır HepatikKaraciğer hasarı nedeniyle konjugasyon ve
bilirubini salgılama fonksiyonlarının bozulması sonucu oluşur (bilirubin üretimi normal olduğu halde)
Post-hepatik (kolestatik sarılık) Karaciğerin dışa açılan kanallarının
tıkanması sonucu bilirubinin bağırsak yerine genel dolaşıma girmesinden kaynaklanır
Hiperbilirubinemilerin sınıflandırılması
1. Ankonjuge hiperbilirubinemiler Edinsel veya kalıtsal bir defekte bağlı
olarak bilirubin işlenmesinin (konjugasyonu) bozulmasından kaynaklanırlar.
Aşırı hemolizde hiperbilirubinemi genellikle ılımlıdır
2. Konjuge hiperbilirubinemiler Post-hepatik nedenlerden
kaynaklanırlar
1-Ankonjuge hiperbilirubinemilerA-)Neonatal Fizyolojik sarılıkB-)Crigler-Najjar Sendromu (Tip-1 , Tip-2 )C-)Gilbert HastalığıD-)Toksik Hiperbilirubinemi
A-)Neonatal Fizyolojik sarılık
Hemen her yenidoğanda yaşamın ilk haftasında hiperbilirubinemi gelişmesine rağmen bunların ancak %45-65’inde görünür sarılık oluşur.
Yenidoğanda serum bilirubin düzeyi 5 mg/dl üzerinde ise görünür sarılık meydana gelir.
Serum bilirubin düzeyi 48. saatte %10 mg değerine kadar çıkabilir ve 7-10 günde normal düzeye iner
Yükselen ankonjuge bilirubindir. Serum düzeyi albüminin bağlama kapasitesini ( 20-25 mg/ dl ) aştığında kan beyin bariyerini geçerek zeka geriliğine yol açan kernikterus veya ansefalopatiye neden olur
Neonatal Fizyolojik sarılık nedenleri
Karaciğere gelen bilirubin yükü artmıştır (eritrosit hacmi fazla, eritrosit ömrü kısa, hemoliz fazladır.
Bilirubin bağlanma ve transportu azdır. Hemoglobin dışı hem protein yıkımı daha fazladır. KC’in bilirubin tutma, işleme ve salgılama sitemi
henüz yeterince gelişmemiş; Y ve Z proteini yapımı yetersiz, UDP-Glukronat ve UDP-glukronil transferaz aktivitesi yetersizdir
Barsakta β-glukorinidaz aktivitesi yüksek düzeydedir. Bu yolla indirek bilirubine dönüşüm ve enterohepatik dolaşıma katılım yüksek düzeydedir
Yenidoğan döneminde yetersiz beslenme sarılığın hızla artmasına neden olur.
Neonatal sarılık için iki temel tedavi şekli vardır:
1. Fenobarbital verilerek bilirubin metabolize edici sistemin indüklenmesi
2. Fototerapi ile bilirubinin hidrojen bağları kırılarak suda çözünür Z izomerine dönüştürülmesi
Eğer; *Ailede hemolitik hastalık hikayesi varsa *Sarılık yaşamın ilk 24 saati içersinde başlamışsa *Fototerapi ile total bilirubin seviyesinin düşme göstermiyorsa hemolitik hastalıklar yönünden
araştırılmalıdır Ağır hemoliz ve çok yüksek bilirubin düzeyleri
gözlendiğinde kan değişimi yapılır
Kan uyuşmazlığı, yanlış transfüzyon, infeksiyonlar,hemolize yol açan ilkaçlar bilirubini yükseltir.
Pernisiyöz anemi ve talasemilerde , eritrosit öncülü olan hücreler yetersiz eritropoez sonucu kemik iliğinde (Kİ) parçalanır.
Sonuçta indirekt bilirubin yükselir.
B-)Crigler-Najjar SendromuTip-1 : Konjenital Nonhemolitik SarılıkNadir görülürOtozomal resesif geçişlidirKC’de Bilirubin UDP-glukronil transferaz kalıtsal
olarak eksiktir.Fenobarbital etkisiz.Fototerapiye cevap var.Bil > 20 mg / dl, bazen 50 mg/dl ye ulaşırİlk 15 ayda ölüm
Tip-2 Bilirubin konjugasyonunda daha ılımlı bir defekt
vardırBilirubin 20 mg/dl yi geçmez.Bu hastalarda monoglukronid var diglukronid
yoktur.Defekt 2. konjugasyonu sağlayan UDP-glukronil
transferazdadır.Yüksek doz fenobarbitale cevap vardır
C-)Gilbert Hastalığı
Heterojen bir hastalık grubudurHemoliz vardır.Bilirubin hepatik klirensinde bozukluk var.KC parankim hücrelerinde bilirubinin alınıp tutulması
bozuktur ( esas neden )Ayrıca UDP-glukronil transferaz aktivitesi de
düşüktürGenelde belirti vermezSarılık açlıkta ve diğer hastalıklarda belirginleşir Genelde puberteden sonra kaybolurFenobarbitale cevap verir
D-)Toksik Hiperbilirubinemi
EdinseldirKloroform, CCl4, asetaminofem, hepatit
virüsü, siroz ve amanita mantarı zehirlenmesi gibi toksinlerin başlattığı KC harabiyeti sonrasında görülür.
Ankonjuge bilirubin yükselmiştir. Kc harabiyetinden kaynaklanan bazı komponentler nadiren de olsa safra yollarını tıkayarak direk bilirubin artışına da yol açabilmektedir
2-Konjuge hiperbilirubinemilerA-) Dubin-Johnson Sendromu (Kronik idiopatik sarılık)
B-) Safra kanallarının tıkanması
A-) Dubin-Johnson Sendromu
Kronik idiyopatik sarılıkOtozomal resesifKonjuge bilirubinin KC’den safraya
salgılanmasında defekt vardırKC’de biriken konjuge bilirubin sistemik dolaşıma
geçerPlazma bilirubin düzeyi %3,0-10,0 arasındadır Bu hastaların KC’inde melanine benzeyen bir
pigment birikir
B-)Safra kanallarının tıkanması
Kolestatik sarılıkHepatik yada koledok kanalının tıkanması ile
oluşur.KC’de yükselen konjuge bilirubin KC venleri ile
lenfatiklere absorbe olur.Normalde idrarda ürobilinojen miktarı çok düşüktür
fakat tıkanma sarılıklarında idrarda ürobilinojen hiç bulunmaz.
Plazma bilirubin yüksek ; fakat idrarda ( - ) ise bu durum aşırı hemolizi gösterir
Hemolitik sarılıkta bilirubin yüksek olduğu için idrarda ürobilinojen yüksektir.
Fakat artan unkonjuge bilirubin olduğu için idrarda genelde bilirubin ( - ) tir
KC’in konjugasyon kapasitesi yüksektir.Sadece artmış bilirubin oluşumu sonucu indirekt
bilirubin 3-4 mg / dl ‘ ye yükselir, (KC’ de bozukluk yoksa )
Bu değerden daha yüksek olursa KC’e girişinde veya konjugasyonunda defekt vardır
Sarılıklar için son söz!!!
1-) Prehepatik sarılıklar :HemolizBilirubin Serum indirektİdrarda Bilirubin (-) ürobilinojen Dışkıda ürobilinojen sterkobilinojen Dışkı koyu renk
2-)Hepatik sarılıklar :Hepatit ve sirozSerumda direkt ve indirekt bilirubin artmıştırİdrarda bilirubin (+) Yetersiz konjugasyon vardırİdrarda ürobilinojen (N) veya yüksekDışkı açık renk
3-Post-hepatik sarılıklar:Taş veya tümör nedeniyle safra yolları tıkanıklığıSerumda direkt bilirubin artmıştırİdrarda bilirubin (+), ürobilinojen (-)Dışkıda ürobilinojen, sterkobilinojen hiç yok veya çok
az