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Pathologe 2009 · 30:197–204DOI 10.1007/s00292-009-1130-7Online publiziert: 26. März 2009© Springer Medizin Verlag 2009

S. Schreml1 · J. Schroeder2 · F. Eder2 · R.M. Szeimies1 · M. Landthaler1 · P. Babilas1

1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Klinikum der Universität Regensburg2 Institut für Pathologie, Klinikum der Universität Regensburg

Hereditäre und nichthereditäre kutane Amyloidosen

Schwerpunkt: Amyloid und Amyloidosen

Der Terminus „Amyloid“ bedeu-tet Stärke-ähnlich (Stärke: lat. Amy-lum) und wurde 1854 durch Rudolf Virchow geprägt, um eine extrazellu-läre Gewebsablagerung zu beschrei-ben, welche nach Zugabe von Jod ei-ne Braunfärbung zeigte [30]. Auch wenn es sich bei derartigen Ablage-rungen um Proteine und nicht um Kohlenhydrate handelt, werden die Begriffe „Amyloid“ und „Amyloidose“ für diese heterogene Gruppe von Er-krankungen genutzt. Pathognomo-nisch ist hierbei die extrazelluläre Ab-lagerung autologer Proteine in Form charakteristischer Amyloidfibrillen. Das Amyloid kann dabei aus verschie-denen Vorläuferproteinen des Kör-pers – beispielsweise durch Tumoren, chronische Entzündung, Mutationen oder auch idiopathisch – entstehen. Kutane Amyloidosen und kutane Ma-nifestationen systemischer Amyloido-sen sind in Europa seltene, in Südost-asien, China, Zentral- und Südame-rika jedoch weit verbreitete Erkran-kungen. Auch wenn die klinische Prä-sentation äußerst variabel ist, so gibt es einige wichtige Merkmale, die an eine die Haut betreffende Amyloido-se denken lassen müssen. Auf der an-deren Seite sind kutane Manifestatio-nen häufig Schlüssel für die Diagnose einer systemischen Amyloidose.

Charakteristika kutaner Amyloidosen

Bei der Klassifizierung der Amyloidosen rückt der Dermatologe die Haut in den Mittelpunkt und unterscheidet zwischen den rein kutanen Amyloidosen und den systemischen Amyloidosen mit kuta-ner Beteiligung. In beiden Gruppen er-folgt die Deposition des Amyloidprote-ins in den Extrazellulärraum der Dermis, wobei die Ablagerungen bei den kutanen Amyloidosen im Bereich des Stratum pa-pillare kumulieren [16] und bei den syste-mischen Amyloidosen mit kutaner Betei-ligung auch subpapilläre Schichten (Stra-tum reticulare), Hautanhangsgebilde und Blutgefäße betroffen sind [18].

Eine weitere Klassifizierung der Amy-loidosen gelingt nach Typisierung des ab-gelagerten Amyloids. Die Amyloid-P-Komponente, die strukturidentisch mit der im Serum vorkommenden Serum-Amyloid-P- (SAP-) Komponente zu sein scheint, kann in praktisch allen Amylo-iddepots nachgewiesen werden [26] und macht durchschnittlich etwa 15% des Ge-samtgewichts des extrahierten Amylo-ids aus [3]. Darüber hinaus finden sich je nach Entität verschiedene Amyloidsub-typen, die mit Hilfe biochemischer und immunologischer Untersuchungen klas-sifiziert werden und einzeln oder kombi-niert vorkommen können.

Biochemisch-immunologische Aspekte

Aufgrund biochemischer und immunolo-gischer Untersuchungen können verschie-dene, kutan vorkommende Amyloidsub-typen unterschieden werden, die einzeln oder kombiniert vorkommen können:1. Amyloid A (AA): Fragmente des

Serum-Amyloid-assoziierten- (SAA-) Proteins,

2. Amyloid K (AK): Zytokeratin-/Kera-tin-assoziiertes Amyloid,

3. Amyloid L (AL): Leichtkettentyp-/Bence-Jones-Amyloid (ALκ/ALλ- Ratio: 1:2),

4. Amyloid β2 (Aβ2M): β2-Mikroglobu-lin-Deposition bei Hämodialyse,

5. Amyloid TTR (ATTR): Transthyre-tin-Ablagerung mit Polyneuropathie,

6. Amyloid ApoA1 (AApoA1): Apolipo-protein-A1-Deposition mit Kardio-myopathie,

7. Amyloid ApoE4 (AApoE4): Apolipo-protein E4 bei primär kutaner Amy-loidose,

8. Amyloid Cys C (ACys): Cystatin-C-Ablagerung mit zerebralen Hämor-rhagien,

9. Amyloid Gel (AGel): Gelsolin-Depo-sition bei Meretoja-Syndrom mit ku-taner Symptomatik (Cutis laxa, Pete-chien, Alopezie).

Hervorzuheben ist in Bezug auf die Zy-tokeratine (CK), dass sich CK5 besonders in basalen Keratinozyten findet. Ein Zy-

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tokeratinprofil primärer und sekundärer kutaner Amyloidosen zeigte in 100% der Fälle sowohl nach Formalinfixierung als auch an Gefrierschnitten eine Positivität für CK5. In absteigender Häufigkeit waren auch andere Zytokeratine bei primären (CK5 > CK1 > CK14 > CK10) und sekun-dären (CK5 > CK1 > CK10 > CK14) kuta-nen Amyloidosen nachweisbar [4]. Daher können Antikörper gegen CK5 in der Di-agnostik kutaner Amyloidosen eingesetzt werden. Ein geeigneter Antikörper gegen CK5, CK1, CK10 und CK14 ist ein 34βE12-Ak, der daher optimal zur Diagnostik der häufigsten kutan-limitierten Amyloido-sen eingesetzt werden kann.

Klinische Inspektion

Das klinische Bild (. Abb. 1 a–c) der verschiedenen, die Haut betreffenden Amyloidoseformen, ist äußerst variabel

(. Tab. 1, 2). Bei den kutan-limitierten Amyloidosen finden sich häufig gelbliche bis bräunliche Makulae, Papeln oder Pla-ques mit variabler Konfiguration. Die sys-temischen Amyloidosen zeigen häufig zu-sätzlich initial an der Haut Petechien, Ek-chymosen und schlecht heilenden Ulze-ra. Der Grund für diesen Unterschied im klinischen Aspekt liegt darin, dass bei pri-mär kutan-limitierten Amyloidosen die Amyloiddeposition fast ausschließlich in der papillären Dermis stattfindet, wohin-gegen bei den systemischen Amyloidosen auch tiefere Hautschichten und Blutge-fäße betroffen sind. Die von der Ablage-rung betroffenen Hautgefäße werden fra-gil, und es kommt konsekutiv zu intraku-tanen Mikro- und Makrohämorrhagien. Typübergreifend gilt Pruritus als charak-teristisches Symptom.

Histologie

Allgemeine histologische Kriterien der biochemisch heterogenen Amyloide sind Eosinophilie, häufig PAS-Positivität, Affi-nität zu Kongorot und Thioflavin T sowie Metachromasie mit Kristallviolett oder Methylviolett. Nach Färbung mit Kon-gorot oder Thioflavin T imponiert Amy-loid im polarisierten Licht (Apfel-)grün, was als Dichroismus bezeichnet wird [7]. Bei lichenoiden (papulösen) und maku-lösen kutan-limitierten Amyloidosen fin-det sich Amyloid in der papillären Der-mis unmittelbar unterhalb der basalen Epidermis. Die darüber liegende Epider-mis zeigt Akanthose und Hyperkerato-se (. Abb. 2 a, b). Die Blutgefäßwän-de sind bei den lichenoiden und maku-lösen Amyloidosen nicht direkt betrof-fen. Im Gegensatz dazu können bei den nodulären Amyloidosen auch die Subku-

Abb. 1 8 Klinische Bilder kutaner Amyloidosen. a Lichen amyloidosus am Unterschenkel. b Makulöse kutane Amyloidose am Rücken. c Periorbitale kutane Einblutungen bei systemischer Amyloidose

Abb. 2 9 Histologie kuta-ner Amyloidosen. Semi-dünnschnitt (Kunststoff-einbettung, Doppelfärbung mit Toluidinblau und ba-sischem Fuchsin) mit Amy-loiddeposition im Stratum papillare der Dermis. Gut sichtbar sind die Amyloid-depots hellblau in einer an-geschnittenen Papille bei 20facher (a) und 40facher (b) Vergrößerung

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tis und Blutgefäße diffus infiltriert sein [3]. Das macht eine Unterscheidung von systemischen Amyloidosen im Einzelfall extrem schwierig und erfordert jeweils ei-ne differenzierte weiterführende Diagnos-tik im Hinblick auf andere Organbeteili-gungen.

Elektronenmikroskopie

Ultrastrukturelle Gemeinsamkeit der ver-schiedenen Amyloidablagerungen ist ei-ne fibrilläre β-Faltblattstruktur. Elektro-nenmikroskopisch zeigt sich ein lockeres Netzwerk etwa 100–300 nm langer unver-zweigter Filamente mit 7,5–10 nm Durch-messer (. Abb. 3 a–c). Diese Filamente bestehen aus Protofilamenten und aggre-gieren wiederum zu Fibrillen. Die Fibril-len finden sich extrazellulär, jedoch wer-den kleine Mengen auch von Fibroblasten phagozytiert, wobei eine sogenannte fila-mentäre Degeneration und pyknotische Degeneration der Keratinozyten beschrie-ben ist [19]. Im Gegensatz zu dem jewei-ligen Amyloidprotein ist die Amyloid-P-Komponente nichtfibrillär und weist eine pentagonale Struktur auf.

Diagnostisches Vorgehen

Bei Vorliegen einer kutanen Beteiligung ist die Entnahme einer Probebiopsie aus einem betroffenen Areal der wichtigs-te Schritt zur Diagnosesicherung. Auch durch bioptische Untersuchungen der Rektumsubmukosa oder des subkutanen Fettgewebes kann die Diagnose gesichert werden. Inzwischen spielt bei der Diagno-se systemischer Amyloidosen aus Prakti-kabilitätsgründen die Feinnadelaspiration von subkutanem Fett die wichtigste Rol-le [34]. Sie erlaubt mit hoher Sensitivität einen Amyloidnachweis im Ausstrichprä-parat. Eine sichere Diagnose (auch bei ge-ringsten Mengen Amyloid) gelingt durch die elektronenmikroskopische Untersu-chung des subkutanen Fettgewebes. Auch eine Sicherung des Amyloidtyps ist elek-tronenmikroskopisch mittels Immuno-Goldmarkierungen möglich [1].

Kutan-limitierte Amyloidosen (cA)

Bei diesen Amyloidoseformen kommt es zu einer Amyloiddeposition, die auf die

Haut (meist nur papilläre Dermis) be-schränkt bleibt. Es werden hereditäre (h-cA) und nichthereditäre (nh-cA) Formen voneinander abgegrenzt. Darüber hinaus werden bei den nichthereditären Formen primäre und sekundäre Formen differen-ziert (. Tab. 1).

Nichthereditäre kutan-limitierte Amyloidosen (nh-clA)

Die meisten kutanen Amyloidosen sind dieser Gruppe zuzuordnen.

Lichen amyloidosusDie häufigste Entität der nh-cA ist der Li-chen amyloidosus [primär lichenoide (pa-pulöse) Amyloidose; . Abb. 1 a], ein in Asien weit verbreitetes, in Europa seltenes Krankheitsbild. Die genaue Ätiopathoge-nese ist unbekannt, aber es besteht die Theorie, dass apoptotische basale Kerati-nozyten Zytokeratine freisetzen, die kon-sekutiv mit Autoantikörpern bedeckt, von Makrophagen phagozytiert und enzyma-tisch zu Amyloid K (Zytokeratin) umge-wandelt werden. So ist Amyloid K kenn-zeichnend für die kutanen Amyloidosen [3, 4]. CK5 (seltener CK1, CK14 und CK0) ist die dominierende Komponente des Amyloids bei der lichenoiden und maku-lären Form. Darüber wurde in einer ja-panischen Population Apolipoprotein E4 (ApoE4), ein Lipidtransportprotein, als Bestandteil der Amyloidablagerungen be-schrieben [6]. Die Ursache für die Apop-tose der Keratinozyten bleibt bei den pri-mären Amyloidosen meist unbekannt.

Charakteristisches klinisches Korrelat der Amyloidablagerungen ist ein stark ju-ckendes, lichenoides Exanthem, welches ein Spektrum von umschriebenen, un-scharf begrenzten, hyperpigmentierten, grauen bis braunen Makulae bis hin zu dicht stehenden, stumpfkegeligen, harten Papeln mit lichenoidem rosa- bis braun-farbenem Glanz bildet. Die lokalisierte, makulöse Variante wird vielfach als ei-gene Entität angesehen und als makulöse Hautamyloidose bezeichnet.

Makulöse HautamyloidoseIm Gegensatz zum Lichen amyloidosus, der ohne Geschlechtsbevorzugung auf-tritt, weist die makulöse Hautamyloido-se eine deutliche Gynäkotropie auf. Ei-ne Sonderform ist die sogenannte bipha-sische (besser gemischte oder allotro-pische) kutane Amyloidose, bei der liche-noide und makulöse Läsionen gleichzei-tig auftreten [3, 29]. Weiterhin existiert ei-ne poikilodermatische Form der kutanen Amyloidose, wobei lichenoide oder ma-kulöse Läsionen in Kombination mit Bläs-chen und poikilodermatischen Hautläsi-onen auftreten [25].

Bei der makulösen Amyloidose scheint pathogenetisch die Friktion (Rei-bung, Kratzen) eine Rolle zu spielen, in-dem durch die mechanische Reizung ei-ne Apoptose der Keratinozyten mit kon-sekutiver Zytokeratinfreisetzung bedingt wird. So verstärkt der Juckreiz, welcher ein Scheuern und Kratzen der Haut pro-voziert, die Amyloiddeposition, die wie-derum den Juckreiz verstärkt. Auch das

Kratzen gesunder Haut kann sekundär zu einer Amyloidablagerung führen („fric-tion amyloidosis“ oder „nylon brush amy-loidosis“). Diese umschriebene Ablage-rung von Amyloid K – bedingt durch den eigenständigen Trigger Kratzen – wird als sekundäre kutane Amyloidose bezeich-net.

Fast regelmäßig finden sich sekundäre Amyloidablagerungen in Begleitung ma-ligner Hauttumoren (wie Basalzellkarzi-nome, aktinsche Keratosen, Plattenepi-thelkarzinome, Adnextumoren), benigner Tumoren (wie seborrhoische Keratosen), solarer Elastose, Kollagenosen (Lupus erythematodes) und nach PUVA-Thera-pie [9, 27]. Auch bei den sekundä ren kuta-nen Amyloidosen dominiert CK5 als Vor-läuferstruktur [4].

Wie in . Tab. 1 dargestellt, sind Asso-ziationen zwischen der lichenoiden Form der kutanen Amyloidose und dem mul-tiplen Myelom sowie zwischen der ma-kulösen Form und multipler endokriner Neoplasie MEN2a beschrieben [36]. Ein aktueller Fallbericht weist darüber hinaus auf eine mögliche Assoziation von primär makulärer Amyloidose und primär bili-ärer Zirrhose hin [33].

Primäre noduläre HautamyloidoseDie sehr seltene primär noduläre Haut-amyloidose ist gekennzeichnet durch Ab-lagerung von Amyloid vom Leichtket-tentyp (AL-Amyloid). Offensichtlich bil-den die Haut infiltrierende Plasmazellen (z. B. bei extramedullärem Plasmozytom) monoklonale Immunglobulinleichtket-ten vom κ- und λ-Typ (ALκ:ALλ = 1:2),

die die Vorläuferproteine des Amyloids darstellen. Die noduläre Hautamyloidose bietet solitäre oder auch multiple, meist asymptomatische, bräunliche bis rote, plattenförmige, meist derbe Plaques oder Knoten, typischerweise an den Beinen oder am Rumpf. Die Entität scheint mit Diabetes mellitus und dem Sjögren-Syn-drom assoziiert zu sein [12, 20]. Ein Fall-bericht beschreibt auch das gemeinsame Auftreten von CREST-Syndrom (Calcino-sis, Raynaud-Syndrom, Ösophagusbetei-ligung, Sklerodaktylie, Teleangiektasien) und nodulärer Amyloidose [32].

Hereditäre kutan-limitierte Amyloidosen (h-clA)

Der weit überwiegende Teil der kutan-li-mitierten Amyloidosen tritt sporadisch auf. Fallberichte über familiäre Häufungen existieren insbesondere aus Südamerika, Taiwan und Südostasien. Bei Kaukasiern sind hereditäre kutan-limitierte Amyloi-dosen äußerst selten, und bisher wurden nur 2 entsprechende Stammbäume publi-ziert [23, 35].

Das klinische Erscheinungsbild der he-reditären kutan-limitierten Amyloidosen unterscheidet sich nicht wesentlich von den nichthereditären Formen. Die fami-liäre Häufung wie auch die Bevorzugung bestimmter ethnischer Gruppen haben zur intensiven Suche nach Suszeptibili-tätsgenen geführt. 2006 wurden durch Lee et al. [17] im Rahmen eines genom-weiten Scans betroffener taiwanesischer Familien Evidenzen für einen Suszeptibi-litätsgenlokus auf Chromosom 5 (5p13.1-

q11.2) publiziert. Darauf aufbauend konn-ten Arita et al. 2008 [2] 2 distinkte Mutati-onen des OSMR- (Onkostatin-M-Rezep-tor-) Gens (Chromosom 5p13.1) bei den Merkmalsträgern von 3 brasilianischen Stammbäumen detektieren.

Systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung (sA)

Systemische Amyloidosen zeichnen sich durch Amyloiddeposition im Mesenchym innerer Organe (insbesondere Herzmus-kel, Leber, Niere) aus, die zu einem suk-zessiven Funktionsverlust und damit zum Tod führen können. Hierbei bedin-gen systemische Amyloidosen in etwa 50% der Fälle eine kutane Beteiligung, die die Chance einer frühzeitigen Diagno-se birgt. Analog zu den kutan-limitierten Amyloidosen werden auch bei den syste-mischen Amyloidosen hereditäre (h-sA) und nichthereditäre (nh-sA) Formen so-wie primäre und sekundäre Formen von-einander abgegrenzt (. Tab. 2).

Klinisch imponieren systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung häufig durch Petechien, Hämorrhagien, Ekchymosen und Pruritus. Dies liegt an der Deposition von Amyloid in und um vaskuläre Strukturen, ein Ablagerungs-muster, welches bei den kutan-limitierten Formen der Amyloidosen kaum beobach-tet wird.

Abb. 3 8 Elektronenmikroskopie. Fibrilläre extrazelluläre Amyloidablagerungen in geringer (a, 800:1), mittlerer (b, 5000:1) und hoher (c, 20.000:1) elektronenmikroskopischer Vergrößerung. Schwarze Punkte markieren exemplarisch Kollagenfasern und weiße Punkte zeigen Amyloiddepots



Nichthereditäre systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung (nh-sA)

Bei den primären nichthereditären sys-temischen Amyloidosen liegt fast regel-mäßig eine monoklonale Plasmazellpro-liferation zugrunde. Als ursächliche Er-krankungen sind Entitäten wie das multi-ple Myelom [5], M. Waldenström, Bence-Jones-Plasmozytom, Schwerkettenkrank-heit, maligne Lymphome u. a. beschrie-ben, deren gemeinsames Kennzeichen ein monoklonales Immunglobulin ist. Die Leichtketten der Immunglobuline (Isotyp κ und λ) sind hierbei die Vorläuferstruk-turen des AL-Amyloids (ALκ/ALλ-Ra-tio: 1:2).

Trotz der klinischen Polymorphie der AL-Amyloidose können petechiale oder auch ausgedehnte Purpuraherde, die häu-fig im Gesicht oder friktionsbedingt in großen Hautfalten auftreten, als kutanes Leitsymptom angesehen werden. Wei-terhin finden sich häufig konfluierende weiß-gelbliche, wachsartige, teils hämor-rhagische Papeln oder Knoten, bevor-zugt im Bereich des Gesichts, der Augen-lider und des Kapillitiums. In besonders ausgeprägten Fällen können diese Herde zu Ulzerationen oder vernarbender Alo-pezie führen. Bei besonders ausgeprägter Durchsetzung der Dermis mit Amyloid kann es, insbesondere im Bereich der Fin-ger, zu einer sklerodermiformen Hautalte-ration kommen (Scleroderma amyloido-sum Gottron). Eine Amyloiddeposition im Bereich der Mundschleimhaut kann sich papulös oder auch als diffuse Infilt-ration manifestieren und eine Makroglos-sie bedingen. Als klinische Varianten der Leichtkettenamyloidosen können bullöse kutane Manifestationen [24] und auch bullöse Manifestationen an Schleimhäu-ten [31] auftreten.

Bei den sekundären systemischen Amyloidosen kommt aufgrund einer be-stehenden Grunderkrankung zu einer Amyloidablagerung im Gewebe. Hier-bei determiniert die Grunderkrankung die Amyloidvorläuferstruktur und damit die Art des abgelagerten Amyloids. Die häufigste Variante ist die AA-Amyloido-se. Hierbei bedingen chronische (infek-tiöse oder nichtinfektiöse) entzündliche oder neoplastische Erkrankung wie auch

Zusammenfassung · Abstract

Pathologe 2009 · 30:197–204 DOI 10.1007/s00292-009-1130-7© Springer Medizin Verlag 2009

S. Schreml · J. Schroeder · F. Eder · R.M. Szeimies · M. Landthaler · P. Babilas

Hereditäre und nichthereditäre kutane Amyloidosen

ZusammenfassungAmyloidosen sind eine heterogene Grup-pe von Erkrankungen, die durch die patholo-gische, extrazelluläre Ablagerung autologer Proteine gekennzeichnet ist. Grundsätzlich lassen sich Amyloidosen in systemische und organlimitierte (z. B. kutane) Formen unter-scheiden. Darüber hinaus können Amyloido-sen in hereditäre und nichthereditäre Amylo-idosen, in primäre (in Abwesenheit einer prä-disponierenden Erkrankung) und sekundäre Amyloidosen (bedingt durch eine zugrunde liegende Erkrankung) sowie nach dem vor-herrschenden Amyloidtyp subklassifiziert werden. Die genaue Ätiopathogenese der Amyloidbildung ist bis heute nicht sicher ge-klärt. Neben der klinischen Präsentation sind

Histologie, biochemisch-immmunologische Subtypisierung sowie Elektronenmikrosko-pie entscheidend für eine exakte Diagnose-stellung. Im Fall der kutanen Amyloidosen er-folgt die Ablagerung des Amyloids entweder entlang der Retikulinfasern und Basalmem-branen (periretikuläre Amyloidosen) oder entlang der Kollagenfasern (perikollagene Amyloidosen). Dieser Artikel gibt eine aktuelle Übersicht über die verschiedenen kutanen Amyloidoseformen.

SchlüsselwörterAmyloidose · Kutan · Hereditär · Nichtheredi-tär · Hautzeichen

Hereditary and non-hereditary cutaneous amyloidoses

AbstractAmyloid and amyloidosis describes a heter-ogenous group of diseases which are charac-terized by the pathological extracellular de-position of autologous proteins. Basically, amyloidoses can be divided into systemic or organ-limited (e.g. cutaneous) forms and can be acquired or hereditary in nature. The sub-classification discriminates between prima-ry amyloidosis (in the absence of an obvious predisposing disease) and secondary amyloi-dosis (if caused by a certain underlying dis-ease). The subclassification of amyloidoses is based on the main protein constituent and therefore on the chemical composition of the amyloid fibrils. However, the exact etiopatho-genesis of amyloid formation remains un-

clear. In addition to the clinical presentation, histology, electron microscopy and biochemi-cal-immunological differentiation are also decisive for a proper diagnosis. In cuta-neous amyloidosis the deposition of amyloid either occurs along reticulin fibers and the basal membrane (perireticulary amyloidoses) or along collagen fibers (pericollagenous am-yloidosis). The purpose of this article is to pro-vide an up-to-date overview on the different kinds of cutaneous amyloidoses.

KeywordsAmyloidosis · Cutaneous · Hereditary · Non-hereditary · Skin signs


sporadische Gendefekte eine gesteiger-te Bildung von Serum-Amyloid A (SAA, ein Akute-Phase-Protein). Die hepatische SAA-Produktion wird u. a. durch das pro-inflammatorische Chemokin Interleu-kin 1 stimuliert, und durch Makrophagen erfolgt der Abbau des SAA zu AA-Amy-loid. Die insgesamt sehr seltenen Hauter-scheinungen manifestieren sich als Pur-pura, Plaques oder Knoten. Auch in kli-nisch unauffälliger Haut kann Amylo-id nachgewiesen werden. Sekundäre AA-Amyloidosen zeigen eine Rückbildungs-tendenz, wenn die zugrunde liegende Stö-rung beseitigt werden kann.

Eine andere sekundäre Form syste-mischer Amyloidosen tritt bei Hämodia-lysepatienten auf und weist β2-Mikroglo-bulin (β-Faltblattstruktur) als Vorläufer-protein auf (. Tab. 2; [3, 11]).

Hereditäre systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung (h-sA)

Unter den hereditären Formen ist die häu-figste Variante die familiäre Amyloid-Po-lyneuropathie, die durch Transthyretin-Ablagerungen [28] verursacht wird (AT-

TR-Amyloidose). Meist geschieht dies in-folge einer Val30Met-Mutation [10]. An-dere Formen gehen mit Kardiomyopathie (AApoA1-Amyloidose), multiplen zere-bralen Hämorrhagien (ACys-Amyloidose; [3]) oder Karpaltunnelsyndrom [22] ein-her. Im Gegensatz zur AApoA1-Amyloi-dose ist die ACys-Amyloidose allerdings klinisch asymptomatisch und nur histolo-gisch nachweisbar.

Die Kombination von prolongierten episodischen Fieberperioden, abdomi-nellen Schmerzen, Myalgien und wan-dernden kutanen Erythemen ist wegwei-send für das seltene TNF-Rezeptor-asso-ziierte periodische Fiebersyndrom, kurz TRAPS [13]. Hierbei kommt es durch ei-ne Mutation der extrazellulären Domä-ne von TNF-Rezeptor 1 zu inflammato-rischen Reaktionen mit konsekutiver Ab-lagerung von SAA.

Klinisch eindrucksvolle Bilder in Form massiver, optisch deformierender Cutis laxa, ausgeprägten Petechien und Hämor-rhagien sowie einer Hypotrichose bis hin zur Alopezie zeigen sich bei den Gelsolin-Amyloidosen, auch Meretoja-Syndrom genannt [14]. Verschiedene Punktmutati-onen führen zum Aminosäureaustausch,

wobei u. a. ein dänischer Typ (654G-T) und ein finnischer Typ (654G-A) unter-schieden werden können [21].

Ein seltenes Syndrom, das ebenfalls mit Amyloiddeposition – wahrscheinlich SAA – und kutanen Zeichen einhergeht, ist das Muckle-Wells-Syndrom. Dieses Syndrom ist neben den kutanen Amylo-iddepositionen charakterisiert durch peri-odisch auftretende urtikariell anmutende Hautläsionen sowie späterer Entwicklung eines sensorineuralen Hörschadens [8].

Fazit für die Praxis

Aufgrund des variablen klinischen Bildes und der insgesamt geringen Häufigkeit bei Kaukasiern werden kutane Amyloi-dosen und systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung häufig erst (zu) spät in die differenzialdiagnostischen Erwä-gungen einbezogen. Dies gilt es zu än-dern, denn gerade bei den systemischen Amyloidosen kann durch eine rechtzei-tige Diagnose unter Umständen ein fa-taler Verlauf abgewendet werden.Grundsätzlich eignen sich die Hautzei-chen systemischer Erkrankungen auf-grund ihrer direkten Sichtbarkeit als dia-

Tab. 1 Kutan-limitierte Amyloidosen

Amyloidosetyp(zugehöriges Amyloid)

Amyloidvorläufer-protein

Kutane Zeichen Extra-kutane Zeichen

Assoziierte Erkrankungen und Varianten

Nichthereditäre kutan-limitierte Amyloidosen (nh-clA)

Primär lichenoide (papulöse) Amy-loidose= Lichen amyloidosus(AK)

Zytokeratin(CK5 > CK1 > CK14 > CK10)

Weiche bis hyperkeratotische, teilweise konfluierende Papeln

Keine Assoziation: multiples Myelom (M. Kahler)Varianten: biphasische kutane Amyloidose, poikilodermatische Form

Primär makulöse Amyloidose(AK)


Unscharf demarkierte jucken-de pigmentierte Plaques, häufig mit Friktion (Kratzen) assoziierte Läsionen

Keine Assoziation: MEN2a, primär biliäre ZirrhoseVarianten: biphasische kutane Amyloidose, poikilodermatische Form, anosakrale Form (vor allem Japan), Papillomatosis confluens et reticularis (Gougerot-Carteaud)

Primär noduläre (tumoröse) Amy-loidose(AL)

Immunglobulin-leichtketten(ALκ:ALλ = 1:2)

Singuläre oder multiple wachsweiche Knötchen mit atrophischer Epidermis und/oder Teleangiektasien

Keine Assoziation: Diabetes mellitus, Sjögren- Syndrom, CREST-Syndrom

Sekundär kutane Amyloidose(AK)


Siehe assoziierte Hauterkran-kungen

Keine Assoziation: Tumoren der Haut(-anhangs-gebilde)a, diskoider Lupus erythematodes, post PUVA-Therapie

Hereditäre kutan-limitierte Amyloidosen (h-clA)

Familiäre primär kutane Amy- loidose

Papeln, Makulae, Pruritus Keine Assoziation: Oncostatin-M-Rezeptor-Muta-tionen, assoziierter Genlokus 5p13.1-q11.2, Fettstoffwechselstörungen

a Tumoren der Haut(-anhangsgebilde): Nävi, Schweißdrüßentumoren, Pilomatrixome, aktinische und seborrhoische Keratosen, Porokeratosis Mibelli, M. Bowen, Basalzell-karzinom, Trichoepitheliom usw. A Amyloid, AK Zytokeratin, MEN2a multiple endokrine Neoplasie 2A.



gnostischer Fingerzeig auf die zugrunde liegende Erkrankung. So gilt es, die ver-schiedenen Hautzeichen einer Amyloi-dose zu kennen und bei Auftreten dieser Alarmzeichen nach weiteren Hinweisen auf kutane oder systemische Amyloido-sen und deren assoziierte Erkrankungen zu fahnden. Insbesondere kutane Mikro- und Makroblutungen, juckende wachs-artige oder hämorrhagische Papeln, Ma-kroglossie und sklerodermiforme Herde

seien hier als wegweisende Hautzeichen genannt.

KorrespondenzadressePD Dr. P. Babilas

Klinik und Poliklinik für Derma-tologie, Klinikum der Universität RegensburgFranz-Josef-Strauss-Allee 11, 93042 [email protected] regensburg.de

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

1. Arbustini E, Verga L, Concardi M et al (2002) Elec-tron and immuno-electron microscopy of abdo-minal fat identifies and characterizes amyloid fi-brils in suspected cardiac amyloidosis. Amyloid 9(2):108–114

Tab. 2 Systemische Amyloidosen mit kutaner Beteiligung

Amyloidosetyp(zugehöriges Amyloid)

Amyloidvorläu-ferprotein

Kutane Zeichen Extrakutane Zeichen Assoziierte Erkrankungen und Varianten

Nichthereditäre Formen systemischer Amyloidosen mit kutaner Beteiligung (nh-sA)

Primäre und Myelom-assozi-ierte systemische Amy- loidose(AL)

Immunglobulin-leichtketten

Hämorrhagien, wachswei-che Papeln, Noduli, Pla-ques, tumoröse Läsionen, Ulzerationen, bullöse Lä-sionen, Pseudoskleroder-mie, Onychodystrophie, Onychoschisis, Alopezie

Makroglossie Nephro-pathie, Kardiomyo-pathie, Neuropathie, Darmbeteiligung, CTS

Assoziation: erworbenes von-Willebrand-Syndrom (avWS)Varianten: bullöse Amyloidose, orale muko-sale bullöse Amyloidose

Sekundär entzündungsas-soziierte/tumorassoziierte systemische Amyloidose(AA)

Serum-Amyloid A Meist geringe Hautbetei-ligung, selten Petechien, Purpura, Plaques, Knoten, Alopezie

Nephropathie, Hepato-splenomegalie, gastrointestinale Be-schwerden (Blutung, Motilitätsstörung)

Assoziation: chronische Infekte (z. B. Osteo-myelitis, Bronchiektasen), rheumatische Erkrankungen, Neoplasien (z. B. Schilddrü-senkarzinom, M. Hodgkin), Dermatosen (z. B. Psoriasis arthropatica, Epidermolysis bullosa acquisita, Acne conglobata)

Sekundär Hämodialyse-assoziierte systemische Amyloidose(Aβ2M)

β2-Mikroglobulin Weiche Plaques CTS, Knochenzysten, destruierende Arthro-pathie

Assoziation: Nephropathien, Diabetes mellitus

Hereditäre Formen systemischer Amyloidosen mit kutaner Beteiligung (h-sA)

Hereditäre Transthyretin-Amyloidose/familiäre Amy-loid-Polyneuropathie(ATTR)

Transthyretin(Thyroxin- bindendes Prä-albumin)

Atrophische Narben, schlecht heilende Ulzera, Petechien

Periphere und autono-me Neuropathie, CTS (vor allem bei His-114-Variante), Kardiomyo-pathie, Nephropathie

Mutationen: meist Val30Met, Genort: 18q12

Hereditäre ApoA1-Amy- loidose(AApoA1)

Apolipopro- tein A1

Makulopapulöse Läsionen, Petechien

Kardiomyopathie

Hereditäre Cystatic-C-Amy-loidose(ACys)

Csytatin C Klinisch asymptomatisch, aber histologisch nach-weisbar

Multiple zerebrale Hämorrhagien

TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom (TRAPS)(AA)

Serum-Amyloid A Periorbitale Ödeme, wan-dernde kutane Erytheme, Konjunktivitis

Prolongierte episo-dische Fieberperioden, abdominelle Schmer-zen, Myalgien

Mutationen: extrazelluläre Domäne von TNF-Rezeptor 1 (etwa 40 verschiedene)

Hereditäre Gelsolin-Amy- loidose (Meretoja-Syndrom)(AGel)

Gelsolin Cutis laxa, Pruritus, Pete-chien, Ekchymosen, Hypo-trichose bis Alopezie

Korneadystrophie, Neuropathie häufig mit Hirnnervenbeteiligung, CTS, geringgradige Nephropathie

Varianten: dänischer Typ (654G-T), finnischer Typ (654G-A) usw.

Muckle-Wells-Syndrom(AA)

Serum-Amyloid A Kältesensitivität, Pruritus, Schwielen, Kälteurtikaria

Fieber, Schüttelfrost, Ar-thralgien, Leukozytose, Gliederschmerzen, In-nenohrschwerhörigkeit

A Amyloid, AA Serum-Amyloid A, Aβ2M β2-Mikroglobulin, AL Immunglobulinleichtketten, AApoA1 Apolipoprotein A1, ACys Cystatin C, AGel Gelsolin, CTS Karpaltun-nelsyndrom, TRAPS Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom.


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