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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CAMERINO

Scuola di Scienze del Farmaco e dei Prodotti della Salute

La malattia di Huntington

StudentiAnnalisa PeroniMaria Eugenia ButiniSimone SeriAntonella LauriaLuca PalmieriGiovanni Pignotti

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Il morbo di Huntington (MH) è una delle piu' gravi malattie degenerative del Sistema Nervoso. Il nome scientifico, Còrea Maior, deriva dal greco χορούς cioè “danza” incontrollabile, sintomo caratteristico della

malattia.

E’ una malattia ereditaria a carattere autosomico dominante e viene trasmessa dal genitore al figlio; ciascun figlio ha il 50%

delle possibilità di ereditare il gene che causa MH.

Nel 1872 George Huntington in maniera esauriente descrisse per la prima volta i sintomi definendo questa patologia “one of the

most dreadful diseases that man is liable to”.

George Huntington

Solo gli eterozigoti, cioè gli individui che portano una singola copia dell’allele difettoso, manifestano la malattia. Il

genotipo omozigote domiante causa infatti la morte precoce dell’embrione.

Descrizione della malattia



L’esordio è in genere tra i 40 e i 50 anni.

Esiste tuttavia la possibilità di un’insorgenza precoce intorno ai 20 anni;

si parla quindi di MH giovanile.

I sintomi appaiono gradualmente e possono essere di tipo: ①emotivo/comportamentale②cognitivo/intellettivo③motorio

① Depressione, irritabilità, ansia, apatia, aggressività, cambiamenti di personalità, isolamento sociale ed irrequietezza

② Leggeri cambiamenti intellettivi, ridotta capacità ad organizzare situazioni di routine, riduzione della capacità di affrontare nuove situazioni, difficoltà di concentrazione, riduzione della memoria a breve termine mentre la memoria a lungo termine resta intatta

③ Movimenti incontrollati di tutte le parti del corpo, impaccio motorio o un disturbo tipo tic, smorfie facciali, difficoltà di deambulazione, la parola e la deglutizione posso essere compromesse




Nella fase acuta della malattia può risultare più difficile svolgere un

lavoro e gestire le responsabilità domestiche. In questo caso l’appoggio e la

vicinanza dei familiari possono aiutare a diminuire le frustrazioni e prolungare

l’indipendenza, ad esempio cercando di mantenere la routine quotidiana

scrivendo sul calendario appuntamenti ed eventi importanti.

Il suicidio, in particolare, è la causa di morte che può coinvolgere anche i familiari dei malati.



E’ stato individuato il gene sul braccio corto del cromosoma 4 per la

proteina “Huntingtina” (Htt).

Tutti i pazienti affetti da MH mostrano una mutazione del gene per l’Htt; il gene normale presenta una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG ripetuta da 11 a 35 volte.

Il numero delle ripetizioni nei malati è aumentato (36 o più) e la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero di queste.

Studi recenti dimostrano il coinvolgimento dell’Htt nel meccanismo di trasporto vescicolare assonico. Una sua mutazione può portare a formazione di inclusioni intranucleari e aggregati proteici che potrebbero impedire il traffico intracellulare. Il mancato trasferimento del BDNF

(Brain Derived Neuronic Factor), fattore proteico che evita l’apoptosi neuronale, dalla corteccia cerebrale ai nuclei della base causa morte cellulare.

Al giorno d’oggi è possibile effettuare diagnosi prenatale attraverso diverse tipologie d’analisi; la più diffusa è l’amniocentesi, cioè un prelievo di un piccolo campione di

liquido amniotico che si effettua tra la quattordicesima e sedicesima settimana di gravidanza.



Numerosi trattamenti farmacologici sono oggi disponibili per controllare alcuni sintomi della malattia.

Esistono solo farmaci sintomatici che sono utilizzati al fine di migliorare la qualità di vita dei pazienti ma che non possono modificare l’evoluzione della malattia.

Aspetti farmacologiciAloperidolo

E’un farmaco neurolettico, capostipite della famiglia dei butirrofenoni, ha attività antidopaminergica selettiva per i recettori della Dopamina D2.

Viene indicato prevalentemente in caso di agitazione psicomotoria (correlata a demenza, schizofrenia, stati maniacali, disturbi della personalità) e come antidelirante e antiallucinatorio.

Il dosaggio è strettamente individuale e varia in funzione della risposta del paziente (età, condizione clinica e tollerabilità del medicinale).

Il farmaco viene assorbito bene e rapidamente ed ha un’elevata biodisponibilità.


Effetti collaterali:

-Disturbi extrapiramidali: rigidità muscolare, difficoltà nei movimenti e tremori. Questi effetti compaiono nella fase iniziale della terapia e sono generalmente reversibili.

-Discinesie motorie tardive persistenti nel tempo, consistenti in movimenti involontari della lingua, della faccia, della bocca e della mandibola (protusione della lingua, masticazione).

-Effetti indesiderati sul sistema nervoso (irrequietezza, sonnolenza, confusione) e sul sistema cardiocircolatorio (tachicardia e ipotensione).

-Disturbi neurovegetativi (secchezza della bocca, ipersalivazione, turbe visive, ecc).

Aspetti farmacologiciAloperidolo


Neurolettico utilizzato per il trattamento della discinesia.

Meccanismo d'azione:Inibisce l'attività di proteine trasportatori vescicolari con conseguente limitata captazione di varie monoamine nel SNC:

- Dopamina

- Noradrenalina

- Serotonina

Somministrazione orale, presenta scarsa biodisponibilità.

Escreto per via renale.

Aspetti farmacologiciTetrabenazina


In italia è in commercio come Xenazina 25mg, solo da pochi anni ad un costo di oltre 200€ per confezione, a totale carico del S.S.N. con ricetta rossa.

Effetti indesiderati:-Sonnolenza-Sintomi parkinsoniani-Depressioni (con possibili comportamenti suicidi)-Ansia-Insonnia-Acatisia-Ipotensione ortostatica-Sindrome neurolettica maligna (casi piuttosto rari)

Aspetti farmacologiciTetrabenazina


Nata nel 1964 a partire dalla Meperidina, è il farmaco più importante per il trattamento della schizofrenia.

SAR:

-l’azoto risulta fondamentale per l’attività neurolettica-catene diverse da 3C peggiorano l’attività-se presente un F migliorano le caratteristiche neurolettiche-una riduzione del C=O o una sostituzione C=S diminuisce l’attività.-il gruppo alcolico risulta centrale per legare il recettore D2 in posizione assiale

Aspetti farmaceuticiAloperidolo


Conosciuta sin dagli anni ’50, viene utilizzata prevalentemente per la cura della discinesia tardiva. Può infatti trovare impiego nel trattamento di patologie quali la Malattia di Huntington, per la quale ha ricevuto l’autorizzazione dall’FDA nel 2008 e per la sindrome di Tourette.

Possono comunque insorgere fenomeni collaterali quali:-depressione-acatisia-insonnia-parkinson

Aspetti farmaceuticiTetrabenazina


Caratteristiche e SAR:

Diffuse ricerche indipendenti hanno dimostrato che il recettore selettivo della tetrabenazina è il VMAT2 e viene legato:-sulla porzione N-terminale del residuo TM1-sul loop luminale che collega le porzioni TM7 e TM8

Fondamentale per l’attività è l’anello aromatico, simile all’anello indolico della reserpina

Meccanismo d’azione:

Agisce antagonizzando il recettore VMAT2 promuovendo una rapida degradazione metabolica delle monoammine, in particolare della dopamina.

Aspetti farmaceuticiTetrabenazina


Acido carbossilico utilizzato come anticonvulsivante. Farmaco di scelta nei pazienti anziani.La sua attività è volta soprattutto a limitare tutti i disturbi neurologici caratterizzati da clonie.

ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale.

Conc. Massima: dopo 1 – 2 h

INTERAZIONI: inibisce la clearence renale del fenobarbital.

Aspetti farmaceuticiAcido Valproico


MECCANISMO D’AZIONE: determina una diminuzione della liberazione di glutammato, agendo sui canali del Na+ e Ca + + .Diminuisce il processo di degradazione del GABA, agendo a livello della GABA – transaminasi. Stimola la glutammico decarbossilasi. Ne consegue un effetto sedativo e di ridotta eccitazione.

EFFETTI COLLATERALI: aumento del peso, epatopatia, ipertensione, caduta dei capelli.L’assunzione cronica può provocare l’alterazione della coagulazione dovute sia ad alterata produzione delle proteine della cascata della coagulazione, sia ad un’azione diretta dovuta all’inibizione dell’aggregazione piastrinica

Aspetti farmaceuticiAcido Valproico