IBM1031 - Bioestatística e Ensaios Clínicos
Prof. Edson Zangiacomi Martinez 1
ENSAIOSCLÍNICOS
ENSAIOSCLÍNICOS
ENSAIOSCLÍNICOS
Bioestatística e Ensaios Clínicos
Edson Zangiacomi MartinezDepto. de Medicina Social
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Universidade de São Paulo
Introdução
Basicamente, os estudos médicos são classificados em dois grandes grupos:
Estudos observacionaisEstudos observacionais
Estudos de intervenEstudos de intervenççãoão
Definições
São estudos em que o pesquisador obtém suas conclusões observando um grupo de indivíduos, sem intervir sobre estes indivíduos.
Estudos observacionais
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São estudos em que o pesquisador manipula o fator de exposição (a intervenção), ou seja, provoca uma modificação intencional em algum aspecto do estado de saúde dos indivíduos, através da introdução de um esquema profilático ou terapêutico.
(Escosteguy, 2002)
Estudos de intervenção
Ensaios clínicos: a unidade de análise é o indivíduo.
Ensaios de comunidade: quem recebe a intervenção é uma comunidade inteira.
Tipos de estudos de intervenção
Quanto ao eixo de unidade de pesquisa
Ensaios clínicos (clinical trials)
Ensaios de comunidade (community trials)
Ensaios de comunidade (community trials)Tipos de estudos de intervenção Ensaios de comunidade (community trials)Tipos de estudos de intervenção
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Quanto ao eixo de unidade de pesquisa
Ensaios clínicos (clinical trials)
Ensaios de comunidade (community trials)
Tipos de estudos de intervenção
Ensaios clínicos (clinical trials)
Profiláticos
Terapêuticos
Segundo alguns autores,
“estudo de intervenção” = “estudo experimental”.
ExperimentoExperimento
Estudo no qual o pesquisador intencionalmente altera um
ou mais fatores, sob condições controladas, com o objetivo
de investigar os efeitos dessa alteração.
Segundo alguns autores,
“experimento” = “ensaio clínico controlado aleatorizado”.
Estudos de intervenção
Situação na qual o pesquisador não tem controle completo sobre
a alocação e/ou a utilização da intervenção, mas conduz o estudo
como se fosse um experimento.
1-) Implicam a existência de intervenção
2-) Não há aleatorização para a formação dos respectivos grupos
Por exemplo, os pacientes escolhem a que grupo irão pertencer.
Quase-experimento
Um ensaio clínico é um estudo
médico cuidadosamente
delineado, que busca responder
a um conjunto definido de
questões sobre o(s) efeito(s) de
um particular tratamento (ou
tratamentos).
Ensaio clínico
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Um ensaio clínico é um estudo médico cuidadosamente delineado,
que busca responder a um conjunto definido de questões sobre
o(s) efeito(s) de um particular tratamento (ou tratamentos).
Um ensaio clínico requer um grupo de pacientes (amostra); estudos
que descrevem a resposta de umum paciente a um tratamento, de
forma que esta resposta é apresentada como uma interessante
ocorrência, não é um ensaio clínico (é um estudo de caso).
Ensaio clínico (clinical trial)
amostra tamanho n
Extrapolação dos resultados:INFERÊNCIA ESTATÍSTICA
População tamanho N
Um ensaio clínico deve permitir inferências, ou seja, a extrapolação dos resultados observados em uma amostra àpopulação em questão.
Ensaio clínico (clinical trial)
Tipos de tratamentos: • Terapia com drogas
• Procedimentos cirúrgicos
• Radioterapia para câncer
• Dietas
• Exercícios físicos
• Cuidados especiais
• Etc...
Ensaio clínico (clinical trial)
Pergunta: pessoas que residem próximo a antenas de telefonia celular
apresentam maior tendência a desenvolver algum tipo de câncer ?
pk : proporção de pessoas que desenvolveram algum tipo de câncer no
grupo k, sendo k = 1,2.
PresentePresente
GRUPO 1Pessoas que moram perto de
uma antena
GRUPO 2Pessoas que não moram perto
de uma antena
p1
p2
Vários anos de acompanhamento.....
Exemplo 1
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Pergunta: a acupuntura pode aliviar a dor de mulheres que sofrem de
endometriose ?
pk = ak / nk : proporção de mulheres que apresentam alívio da dor no grupo
k, sendo k = 1,2.
n1 mulheres são
tratadas com
acupuntura
n2 mulheres não
são tratadas com
acupuntura
a1 mulheres
apresentam
alívio da dor
Algum tempo de acompanhamento.....n mulheres
que sofrem de
endometriosea2 mulheres
apresentam
alívio da dorn = n1 + n2
Exemplo 2 Outros exemplos
Outros exemplos
Ensaio clínico
Randomizado
Duplo-cego
Eficácia
Segurança
Tratamento
Unicêntrico
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Definição do propósito do EC
Desenho do EC, escrita do protocolo
Condução do EC
Análise dos dados, estatísticas descritivas, testes de hipóteses
Conclusões, divulgação/publicação dos resultados
Etapas de um ECA escrita do protocolo do estudo é um aspecto fundamental do planejamento de um EC. O protocolo é um documento formal descrevendo como o EC será conduzido. O protocolo deve conter:
• “Background”: o que já se sabe sobre o tratamento, experiências anteriores, estudos da literatura...• Objetivos do estudo• Critérios de seleção de indivíduos• Desenho experimental• Descrição dos tratamentos, toxicidade• Aspectos éticos• Etc...
Leitura: Pocock, página 28, item 3.1.
Protocolo
EC CONTROLADOS E NÃO CONTROLADOSEC CONTROLADOS E NÃO CONTROLADOS
Ensaio clEnsaio clíínico controladonico controlado (controlled clinical trial)EC envolvendo um ou mais tratamentos sob investigação e ao menos um tratamento controle
Tratamento controleTratamento controle (control treatment)A droga, meio, teste ou procedimento aplicado em um EC que serve como um padrão para comparação com o(s) tratamento(s) sob investigação. O tratamento controle pode consistir de um placebo, um procedimento simulado (sham procedure), um tratamento convencional, ou mesmo nenhum tipo de tratamento, dependendo do desenho do estudo.
Tipos de EC
PlaceboPlaceboUm agente farmacologicamente inativo dado ao paciente como um substituto para um agente ativo, sendo que o paciente não éinformado se está recebendo o agente ativo ou o inativo.
Efeito PlaceboEfeito PlaceboO efeito fisiológico produzido pela crença de um paciente que recebe o placebo de que ele está sendo tratado.
Placebo
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Placebo Nocebo
O termo “nocebo” é utilizado para designar reações (ou
respostas) danosas, prejudiciais, desagradáveis ou
indesejadas em um indivíduo como resultado da
aplicação de uma droga inerte, onde estas reações não
foram geradas por ação química ou física da mesma,
mas pela crença e expectativa pessimistas do indivíduo
de que a droga poderia causar efeitos indesejados.
PresentePresente FuturoFuturoPassadoPassado
n1 pacientes
com a doença
ou condição
Tratamento sob
investigaçãoResposta
n2 pacientes
com a doença
ou condição
Tratamento
convencional
naquela época
Resposta
Grupo de controles histGrupo de controles históóricos ricos (historical control group)Um grupo de pacientes que têm a mesma doença ou condição dos pacientes do(s) grupo(s) submetido(s) ao(s) tratamento(s) sob investigação, mas que foram diagnosticados e tratados em um período de tempo anterior, e que receberam uma forma de terapia existente naquela época.
Grupo de controles históricos Grupo de controles históricos (historical control group)
São úteis para avaliar tratamentos para doenças raras e onde não é
ético ou é impraticável conduzir um EC com controles
concorrentes.
Grupo de controles concorrentes Grupo de controles concorrentes (concurrent control)
O oposto dos controles históricos, são baseados em dados
coletados na mesma época em que foram coletados os demais
dados do estudo
Grupos de controles
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PresentePresente
n pacientes
com a doença
ou condição
Tratamento A Resposta
Tratamento B Resposta
Controles Resposta
Grupo de controles concorrentes Grupo de controles concorrentes (concurrent control)
O oposto dos controles históricos, são baseados em dados
coletados na mesma época em que foram coletados os demais
dados do estudo
FuturoFuturo
Grupos de controles concorrentes
Problemas com EC não controladosProblemas com EC não controladosVer Pocock, p.51.
Problemas com controles histProblemas com controles históóricosricosVer Pocock, p.54.
Os grupos de controles e de tratados podem não ser comparáveis.• Os critérios de inclusão/exclusão podem não ser claros.• Qualidade dos registros. É possível que, na época em que os registros foram feitos, não havia a intenção de utilizá-los em uma pesquisa.• As respostas podem ser interpretadas de modo distinto.
Problemas com EC
Um EC que envolve ao menos um tratamento sob investigação e um tratamento controle, onde a alocação dos indivíduos aos tratamentos utiliza um processo aleatório.
EC aleatorizado EC aleatorizado
PopulaçãoNão participantes
participantes
Tratamento sob investigação
Placebo ou tratamento padrão
aleatorização
respostasNão
respostasrespostas
Nãorespostas
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EC cruzado (cross-over)
participantes
Tratamento sob investigação
Placebo ou tratamento padrão
aleatorização
Tratamento sob investigação
Placebo ou tratamento padrão
Was
h-ou
t
Ensaios cross-over são aqueles em que cada um dos indivíduos amostrados é submetido a todos os tratamentos, em períodos diferentes.
EC cruzado (cross-over)
participantes
Tratamento sob investigação
Placebo ou tratamento padrão
aleatorização
Tratamento sob investigação
Placebo ou tratamento padrão
Was
h-ou
t
O efeito “carry-over” considera que o efeito de um tratamento pode persistir e influenciar ou modificar o efeito do(s) tratamento(s) aplicado(s) subseqüentemente.
EC cruzado (cross-over)
participantes
Tratamento sob investigação
Placebo ou tratamento padrão
aleatorização
Tratamento sob investigação
Placebo ou tratamento padrão
Was
h-ou
t
O período de “wash-out” entre os tratamentos objetiva eliminar o efeito residual do tratamento anterior.
EC cruzado (cross-over)
A � wash-out � BB � wash-out � A
2 tratamentos:
A � wash-out � B � wash-out � C � wash-out � DB � wash-out � D � wash-out � A � wash-out � CC � wash-out � A � wash-out � D � wash-out � BD � wash-out � C � wash-out � B � wash-out � A
4 tratamentos:
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