Immunité anti-infectieuse et mécanismes d’échappement
Immunopathologie 2011Professeur D. WachsmannLaboratoire Physiopathologie des Arthrites
IMMÉDIATE
IMMUNITÉ INNÉE
TARDIVE
un lymphocyte est programmé pour répondre
à un antigène (LTCD4)
Mémoire
Présentation Antigène : CD
IMMUNITÉ ADAPTATIVESPÉCIFIQUE
• LT effecteurs (CD4, CD8)• Anticorps• LT régulateurs
• NKT• LT /g d
CD: cellules dendritiques
• Barrière cutanéomuqueuse• Interactions PAMPs/PRRs
• Phagocytose, macrophages, CD
• Cellules NK• Polynucléaires neutrophileséosinophiles, basophiles• Mastocytes
• Réponse inflammatoire
Constitutive
Induite
Scavengers : glycérides diacylés microbiens
Lectines: récepteurs du
mannose
C3b
CR3CR4
Collectines: MBPC1q
C1qR
Avec opsonisation
CRP
C3bi
CR1
Sans opsonisation
Macrophage
Récepteurs (sucres) reconnus par des lectines
bactériennes
IMMUNITE INNEE : PHAGOCYTOSE (Cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, mastocytes..)
RFc IgG
Échapper à la phagocytose!
Echappement du phagosome Listeria monocytogenes
mais présentation par le CMH I
Invasion macrophages (passif) et autres cellules : épithéliales, fibroblastes, endothéliales, entérocytes, hépatocytes(mécanisme actif : internalines)
Cluster de 6 gènes : gène hly: listériolysine (LLO)gènes plcA et plcB : phospholipases de type C (PI-PLC, PC-PLC)
Échappement de la vacuole initiale d’internalisation (phagosome) ainsi que des vacuoles secondaires (passage de cellule à cellule) : formation de pores et accés à la membrane des PLC. Passage dans le cytosol et multiplicationExpression LLO dans Bacillus subtilis : passage dansle cytosol
!
2003
INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME
Capture de vésicules riches en sphingolipides issues du Golgi.Phagosome=vésicule issu d’un compartiment biosynthétique, pas de fusion avec les lysosomes
2,5 106 /anCellules cibles: macrophages alvéolaires
(RFc, mannose, scavenger)
Survie dans les phagosomes ?
TACO:Tryptophan-aspartate containing coat protein
Macrophage
Site de fixation(cholesterol)
• L’interaction mycobactéries-macrophages nécessite la présence de cholestérol (rafts lipidiques).• Pendant la phagocytose, Taco liée à la membrane par le cholestérol est recrutée autour du phagosomeles mycobactéries par un mécanisme actif inhibent la libération de TACO• Dissémination extra-pulmonaire (foie, rate) par HBHA
INHIBITION FUSION PHAGOSOME/LYSOSOME
Mycobacterium tuberculosis
Virus Mécanisme
Inactivation du C3 et de la C3 convertase (C4b2b)
•VV (virus de la vaccine)
•HIV
•Protéine VCP : (vaccinia complement control protein) : homologue viral de la C4bP•Recrutement du facteur H
Blocage de la formation du complexe d’attaque de la membrane
•HSV (Herpes simplex virus)
•HIV, HCMV (human cytomegalovirus)
•Synthèse d’un homologue du CD59
•Protéine de l’hôte (CD59) incorporée dans l’enveloppe virale
Récepteurs viraux du Fc •HSV •Fixation des IgG par le Fc
Inhibition de l’immunité humorale :CD59 bloque le complexe d’attaque de la membraneC4bP fixe le C4b qui est lysé par le facteur IFacteur H fixe le C3b et déplace C2b ou Bb : lyse du C3b par I
Inactiver le complément!!
• Présents sur les microorganismes pathogènes et non pathogènes
• Certains sont largement répandus (flagelline) d’autres plus rares: protéine F du RSV
• Invariants sur les microorganismes d’une certaine classe
• Produits par des voies propres aux microorganismes (non soi)
• Rôle essentiel dans la physiopathologie de ces microorganismes
BACTERIES Composants de paroi: LPS, peptidoglycanne, acides lipotéichoïques,
LipoprotéinesCHAMPIGNONS
β-glucannes
VIRUSAcides nucléiques
Modifications propres aux virusLocalisations particulières
DETECTION : RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE
Les PAMPs « pathogens associated molecular patterns »
En réalité si la liste complète des PAMPs n’est pas connue, cette liste est probablement relativement courte
Inhiber la Réponse inflammatoire!
AUTRES MODES DE RECONNAISSANCE
-Modifications des protéines de l’hôte par des enzymes microbiennes: protéases fungiques qui induisent la production de ligands de TLRs
-Production de signaux « danger »: acide urique, HSP70, HMGB1 (high mobility group box 1), tenascine
-Diminution de l’expression des molécules du CMH (virus)
Les PRRs: TLRs
flagelline CpG DNA lipoprotéines lipide A
TLR5 TLR9 TLR2 TLR4
Changements aa terminaux
Inhibition interaction
Modification chaînes acides gras
E. Coli : 88-LQRIRELTVQASTGH.pylori : 88-LDTVKVKATQAAQD
Coxiella burnetii (LPS non stimulant, flagelline-) pas de stimulation de TLR2 et TLR4
-Ag O masque lipoprotéines (pas de stimulation de TLR2)
-Survie dans les lysosomes : pas de libération d’ADN, pas d’activation d’autres TLRs : TLR9
TLR4 : Lipide A hexaacétylés avec chaînes d’acides gras de 12 à 16 carbones
H. pylori (tétraacétylés) 16-18 C
Porphyromonas gengivalis (pentaacétylés) >20 C
Inhiber la reconnaissance par les TLR!
En rouge les aa impliqués dans l’interaction avec TLR5
Acétyl transférase : Acétylation sérine et thréonine
-Bloque l’activation d’IKK et MKKs-Bloque l’ubiquitination de TRAF6
YopJ : Yersinia
Bloquer les voies de signalisation!Inhibition de la synthèse de cytokines
TLRs impliqués dans la reconnaissance de constituants viraux
Bowie et al. Nature review immunology 2008
Bloquer les voies de signalisation!Inhibition de la synthèse d’interférons
HCV: virus de l’hépatite CVACV: virus de la vaccine
La protéine A46R du virus de la vaccine séquestre les protéines adaptatrices: MyD88, MAL, TRAM, TRIF La protéine NS5A du virus de l’hépatite C séquestre spécifiquement MyD88 La protéase NS3-4A du virus de l’hépatite C clive TRIF. La proteine p30 du virus HTLV1 réduit l’expression de TLR4La protéine A52R du virus de la vaccine inhibe IRAK2 d’où le blocage de la voie NF-κB.
Bowie et al. Nature review immunology 2008
Virus Mécanisme
Inhibition de la production de cytokines
Inhibition de l’activité des cytokines:Récepteur viral du TNF-αRécepteur viral de l’IL-1Récepteur viral des IFNsRécepteur viral de l’IL-18
VV
VV, VaV (variole)VVVVVV, VaV
Inhibition de la maturation de l’IL-1 (blocage de l’enzyme de conversion)
Ces récepteurs-like sécrétés inhibent la fixation des cytokines sur leurs propres récepteurs : inhibition de leur effet
Protéines virales sécrétées fixant les chémokines CC, CXC, C, CXXXC
VV, VaV Inhibition de leur effet
Analogues viraux des cytokines EBV Activité équivalente à l’IL-10, bloque la réponse Th1
Inhibition de la signalisation via les cytokines
Adénovirus Produisent des protéines qui bloquent la signalisation via le TNF-α : pas de cytolyse
Bloquer l’action des cytokines!
Récepteur inhibiteur
CMHI
Cellule NK Cellule cibleRécepteur activateur
-
Missing self
-Lyse
• Apoptose cellules infectées
• Production d’IFN-g
+_
+Cellule cibleinfectée
IFN- , a bIL-15
Cellule NK
Code pour des homologues du CMH I inhibe la lyse NK
Cytomégalovirus
Virus Mécanisme
Inhibiteurs de l’apoptose: Bcl-2
Inhibiteurs de caspases
Inactivation de p53
EBV
Adénovirus
HPV
Synthèse d’homologues viraux (BHRF-1, BALF-1) de la protéine anti-apoptotique : Bcl-2
Synthèse d’une protéine 14.7K qui inhibe la caspase 8
Synthèse d’une protéine E6 qui fixe p53 et la cible vers le protéasome où elle est dégradée
L’apoptose d’une cellule inhibe la replication virale!!!
LTH2 LTH1
LTH mémoire
LT CD4CpAg
Cytokines + costimulationantigène
Cytokines + costimulation(CD40-CD40l)
antigène LB LTH2
LB mémoire plasmocyteAnticorps
NK
macrophagePré-CTL
CTL mémoire CTLlyse
LTH17
LTH9, LTH22
LTCD4
LB
Th1: IFN-g IgG2Th2: IL-4 IgE (parasites)
Th2
Th1Th17
neutrophiles
MastocytesBasophilesEosinophiles
Macrophages
IFN-gIL-17IL-22
IL-4IL-5IL-13
Helminthes
Bactéries intracellulairesProtozoaires, virus
L’immunité spécifique
Cellules non hématopoiètiques:Fibroblastes, CellulesÉpithéliales, Kératinocytes
(IL-6, TGF-b, IL-23ROR gt)
(IL-4, TSLPGATA3)
(IL-12T-bet)
apoptose cellule infectée
Chemokines,G et GM-CSF, défensines
LTCD8
INHIBITION DE L’ENDOCYTOSE
INHIBITION DE LA PRÉSENTATION
Inhiber la présentation de l’antigène! (Bactéries)antigène
pyroptose
virus mécanisme
Interférences avec le CMHI
Interférence avec le CMH II
Adénovirus
Virus herpètique
HIV
Codent pour une protéine (E319K) qui assure la rétention des molécules de classe I dans le RE
Protéines K2 et K3 qui s’associent au CMHI à l’extérieur du réticulum endoplasmique (Golgi, membrane) et permettent le recrutement d’une enzyme qui permet l’ubiquitination des molécules du CMHI et leur dégradation
La protéine Nef bloque l’acidification des vacuoles contenant les molécules de classe II: processing altéré
Inhiber la présentation de l’antigène! (virus)ntigène
Antigenic drift
Antigenic shift
Virus humain Virus porcin
Modifications mineures tous les 2 à 3ans (mutations): anticorps qui ne sont plus parfaitement protecteurs
Modifications majeures par recombinaison avec des gènes viraux issus d’un réservoir animal: immunité acquise précédemment n’est plus protectrice
Y Y
Neisseria gonorrhoeae:piline
Salmonella typhi murium:flagelline
Ac anti-piline ou anti-flagelline produits au cours de la 1° infection
pilineflagelline
2° infection parS. typhi murium ou N. gonorrhoeae dont les gènes codant pour la flagelline ou la piline ont varié: ac préexistantsinefficaces.
Y
YY
Réarrangement programmée du DNA: présence de gènes variants
ASP299GLY/ : DIMINUTION RÉPONSE AU LPSTHR399IIE : PRÉDISPOSITION À LA MALARIAAsthme, atherosclérose, RA, inflammations digestives
TLR4
ARG753GLN : AUG. SUSCEPTIBILITÉ TUBERCULOSE DIMINUTION RÉPONSE GRAM +
ARG677TRP: AUG. RISQUE LÈPRE LÈPROMATEUSEInfections tractus urinaire, asthme, RA
TLR2
TLR5
Arg39 3STOP: AUG. SUSCEPTIBILITÉ MALADIE DU LÉGIONNAIRE
Exemples de polymorphismes dans les TLRs
Arrbour et al. 2000Mockenhaupt et al. 2006
Pandney et Agraval 2006Mahotra et al. 2005
Hawn et al. 2003
IRAK4
• DÉFICIENCE : -AUG. SUSCEPTIBILITÉ BACTÉRIES PYOGÈNES-RÉSISTANCE AUX INFECTIONS FUNGIQUES, VIRALES ET PARASITAIRES
NEMO
C417R : AUG INFECTIONS PYOGÈNES
MAL
S180L : EFFET PROTECTEUR CONTRE LA MALARIA, TUBERCULOSE, BACTÉRIÉMIES
C558T : AUGMENTE LA SUSCEPTIBILITÉ À LA TUBERCULOSE
DAY 2004PICARD ET AL. 2003
Ku et al. 2005
Hawn et al. 2003Khor et al. 2007
ILE 602SerLèpre
TLR1
TLR9T-1486CMalaria
Pas de mycobactéries vivantesPrésence de granulomesRéponse Th1 normale
Nbreuses mycobactéries vivantesAbsence de réaction inflammatoire
Lèpre tuberculoïde Lèpre lépromateuse
IL-2
INF-g
TNF-b
LT LL LT LL
IL-4
IL-5
IL-10
Superantigènes: molécules se liant à des molécules de classe II du CMH et à des séquences peptidiques de certaines familles Vβ de TCR (1 à 10% de LT expriment
ces séquences)
Activation polyclonale des LT et des macrophages avec production massive de cytokines: IL-2, TNF-α, IFN-γ: nausées, diarrhées,
œdème cérébral, pulmonaire, insuffisance rénale….Toxi-infections alimentaires: TSST-1 des staphylocoques
CHOC SEPTIQUEhypotension, coagulation
intravasculaire disséminée...
Synthèse de cytokines pro-inflammatoires:TNF-a, IL-1, IL-6 IL-12, IL-18 par les cellules endothéliales, LT, monocytes, /macrophages, cellules dendritiques, cellulesmusculaires lisses…...
Lipide A
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