Imunoterapia em câncer de pulmão
André Luiz Silveira
Oncologista
BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo
BREVE HISTÓRICO
1868-82AC
Relatos no EgitoAntigo de regressãotumoral espontâneaou após infecção
Busch e FehleisenRegressão tumoral após infecçãointencional por erisipela ¹,²
1891
William Coley Regressão de sarcoma com infusão da “Toxinade Coley” ³
1909
Paul Ehrlich propõeo papel do sistemaimmune contra o cancer 4
1950s
Burnet e Thomas e a teoria da Imunovigilância 4
1980s
Imunosupressão empacientes HIV elevarisco de neoplasias 5
1990s
Antígenos tumoraisdeterminandoresposta imunedependente de célsT 6
1995
Papel dos reguladores das células T –Checkpoints imunológicos 7
2011
Aprovação Anti-CTLA-4 Ipilimumabe FDA (melanoma) 8
2016
Aprovação Anti-PD-1 / PD-L1 FDA 9
1. Busch W. Berlin Klin Wochenschr, 1868;5:137. Coley WB. 2. Fehleisen F. Dtsch Med Wochenschr, 1882;553-4. 3. Am J Med Sci. 1893;105:487–511. 4. Ichim CV. J Transl Med. 20058;3:8. 5. Levine AM et al. Curr Probl Cancer. 1987;11:209–55. 6. van der Bruggen P et al. Science. 1991;254:1643–1647. 7. Tivol EA. et al. Immunity. 1995;3:541–547. 8. Mansh M. Yale J Biol Med. 2011;84:381-9. 9. Halpert M et al. Stem Cells Dev. 2016;25:774-87 / US FDA.
Coley, Am J Med Sci 1893;105:487-510
TRANSFERÊNCIA
DE CÉLULAS T
ADOTIVAS
IL-2
IFN
Anti-PD-1
Anti-PD-L1
Anti-CTLA4
CAR-T
Sipuleucel-T
HPV
Hepatite B
BCG
IMUNOTERAPIA
Trastuzumabe
PertuzumabeCetuximabe
INIBIDORES DE
CHECKPOINT
CITOCINAS
ANTICORPOS
MONOCLONAISVACINAS
Talidomida
DROGAS
IMUNOMODULADORAS
O “QUINTO PILAR” DA TERAPIA CONTRA O CÂNCER
Objetivo
- A imunoterapia tem como objetivo estimular a resposta imunológica do próprio organismo contra ascélulas tumorais, eliminando-as.
- O tumor, entretanto, tem vários mecanismos que fazem com que a célula maligna não seja reconhecidapelo sistema imune (como uma camuflagem) ou produz substâncias que suprimem o sistema imune.
Objetivo
- A imunoterapia tem como objetivo estimular a resposta imunológica do próprio organismo contra ascélulas tumorais, eliminando-as.
- O tumor, entretanto, tem vários mecanismos que fazem com que a célula maligna não seja reconhecidapelo sistema imune (como uma camuflagem) ou produz substâncias que suprimem o sistema imune.
A imunoterapia não ataca diretamente a célula maligna,mas sim retira os mecanismos de defesa dessas célulasperante o nosso sistema imunológico
SISTEMA IMUNE E O CÂNCER
Nat Rev Cancer. 2016 Apr;16(4):219-33.
REGULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE
CTLA-4
Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64
São proteínas (Check points) que bloqueiam o linfócito T
REGULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE
PD-L1
Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64
O sistema imunológico do organismo afetado deixa de reconhecer as células tumorais como algo anormal, liberando a proliferação das mesmas.
Ribas et al. Science 2018
INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNE
Impedem que a célula tumoral bloqueie a açaõ
dos linfócitos T
Mecanismos de escape tumoral
Mecanismos de escape tumoral
Imunoterápicos (inibidores de checkpoints) já existentes
https://medi-paper.com/us-fda-approved-immune-checkpoint-inhibitors-approved-immunotherapies/
Imunoterapia na prática em câncer de pulmão
Tipos de câncer de pulmão
• Câncer de pulmão de pequenas células(10-15%)
• Câncer de pulmão não pequenas células(85-90%)
- Escamoso. (25-30%)
- Não escamoso – Adenocarcinoma (40%)
- Outros mais raros
Câncer de pulmão não pequenas célulasTumores N2 Clínico – irressecável• Quimioterapia + radioterapia seguida por imunoterapia de
manutenção
RT
QT
• Cisplatina
• Etoposídeo
RT
QT
• Cisplatina
• Pemetrexede
RT
QT
• Carboplatina
• Paclitaxel
RC, RP ou DE Durvalumabe
Estudo PACIFIC
Estudo randomizado2:1
Pacientes com tumor de pulmão N2 Irressecável
Não pequenas célulasQT + RT
Durvalumabe por 12 meses
Placebo
N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
N Engl J Med 2018; 379:2342-2350
Sobrevida média de livre de progressão
Durvalumabe – 17,2 meses
Placebo – 5,6 meses
Câncer de pulmão Não pequenas célulasDoença Metastática
• Sempre importante saber expressão de PD-L1
- 50% acima de 1%
- 23-30% acima de 50%
• Pesquisar Mutações : EGFR, ALK, ROS-1, BRAF V600E
N Engl J Med 375:1823, 2016
Câncer de pulmão Não pequenas célulasDoença Metastática
Não escamosa. EGFR, ALK e ROS-1 negativos. PD-L1≥50%
Pembrolizumabe
Carboplatina/Cisplatina
+ Pemetrexede + Pembrolizumabe por 4 ciclos
Seguido por manutenção de Pemetrexede +
Pembrolizumabe
Carboplatina + Paclitaxel + Bevacizumabe +
Atezolizumabe por 3-6 ciclos
Seguido por manutenção de Bevacizumabe + Atezolizumabe
N Engl J Med 375:1823, 2016
KEYNOTE-024
305 pacientes. Não pequenas células metastático. EGFR e
ALK negativos.
PD-L1 ≥50%
Pembrolizumabe
Carboplatina/Cisplatina
+ Pemetrexede/Gemzar
ou Carboplatina + Paclitaxel
4 a 6 ciclos
N Engl J Med 375:1823, 2016
KEYNOTE-024
N Engl J Med 375:1823, 2016
KEYNOTE-024
SLP: 10,3 x 6 meses
N Engl J Med 375:1823, 2016
KEYNOTE-024
SG: 30 x 14,2 meses
KEYNOTE-189
N Engl J Med 378:2078, 2018
616 pacientes. Não escamosa metastático. EGFR e ALK
negativos.
Qualquer PD-L1.
Carboplatina/Cisplatina + Pemetrexede
4 Ciclos
Pemetrexede
(manutenção)
Carboplatina/Cisplatina
+ Pemetrexede
+ Pembrolizumabe
4 ciclos
Pemetrexede + Pembrolizumabe
(manutenção)
KEYNOTE-189
N Engl J Med 378:2078, 2018
SLP: 8,8 X 4,9 meses
KEYNOTE-189
N Engl J Med 378:2078, 2018
Sobrevida em 1 ano: 69,2% x 49,4%
KEYNOTE-189
N Engl J Med 378:2078, 2018
Sobrevida em 1 ano61,7% x 52,2%
Sobrevida em 1 ano71,5% x 50,9%
Sobrevida em 1 ano73,0% x 48%
IMPower 150
N Engl J Med 378:2288, 2018
1202 pacientes. Câncer de pulmão de células não
pequenas metastático. Sem QT prévia.
EGFR e ALK negativos.
Carboplatina + Paclitaxel + Bevacizumabe
4-6 ciclos
Bevacizumabe
(manutenção)
Carboplatina + Paclitaxel
+ Bevacizumabe + Atezolizumabe
4-6 ciclos
Bevacizumabe + Atezolizumabe
(manutenção)
Carboplatina + Paclitaxel + Atezolizumabe
4-6 ciclos
Atezolizumabe
(manutenção)
IMPower 150
N Engl J Med 378:2288, 2018SLP: 8,3 x 6,8 meses
IMPower 150
N Engl J Med 378:2288, 2018
SG: 14,7 x 19,2 meses
KEYNOTE407
N Engl J Med 379: 2040-2051, 2018
559 pacientes. Escamoso metastático.
Carboplatina +
Paclitaxel/nab-paclitaxel
+ Pembrolizumabe
Pembrolizumabe
(manutenção)
Carboplatina + Paclitaxel/nab-paclitaxel
+ PlaceboPlacebo
KEYNOTE407
N Engl J Med 379: 2040-2051, 2018
SLP: 6,4 x 4,8 mesesSG: 15,9 x 11,3 meses
IMPower133
N Engl J Med 379:2200-2229, 2018
201 pacientes. Tumor de pequenas células de
pulmão.
Doença extensa.
Carboplatina + Etoposídeo +
Placebo
Placebo
Carboplatina +
Etoposídeo +
Atezolizumabe
Atezolizumabe
(manutenção)
IMPower133
N Engl J Med 379:2200-2229, 2018
SLP: 5,2 x 4,3 mesesSG: 10,3 x 12,3 meses
Conclusões- Tratamento que aumenta a resposta imune para combater o câncer
- A imunoterapia é uma estratégia muito promissora e que vem mostrando ótimos resultados notratamento de vários tipos de cânceres
- É possível a associação de imunoterápicos (p ex, anti-PD-L1 + anti-CTLA4) em alguns cenários, mas àscustas de maior toxicidade
- Também existe um potencial para atividade antitumoral aumentada ao combinar imunoterapia comoutras modalidades de tratamento anticâncer (p ex, radioterapia e quimioterapia)
- É o tratamento mais promissor desde o desenvolvimento da quimioterapia da década de 40
- Melhor perfil de efeitos colaterais
- Pode gerar controle de doença a longo prazo, com resposta duradouras
- Desafios: necessidade de biomarcadores e custo do tratamento
- A imunoterapia já mudou favoravelmente, a história natural de várias neoplasias malignas.
OBRIGADO