M.Thill
PD Dr. M. Thill Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Zertifiziertes Brustzentrum (DKG/DGS)
Zertifiziertes Gynäkologisches Krebszentrum (DKG)
Zertifizierte Gynäkologische Dysplasieeinheit (DKG)
Zertifiziertes Endometriosezentrum (SEF/EEL)
AGAPLESION Markus Krankenhaus
Frankfurt am Main
Indikationen zu risikoreduzierenden Eingriffen an Brust und Eierstock
HEPE-Jahressitzung, Frankfurt, 20.06.2017
M.Thill
• Speaker honoraria: Roche, Boehringer Ingelheim, Celgene, Genomic Health,
AstraZeneca, Amgen, Teva, Novartis, Myriad, RTI Surgical
• Consultant honoraria: Roche, Celgene, Genomic Health, AstraZeneca, Amgen, Teva,
Novartis, Pfizer, Sysmex, Serag-Wiessner, SurgicEye, pfm Medical, RTI Surgical
• Travel reimbursement: Roche, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Genomic Health,
AstraZeneca, Amgen, Teva, Novartis, Pfizer, Myriad, Sysmex, Serag-Wiessner, pfm Medical, RTI Surgical
Conflict of Interest
M.Thill
M.Thill
M.Thill
M.Thill
*Online über die Ärztekammer Westfalen-Lippe basierend auf den Kriterien des DK-FBEK:
www.aekwl.de/brustzentren-download
Checkliste
M.Thill
Erkrankungsrisiken bei BRCA1/2
Mutationsträgerinnen
M.Thill
Brustkrebs
M.Thill
Erkrankungsrisiken für BRCA1/2-Mutationsträgerinnen
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 20 30 40 50 60 70
BRCA1 MaCa
BRCA1 OvCa
Allg. MaCa
Allg. OvCa
Alter
Mavaddat et al. JNCI 5.6.2013
0
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0 20 30 40 50 60 70
BRCA2 MaCa
BRCA2 OvCa
Allg. MaCa
Allg. OvCa
Alter
Erkr
anku
ngs
risi
ko %
MaCa OvCa
BRCA1 60% (95%CI=44-75%) 59% (95%CI=43-76%)
BRCA2 55% (95%CI=41-70%) 16% (95%CI=7.5-34%)
Erste prospektive Daten !
M.Thill
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >=70
Jahre
BRCA1
BRCA2
Brustkrebsrisiko der Allg.-
Bev. 50-70 Jahre
(RKI - Krebs in Deutschland)
Mavaddat et al. JNCI 5.6.2013
Altersabhängige Erkrankungsraten für Brustkrebs bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen
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Klinische Implikationen:
Genotyp/Phenotyp-Korrelation
TNBC
Normal 30
HER2
Luminal A
Luminal B
Der Genotyp determiniert nicht nur die
Erkrankungspenetranz, sondern auch den
klinischen Phänotyp und den Krankheitsverlauf
BRCA1 BRCA2
RAD51C*
Molecular
subtypes
*Meindl et al. Nat. Genet 2010
Gevensleben et al. 2014
M.Thill
Erweiterung der Einschlusskriterien singuläres TNBC
altersabhängige Mutationsprävalenzen bei
TNBC ohne familiäre Belastung:
Engel et al. submitted
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TNBC and BRCA1/2 mutation
Couch et al. JCO 2014
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Fazit für Klinik und Praxis
Neue Einschlusskriterien (vdek ab 1.10.2016)
Triple-negatives Mammakarzinom vor dem 51. Lebensjahr (auch ohne familiäre Belastung)
Ovarialkarzinom vor dem 81. Lebensjahr (auch
ohne familiäre Belastung)
nur im Konsortium
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Wer sollte auf Mutationen in den Genen
BRCA1 und BRCA2 getestet werden?
Familien mit (je aus einer Familienseite)*
mindestens drei an Brustkrebs erkrankten Frauen unabh. vom Alter
mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, von denen eine vor dem 51. Lebensjahr
(LJ) erkrankt ist
mindestens einer Brust- und einer an Eierstockkrebs erkrankten Frau
mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau
mindestens zwei an Eierstockkrebs erkrankten Frauen
mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau mit einem
Ersterkrankungsalter vor dem 51. LJ
mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau vor dem 36. LJ
mindestens ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r
an Brust- oder Eierstockkrebs
Empfohlene Kriterien mit einer Mutationsnachweisrate <10% im höheren Lebensalter
eigene Erkankung mit tripel negativem Mammakarzinom mit Erkrankungsalter ≤ 60 Jahren
eigene Erkrankung mit Ovarialkarzinom
Oxford LOE: 2b GR: B AGO: ++
*Einschlusskriterien (EK) des deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBEK)
basierend auf der genetischen Analyse von ca. 25.000 Familien, getestet bis 2015; bei Vorliegen eines dieser EK
liegt die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer Mutation bei >=10 %
Eine Erfassung möglichst aller Mutationsträgerinnen ist anzustreben. Hierzu sollten geeignete
Einschlusskriterien weiter validiert werden und Nutzen und Schaden in Studien erarbeitet werden.
M.Thill Rhiem K et al., Geburtsh Frauenheilk 2012
Familial constellation and empirical probability of pathogenic mutations in the BRCA genes. Source: German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer, 2011.
M.Thill
Drei Szenarien für die genetische Testung der TNBC
Test entsprechend Checkliste: TNBC <36 Jahre oder bil. oder weiterer Fall
Nach EBM, wird vergütet
Test in Kooperation mit Konsortium: Sing. TNBC <50 Jahre
Vergütung über Spezialverträge
Test entsprechend AGO: Sing. TNBC < 60 Jahre
Vergütungslücke zwischen 50-60 Jahre
1
2
3
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Stand der Forschung: Oligogenetischer Erbgang und genetische
Heterogenität
minor allele frequency
dis
ease
ris
k
high risk genes (OR >5.0)
(BRCA1/2, PALB2?)
moderately penetrant risk genes (OR 1.5 - 5.0)
(RAD51C, ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PTEN….)
low risk variants / modifiers (OR/HR <1.5)
(FGFR2, TOX3, 2q35, 11q15, SLC4A7, 5p12, MAP3K1…)
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Brustkrebsrisikogene mit hohem*
Erkrankungsrisiko
BRCA1, BRCA2
PALB2
ATM**
CHEK2**
2a A ++
3a B +/-
3a C -
3a C -
Oxford / AGO
LOE / GR
Beurteilt werden nur Gene mit einer Mutationsfrequenz
von mindestens 0,5% in Brustkrebspopulationen.
* BRCA1/2 sind Gene mit hohem Risiko. Des Weiteren gibt es Gene mit mittlerer und
geringer Risikoerhöhung.
**Diese Gene werden aufgrund der momentanen Datenlage als moderate Risikogene
eingestuft.
Eine Teilnahme an prospektiven Studien oder Registern wird dringend empfohlen.
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Syndrome Gene Alteration Lifetime Risk BC
Li Fraumeni p53 ~ 50 %1
Cowden PTEN ~ 25 %2
Hereditary diffuse gastric cancer
syndrome
CDH1 ~40-50 % (lobular)3
Peutz-Jeghers Syndrome STK11/ LKB1 ~45-50 %4
Ovary: ~20 %
Cervix: ~10 %
Uterus: ~10 %
Lynch mismatch repair MLH1, MSH2,
MSH6, PMS2
up to twofold increased risk
compared to general population5
Endometrial: ~ 25-60 %
Ovary: up to 25 %
Ataxia telangiectasia
(AT-Syndrome)
ATM 20-40 %6
Franconi Anämie RAD51C / D
PALB2
Ovary: ~ 10 %7,8
> 30 %9
Nijmegen-Breakage Syndrome NBN 20-30 %10,11 for slavic founder
mutation 657del5
Nicht BRCA-assoziierte erbliche Krebssyndrome mit
erhöhtem Brustkrebsrisiko
Empfehlung: genetische Beratung: GCP
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Klinisch nicht validierte
Brustkrebs-Genpanels APC ATM ATR BAP1 BARD1 BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CDK4 CDKN2A CHEK1 CHEK2 EPCAM FAM175A GALNT12 GEN1 GREM1 HOXB13 MLH1 MRE11A MSH2 MSH6 MUTYH NBN PALB2 PMS2 PRSS1 PTEN RAD50 RAD51 RAD51C RAD51D RET SMAD4 STK11 TP53 TP53BP1 VHL XRCC2
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ATM BARD1 BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CHEK2 MRE11A MUTYH NBN PALB2 PTEN RAD50 RAD51C STK11 TP53
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ATM BARD1 BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CHEK2 EPCAM FANCA FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG MEN1 MLH1 MRE11A MSH2 MSH3 MSH6 NBN PALB2 PMS1 PMS2 PTCH1 PTEN RAD50 RAD51C STK11 TP53
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AIP ALK APC ATM BAP1 BLM BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 BUB1B CDC73 CDH1 CDK4 CDKN1C CDKN2A CEBPA CEP57 CHEK2 CYLD DDB2 DICER1 DIS3L2 EGFR EPCAM ERCC2 ERCC3 ERCC4 ERCC5 EXT1 EXT2 EZH2 FANCA FANCB FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANCL FANCM FH FLCN GATA2 GPC3 HNF1A
HRAS KIT MAX MEN1 MET MLH1 MSH2 MSH6 MUTYH NBN NF1 NF2 NSD1 PALB2 PHOX2B PMS1 PMS2 PRF1 PRKAR1A PTCH1 PTEN RAD51C RAD51D RB1 RECQL4 RET RHBDF2 RUNX1 SBDS SDHAF2 SDHB SDHC SDHD SLX4 SMAD4 SMARCB1 STK11 SUFU TMEM127 TP53 TSC1 TSC2 VHL WRN WT1 XPA XPC
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APC ATM BARD1 BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CDK4 CDKN2A CHEK2 EPCAM MLH1 MSH2 MSH6 MUTYH NBN PALB2 PMS2 PTEN RAD51C RAD51D SMAD4 STK11 TP53
ATM BARD1 BRCA1 BRCA2 BRIP1 CDH1 CHEK2 MRE11A MSH6 NBN PALB2 PTEN RAD51 RAD51C STK11 TP53
CE
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gene
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TruRisk® BC/OC Genpanel (34 Gene)
des Dt. Konsortiums
Genselektion: 10 BC/OC ‘Kerngene’ (Daten zur Risikoerhöhung)
5 HNPCC Gene
19 BC/OC wiss. Gene (Validierung im Konsortium)
Strategie:
Validierung in prospektiver Kohorte, ständige Expansion und
Verbesserung
ATM core gene
BRCA1 core gene
BRCA2 core gene
CDH1 core gene
CHEK2 core gene
NBN core gene
PALB2 core gene
RAD51C core gene
RAD51D core gene
TP53 core gene
MLH1 Lynch syndrome
MSH2 Lynch syndrome
MSH6 Lynch syndrome
PMS2 Lynch syndrome
EPCAM Lynch syndrome
19 weitere
Forschungsgene
M.Thill Couch FJ et al., SABCS 2016
M.Thill
M.Thill
M.Thill
M.Thill
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Gegenwärtige klin. Bedeutung weiterer
Risikogene
Weitere moderate und niedrig penetrante Gene und Allele werden vermutlich durch einen oligo- oder polygenen Erbgang übertragen
Moderate Risikogene sind selten mutiert und scheinen mit spezifischen Tumorsubtypen assoziiert zu sein
Niedrigrisikovarianten erhöhen das Risiko nur unwesentlich. Sie scheinen aber multiplikativ zu wirken, sodass die Analyse eines Panels zukünftig von klinischer Relevanz werden kann.
Derzeit sollten moderate und niedrig penetrante Gene und Allele daher nur im Rahmen von prospektiven Kohortenstudien wie der des deutschen Konsortiums untersucht werden.
Genetische Analyse von moderaten Risikogenen 3b B +/- e.g. Genpanel
Genet. Analyse von Niedrigrisikoallelen 3b D --
Zuweisung an spezialisierte Zentren des Konsortiums 5 D +
oder kooperierende Zentren
Oxford / AGO
LoE / GR
M.Thill
Prophylaktische OP?
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Chirurgische Prävention
Eine sekundär prophylaktische
unilaterale oder bilaterale Mastektomie
ist ohne das Vorliegen von genetischen
Risikofaktoren nicht indiziert
Oxford / AGO
LoE / GR
2a B +*
* Studienteilnahme empfohlen
M.Thill
Chirurgische Prävention bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen
Li et al., Clin Cancer Research 2016
JAMA Sept. 2014
M.Thill
M.Thill
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Eierstockkrebs
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Wer sollte auf Mutationen in den Genen
BRCA1 und BRCA2 getestet werden?
Familien mit (je aus einer Familienseite)*
mindestens drei an Brustkrebs erkrankten Frauen unabh. vom Alter
mindestens zwei an Brustkrebs erkrankten Frauen, von denen eine vor dem 51. Lebensjahr
(LJ) erkrankt ist
mindestens einer Brust- und einer an Eierstockkrebs erkrankten Frau
mindestens einer an Brust- und Eierstockkrebs erkrankten Frau
mindestens zwei an Eierstockkrebs erkrankten Frauen
mindestens einer an beidseitigem Brustkrebs erkrankten Frau mit einem
Ersterkrankungsalter vor dem 51. LJ
mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Frau vor dem 36. LJ
mindestens ein an Brustkrebs erkrankter Mann und mindestens ein/e weitere/r Erkrankte/r
an Brust- oder Eierstockkrebs
Empfohlene Kriterien mit einer Mutationsnachweisrate <10% im höheren Lebensalter
eigene Erkankung mit tripel negativem Mammakarzinom mit Erkrankungsalter ≤ 60 Jahren
eigene Erkrankung mit Ovarialkarzinom
Oxford LOE: 2b GR: B AGO: ++
*Einschlusskriterien (EK) des deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (DK-FBEK)
basierend auf der genetischen Analyse von ca. 25.000 Familien, getestet bis 2015; bei Vorliegen eines dieser EK
liegt die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer Mutation bei >=10 %
Eine Erfassung möglichst aller Mutationsträgerinnen ist anzustreben. Hierzu sollten geeignete
Einschlusskriterien weiter validiert werden und Nutzen und Schaden in Studien erarbeitet werden.
M.Thill
• 10% der neu diagnostizierten Ovarialkarzinome haben eine erbliche Disposition
• BRCA1 Mutationsträgerinnen haben ein Risiko von 39% - 46% bis zum 70. LJ ein OC zu entwickeln
• BRCA2 Mutationsträgerinnen: 10% - 27%
• Normale Bevölkerung: Risiko von 1,4% ein OC zu entwickeln
• Indikation zur prophylaktischen bilateralen Salpingo-Oophorektomie
BRCA 1/2 - Ovarialkarzinom
Cancer, facts and figures 2015 Holman et al. Gynecol Oncol, 2014
S3 Leitlinie 2016
M.Thill
Prophylaktische OP?
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Guidelines Breast
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Chirurgische Prävention bei gesunden
BRCA1/2 Mutationsträgerinnen
Prophylaktische bilaterale
Salpingo-Oophorektomie (PBSO) 2c B ++*
- Reduziert die Brustkrebsinzidenz und -mortalität
- Reduziert die Eierstockkrebsinzidenz und -mortalität
- Reduziert die Gesamtmortalität
Risikoreduzierende bilaterale Mastektomie (RRM) 2c B +*
- Reduziert die Brustkrebsinzidenz
Die PBSO wird nach Abschluss der Familienplanung empfohlen
Die Abladate nach PBM zeigen eine erhöhte Rate an prämalignen Läsionen
Oxford / AGO
LOE / GR
* Studienteilnahme empfohlen
M.Thill German S3 Guideline Diagnostic, therapy, and surveillance of malignant ovarian tumors 2016
Deutsche S3 Leitlinie
M.Thill
• Senkung des Erkrankungsrisikos für ein Ovarial- oder Tubenkarzinom um 80->90%
• Signifikante Reduktion der Mortalität (HR 0.30, 95% KI 0.19-0.49)
• Keine Methode mit vergleichbarer Effektivität
• Geeigneter Zeitpunkt
• BRCA1: ab einem Alter von 35-40 Jahren
• BRCA2: ab einem Alter von 40-45 Jahren
• Außerdem zu berücksichtigen:
• Familienanamnese, insbesondere das jüngste Alter bei Diagnose eines Familienmitglieds
• Kinderwunsch
• BSO in der Prämenopause senkt das Risiko für ein Mammakarzinom um 50%
Ovarialkarzinom – Bilaterale Salpingo-Oophorektomie (BSO)
German S3 Guideline Diagnostic, therapy, and surveillance of malignant ovarian tumors 2016
M.Thill
NCCN 2017
M.Thill
Wer der BRCA Mutations-
trägerinnen lässt eine
prophylaktische OP durchführen?
M.Thill Chai X et a., Breast Cancer Res Treat 2014
Survival in correlation to tumor stage
M.Thill Chai X et a., Breast Cancer Res Treat 2014
Age specific utilization of RRSO (N=1.449 BRCA1/2)
M.Thill
Time to bilateral salpingo-oophorectomy
Bradbury et al., Genet Med. 2008
1996-2003 141 women
70% underwent PSO
M.Thill
Macht es Sinn die kontralaterale
Brust bei einer betroffenen
Patientin zu entfernen?
M.Thill
Risiken kontralateraler Brustkrebs
000 Rhiem K et al., Breast Cancer Res 2012
M.Thill 000 Van den Boek, JCO 2016
Risiken kontralateraler Brustkrebs
© AGO e. V. in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
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Improved Overall Survival After Contralateral Risk-
reducing Mastectomy in BRCA1/2 Mutation Carriers
Improved overall survival after contralateral risk-reducing
mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history of
unilateral breast cancer: a prospective analysis.
Heemskerk-Gerritsen BA1, Rookus MA, Aalfs CM, Ausems
MG, Collée JM, Jansen L, Kets CM, Keymeulen KB, Koppert
LB, Meijers-Heijboer HE, Mooij TM, Tollenaar RA, Vasen HF;
HEBON, Hooning MJ, Seynaeve C.
Int J Cancer. 2015 Feb 1;136(3):668-77. doi:
10.1002/ijc.29032. Epub 2014 Jul 8.
See table 3: Efficacy of contralateral risk-reducing
mastectomy on overall survival
M.Thill
Chirurgische Prävention bei erkrankten BRCA1/2 Mutationsträgerinnen
Mortalität:
HR 0.49 (95%CI=0.29-0.82)
Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy (CCRM) in BRCA1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer: A prospective analysis
median follow-up: 11.4 Jahre
kontralaterales MaCa CCRM
Gruppe: 4/242 (2%)
kontralaterales MaCa surveillance
Gruppe:
64/341 (19%)
P<0.001
Heemskerk-Gerritsen et al., IJC 2015
Überlebensvorteil vor allem bei: - jungen Pats. (<40 Jahre) - G1/2 - kein TNBC - Keine CTX
CCRM bei Pat. mit hohem Rezidivrisiko und niedrigem Mortalitätsrisiko
© AGO e. V. in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2017.1D
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Risiko-reduzierende Interventionen bei
erkrankten BRCA1/2 Mutation Trägerinnen
Bilaterale Salpingo-Oophorectomy (RR-BSO) 2b B +* reduziert OvCa Inzidenz und Mortalität reduziert Brustkrebsmortalität reduziert Gesamtmortalität (gegensätzlich Ergebnisse bezgl. kontralateraler
Brustkrebsinzidenz) Kontralaterale Mastektomie (PBM)* 2b B +/-
reduziert kontralaterale Brustkrebsinzidenz und die Mortalität Tamoxifen (reduziert kontralat. BrCa inzidenz) 2b B +/-* Indikationsstellung für PBM sollte Alter, Ersterkrankungsalter und betroffenes Gen 2a B ++* berücksichtigen
Oxford / AGO
LoE / GR
* Gesamtprognose muss berücksichtigt werden, Studienteilnahme empfohlen
M.Thill
BRCA1/2
• 50-60% der hereditären Mammakarzinome
• Gesunde Mutationsträgerinnen
Absolute Indikation zur RMM
Absolute Indikation zur BSO (Reduktion Brustkrebsrisiko um 50%)
• Erkrankte Mutationsträgerinnen
– Relative Indikation zur CRMM
• Bei niedrigem Mortalitätsrisiko und hohem Rezidivrisiko
Fazit I
M.Thill
PALB2 (8-9-fach erhöhtes Risiko)
• 0,6-3,9%
• Lebenszeitrisiko 35%
• Datenlage noch unsicher, daher keine Empfehlungen zu prophylaktischen Operationen
RAD51C (2-fach erhöhtes Risiko)
• Anteil von 0,9% an allen erblichen Mamma- und Ovarialkarzinomen
• Moderates Risikogen ohne Zusatznutzen einer prophylaktischen OP
CHEK2 (2-3-fach erhöhtes Risiko)
• Für 4% der Mammakarzinome verantwortlich
• Lebenszeitrisiko 20% ohne und 28% mit pos. Familienanamnese
• Moderates Risikogen ohne Zusatznutzen einer prophylaktischen OP
ATM (2-3-fach erhöhtes Risiko)
• Moderates Risikogen ohne Zusatznutzen einer prophylaktischen OP
Fazit II
M.Thill
Vielen Dank !