INFECÇÃO FÚNGICA
Profa. Maria Fernanda A BrancoDisciplina de Pediatria Neonatal
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO Escola Paulista de Medicina
0
20
40
60
80
100
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
UTI Neonatal HSPUTI Neonatal HSPUNIFESP UNIFESP –– EPMEPM
10001000--1499g 1499g 750750--999g999g500500--749g749g
Sobrevida Sobrevida NeonatalNeonatal
Brasil: Brasil: 19951995, , 2000 2000 e e 20042004Fonte: DATASUS, 2006Fonte: DATASUS, 2006
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40
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80
100
500-999 1000-1499
% de nascidos vivos
% de nascidos vivos
VERMONT OXFORD NETWORKVERMONT OXFORD NETWORK45.696 RN < 1500g em 2005 (> 600 UTI Neonatais –maioria nos EUA e inclui Canadá, Europa, Ásia, África e Oriente Médio)
Sobreviventes > 72 h = 41.271• Bactéria – 4.944 (12%)• Fungo – 970 (2%)
NEONATAL RESEARCH NETWORKNEONATAL RESEARCH NETWORK≈5.000 RN < 1500g em 1998-2000
15 UTI Neonatais Universitárias nos EUA
85 Sepse < 72 h com HC⊕
Fungo – 2,4%
1.319 Sepse > 72 h com HC⊕
Fungo – 10 a 12%Stoll et al. Pediatrics110:285-291, 2002 Mortalidade 30%
Freqüência (%) de Espécies de CandidaCandidíase Sistêmica
< 22Outras espécies< 11C. dubliniensis294C. parapsilosis< 17C. krusei< 112C. tropicalis624C. glabrata
6350C. albicansUTI neonataisUTI cirúrgicas
Rangel-Frausto et al. Clin Infec Dis 29:253-8, 1999; Crit care Med 27:887-92, 1999
Sepse Tardia (> 48 horas)177 ⊕⊕ de 359 hemoculturas
0
10
20
30
40
Número de HC
S. S. CoagulaseCoagulase negativonegativoS. S. aureusaureus
K. K. pneumoniaepneumoniaeP. P. aeruginosaaeruginosa
EnterobacterEnterobacter sp.sp.CandidaCandida sp.sp.
UTI Neonatal do HSP – UNIFESP – Jan/1997 a Mar/2004
50
60
INFECÇÃO HOSPITALAR TARDIAINFECÇÃO HOSPITALAR TARDIA
8 oral/perinealleveduras sem identificação
3 C parapsilosis
1 óbito44765.77176474
2006 (outu-bro)
1 ITU C albicans13 oral/perineal
leveduras sem identificação
3 C parapsilosis
2 óbitos59987.3941056322005
6 oral/perinealC albicans
1 C albicans
611177.2261105632004
CandidíaseLocalizada
CandidíaseSistêmica
Sepsetardia
IH tardia
Pacientes-dia
RN com IH
RN sob
risco
UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP
MODO DE TRANSMISSÃO
MATERNA COLONIZAÇÃO TRATO GASTROINTESTINAL E MUCOSA VAGINAL→ CANAL DE PARTO (C. albicans e C. glabrata)
NOSOCOMIALMÃOS DOS PROFISSIONAIS (C. parapsilosis)
COLONIZAÇÃO DA PELE, TGI e TGU • Admissão – 5%• 7 dias – 50% (C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata e C. parapsilosis)• 30 dias – 75%
Pfaller & Wenzel. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 11:287-91, 1992
Fatores do Hospedeiro
Fatores de Virulência
Colonização / ExposiçãoPele, TGI e TGU
Invasão / Translocação
Infecção Localizada Infecção Sistêmica
Colonização intensa com Candida sp.Prematuridade – IG < 28 sem. e/ou PN < 1000g (↓ Ig G materna anti-Candida)
Uso prolongado de antibióticos (alteração da flora TGI)
Cateteres (vasculares, drenos, shunt ventrículo-peritonial, cânula traqueal, sonda vesical)
Esteróides (Candida com receptores)
Neutropenia (PMN ingerem e matam a Candida)
HiperglicemiaNPP (alteração da flora GI)
Cirurgia abdominal e cardíaca
FATORES DE RISCO DO HOSPEDEIRO
Duração:ventilação mecânicacateter venoso centralnutrição parenteralDias até:iniciar enteralganhar o PNenteral plena
Peso ao nascerI. gestacionalSDRECNInstituição
Stoll et al, Pediatr Res 2001; 49:228A
SepseSepse > 72 horas > 72 horas -- PN 401PN 401--1500g1500g1319 RN com HC ⊕ e 4158 sem sepse15 UTIN - EUA
FATORES DE RISCO DO HOSPEDEIRO
SepseSepse >> 72 horas 72 horas -- PN 401PN 401--1500g1500g1319 RN com HC ⊕ e 4158 sem sepse
15 UTIN - EUA
60,278,6Internação
5,57,3Início da alimentação enteral
16,533,1Nutrição parenteral
1,12,6Cateter arterial periférico
8,516,4Cateter venoso percutâneo
1,37,2Cateter venoso central
2,84,0Cateter venoso umbilical
3,74,9Cateter arterial umbilical
11,623,7Ventilação mecânicaSem sepseCom sepse
MÉDIA
(Dias)
p<0,001
Stoll et al. Pediatrics 2002, 110:285-291
Schinabeck et al . 2004
C. albicans = blastoconídea, pseudohifa e hifaC. parapsilosis = produz pseudo-hifaC. grabrata = não produz hifa (não foi identificado fator de virulência)
FATOR DE VIRULÊNCIA = HIFA
• Produção de proteinases e fosfolipases
• Hidrofobicidade• Moléculas de superfície
(receptores e adesinas) aderem a epitélio, endotélio e cateter
• BIOFILME (qualquer cateter) - trombo mural / massa fúngica- resistência às drogas antimicrobianas
- fungemia persistente e êmbolos para outros órgãos 3o dia3o dia
7o dia7o dia
Infecção Fúngica SistêmicaSNC – 60% (meningite, ventriculite e múltiplos abscessos)
SISTEMA URINÁRIO – 60%(IRA, hipertensão arterial ou massas abdominais com hidronefrose por obstrução das vias urinárias
OFTALMITE – 50%(coriorretinite algodonosa com infiltração vítrea e endoftalmite)
EndocarditePulmonar Artrite OsteomieliteAbscesso hepático Perfuração intestinal
DiagnósticoDiagnósticoda da CandidíaseCandidíase
SistêmicaSistêmica
Fatoresde Risco
QuadroClínico
Exames Específicos
ExamesInespecíficos
QUADRO CLÍNICO E EXAMES INESPECÍFICOSQUADRO CLÍNICO E EXAMES INESPECÍFICOSRN com cateter (vascular, torácico, peritonial, vesical)RN período pós-operatórioRN em antibioticoterapia prolongada
• Distúrbios respiratórios/temperatura• ↑ oxigenoterapia/parâmetros ventilatórios• Hiperglicemia persistente com trombocitopenia• Neutropenia ou neutrofilia• Alteração bioquímica e celular inespecífica (LCR)• Massa fúngica na junção uretero-pélvica (US Renal) • Calcificações, cistos e massas fúngicas IV (US cerebral)• Lesão uni/bilateral (Oftalmoscopia indireta)• Infiltrado miliar (Rx tórax) e perfuração (Rx abdominal)• Trombo na ponta cateter ou massa AD (ecodoplercardiografia)
EXAMES ESPECÍFICOSTécnicas Microbiológicas
• SANGUE• LÍQUOR• URINA• Fluido peritonial,
pleural, articular• Traquéia e pele
(= colonização)
HEMOCULTURAMeio aeróbio ⊕ em 72 horas - 90% (máx. 10 dias)Determinar a espécie de Candida
AUTÓPSIAS DE RN• Especificidade – 100%• Sensibilidade – 30 a 80% (> 4 órgãos acometidos)
Coleta de vaso periféricoSe fungemia persiste em coletas diárias = envolvimento de vários órgãosHemocultura ⊕ = retirada do cateter
Métodos ⊕ sensíveis, confiáveis e rápidos de detecção – PCR (falsos ⊕ e não testados em RN)
Poucos estudos farmacocinética e farmacodinâmica
Duração ??? – não existem estudos
14 a 21 dias após HC, cultura de LCR e urina negativa
Endocardite – 6 semanas
• Polienos macrolídeos Anfotericina B = 1a opçãoPreparações lipídicas
• Pirimidina fluorinada → Flucitosina
• Triazol → Fluconazol
TRATAMENTO
ANFOTERICINA BPolieno que liga-se ao ergosterol na membrana celular e causa lise (fungo e de mamíferos)• Não existe VO• Pouca penetração no fluido extracelular (40-90% em 1 estudo PT)• Todas as espécies de Candida são suscetíveis• Meia vida – 15 dias• Precipitação com salina
DOSE - 0,5 a 1 mg/kg em 2-6 horas EV a cada 24 horas
EFEITOS ADVERSOS - MONITORIZAÇÃO↓ Fluxo urinário em 20-60% - débito urinário, U, C a cada 2 diasPerda urinária de K (hipocalemia), Mg e ↓ absorção de Na – eletrólitosAnemia e trombocitopenia - hemogramaFlebite Parada cardíaca (10x a dose)
ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL e COMPLEXO LIPÍDICO
Polieno que liga-se ao ergosterol e causa alteração da permeabilidade da membrana celular e morte – bactericida • Pouca absorção oral – Não existe VO• Penetração no fluido extracelular < anfotericina B• Todas as espécies de Candida são suscetíveis• Meia vida – 24 a 38 horas• Precipitação com salina
DOSE - 5 a 7 mg/kg em 2 horas EV a cada 24 horas
EFEITOS ADVERSOS - MONITORIZAÇÃOAnemia e trombocitopenia - hemogramaHipocalemia
(AmBisome ) (Abelcet)
extremamente onerosas
FLUCITOSINATransforma-se em fluorouracil que interfere na síntese de RNA • Absorção oral• Excelente penetração no fluido extracelular• Todas as espécies de Candida são suscetíveis• Resistência se uso como monoterapia• Meningite – flucitosina VO + anfotericina B ou fluconazol EV
DOSE - 12,5 a 37,5 mg/kg a cada 6 horas VO
EFEITOS ADVERSOS - MONITORIZAÇÃO↓ Fluxo urinário - débito urinário, U e CDepressão medular – hemograma 2x/semanaHepatite – enzimasDiarréia
Retirada do mercado brasileiro há 12 anos – Ministério de Saúde, 2006
FLUCONAZOL
Triazol que se liga ao citocromo P450 do fungo e interfere na síntese do esgosterol na membrana celular • Boa penetração no fluido extracelular – VO ou EV• Candida glabrata e Candida krusei resistentes• Meia vida – 30 a 180 horas
DOSE – Ataque 12 mg/kg e após 6 mg/kg em 30’ EV ou VOIntervalo depende da IG corrigida e idade pós-natal
MONITORIZAÇÃODados limitados em RN Função renal, leucograma (eosinofilia) e TransaminasesArritmia cardíaca grave (cisaprida)
ANTIFÚNGICOS NO TRATAMENTO DA INFECÇÃO FÚNGICA INVASIVA
1 estudo – 21 pacientes prematuros (Driessen, 1996)Fluconazol versus Anfotericina B + Flucitosina (meningite)
= MORTALIDADE (3 / 10 pacientes vs 4 / 11 pacientes)
REVISÃO SISTEMÁTICA - 2006www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/
Conclusão: não existem dados suficientes que favoreçam o uso de um determinado antifúngico com a finalidade de reduzir a mortalidade e os déficits de desenvolvimento neurológico em prematuros com doença fúngica invasiva suspeita ou confirmada.
Clerihew & McGuire, 23/out/03
REVISÃO SISTEMÁTICA - 2006www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/
ANTIFÚNGICO PROFILÁTICO ORAL PARA PREVENÇÃO DA CANDIDÍASE EM PREMATUROS -
3 estudos –67 RN – Nistatina versus não tratamento600 RN – Miconazol versus placebo21 RN – Nistatina versus fluconazol
= TEMPO DE INTERNAÇÃO, DE VENTILAÇÃO E MORTALIDADE
Conclusão: não existem dados suficientes que favoreçam o uso de antifúngico oral em RN MBP em UTIN para prevenir a infecção sistêmica por Candida sp.
Austin & Darlow, 24/out/03
METANÁLISEwww.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/ - 2006
ANTIFÚNGICO PROFILÁTICO ENDOVENOSO PARA PREVENIR A MORTALIDADE E MORBIDADE EM RN MBP
3 estudos americanos – 214 pacientes (29 óbitos de 203) Fluconazol 3 mg/kg EV vs Placebo (3-5 dias até 4-6 semanas)
↓ MORTALIDADE INTRA-HOSPITALAR ↓NUMBER TO TREAT = 9 (IC 95% 5 a 50)
Não existem dados de evolução em longo prazo.
Conclusão: Alguma evidência de que o uso profilático do fluconazol reduz a mortalidade intra-hospitalar em RN MBP. Necessidade de dados sobre a emergência de organismos com resistência fúngica estável.
McGuire, Cherihew, Austin, 7/nov/03
Dúvidas
Fluconazol profilático em UTIN
Uso 4-6 sem. ↓ Candidíase no EBP ?↓ Mortalidade pela Candida sp no EBP ?↓ Morbidade no EBP ?É seguro ? Deve ser implementado na UTIN ?
Prevenção de Infecção Fúngica em UTI Neonatal
Vigilância das taxas de infecção
Reavaliação em equipe das rotinas assistenciais
Redução dos fatores de risco
Medidas básicas de prevenção
O que pode ser feito?