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7/25/2019 Inibitori Aromatasi CA Seno

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GLI INIBITORI DELL'AROMATASI NEL TRATTAMENTOENDOCRINOLOGICO DEL CARCINOMA MAMMARIO

Dr. Gian Paolo Andreoletti, specialista in Oncologia, giornalista scientifico, Bergamo

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Il farmaco principale utilizzato nel trattamento endocrinologico del carcinoma mammario stato per molti anni,

ed per molti versi tuttora, il tamoxifen.. Sempre nuove evidenze cliniche stanno per imponendo gli iniitori

dell!aromatasi "in particolare #uelli di nuova generazione$ come farmaci ormonoterapici del futuro,

potenzialmente anche in chiave preventiva.

Es!rogeni e carcinoma mammario

Gli estrogeni hanno un ruolo definitivamente riconosciuto nella genesi e nello sviluppo del carcinoma

mammario.

%rmai a pi di cento anni fa risale la prima osservazione che la ovariectomia ilaterale "e dun#ue la

deprivazione estrogenica$ in grado di determinare la regressione di carcinomi mammari in fase avanzata in

donne in premenopausa "G.&. 'etson: (%n the treatment of inoperale cases of carcinoma of the mamma:

suggestions for a ne) method of treatment, )ith illustrative cases(, *ancet +-/ 0: +123+14$. Gli esatti

meccanismi attraverso cui gli estrogeni esercitano un ruolo oncogenetico a livello mammario non sono ancora

stati completamente chiariti. 5! proaile che intervengano azioni dirette "alchilazione di molecole cellulari, con

produzione di radicali attivi e danni alla struttura del D6A$ ed effetti indiretti "stimolo alla produzione di fattori

di crescita$.

Es"ressione !essu!ale ed a#ione $iologica dell'aroma!asi*!aromatasi un enzima della famiglia del citocromo P3271, che catalizza la reazione di sintesi degli estrogeni a

partire dagli androgeni "in particolare produzione di estrone da androstenedione e di estradiolo da

testosterone$. *!aromatasi presente nelle cellule della granulosa dei follicoli ovarici, e, in modo meno

rilevante, nel grasso sottocutaneo, nel fegato e nel muscolo. La produzione di estrogeni nelle donne in

postmenopausa da ascrivere quasi completamente all'azione delle aromatasi periferiche (cio non ovariche).

Un ruolo determinante svolto in questo senso dalle aromatasi del grasso sottocutaneo esiste infatti una

relazione diretta tra !od"#mass inde$ e livelli ematici di estrogeni in donne in postmenopausa.*a maggior parte

dei carcinomi mammari esprimono un!attivit aromatasica intratumorale. &ale attivit condiziona fortemente i

livelli intratumorali di estrogeni "giustificando una concentrazione di estradiolo, all!interno del tessuto tumorale,

superiore talora di +1 volte ai valori plasmatici$.

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A#ione $iologica degli ini$i!ori dell'aroma!asi

Gli iniitori dell!aromatasi iniiscono o inattivano l!enzima aromatasi, determinando conseguentemente

una soppressione totale della sintesi di estrogeni, in particolare nelle donne in postmenopausa. Gli iniitori

dell!aromatasi hanno una azione antiestrogenica totale e dunque sono privi dell'attivit agonistica parziale

propria del tamo$ifene, responsaile s di un effetto protettivo a livello di mineralizzazione ossea, ma anche di

un aumentato rischio di neoplasie uterine e di tromoemolie venose. Gli iniitori dell!aromatasi sono classificati

in ini!itori di tipo %"o inattivatori enzimatici steroidei: sono steroidi analoghi dell!androstenedione, che si legano

irreversiilmente al medesimo sito della molecola dell!aromatasi$ ed in ini!itori di tipo & " o iniitori enzimatici

non steroidei: sono sostanze a struttura non steroidea, che si legano reversiilmente al gruppo eme dell!enzima

aromatasi$.

Ini$i!ori dell'aroma!asi di "rima genera#ione

Il primo iniitore dell!aromatasi utilizzato nella pratica clinica stata l'aminoglutetimide, farmaco inizialmenteusato come anticonvulsivante. *!impiego della aminoglutetimide nella terapia del carcinoma mammario stato

via via aandonato per la sua azione iniitoria gloale sulla steroidogenesi surrenalica "(adrenalectomia

chimica($.

Ini$i!ori dell'aroma!asi di seconda genera#ione

Il principale iniitore dell!aromatasi di seconda generazione rappresentato dal formestane. Il formestane

un composto appartenente agli iniitori di tipo + "inattivatori enzimatici$. Si tratta di una molecola dotata di

uona efficacia clinica, il cui limite rappresentato principalmente dalla via di somministrazione "iniezioneintramuscolare$.

Ini$i!ori dell'aroma!asi di !er#a genera#ione

Gli iniitori dell!aromatasi di terza generazione sono rappresentati dall!anas!ro#olo"Arimidex$,

dal le!ro#olo"8emara$ e dall!e%emes!ane"Aromasin$. &ali composti non influenzano in modo significativo la

steroidogenesi surrenalica "e non modificano #uindi i livelli asali di cortisolo ed aldosterone$ ed hanno il

vantaggio di poter essere somministrati per via orale. *!anastrozoloed il letrozolosono iniitori dell!aromatsi di

tipo 0 "iniitori non steroidei$. 5ssi hanno una emivita plasmatica di circa 2 ore. *!e$emestane invece un

iniitore dell!aromatasi di tipo + "inattivatore steroideo$. *a sua emivita plasmatica di 04 ore. Gli iniitori

dell!aromatasi di terza generazione hanno dimostrato negli studi preclinici una elevata potenza "superiore di tre

ordini di grandezza rispetto a #uella dell!aminoglutetimide$, associata ad una uona tollerailit .

Con!roindica#ioni all'uso degli ini$i!ori dell'aroma!asi

*!utilizzo degli iniitori dell!aromatasi controindicato:

Nelle pazienti in premenopausa:gli inibitori dell'aromatasi inducono, nelle donnein premenopausa, un aumento della secrezione di gonadotropine, a causa delridotto feedback degli estrogeni a livello ipotalamico ed ipofisario. In alcuni


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esperimenti su animali, gli inibitori dell'aromatasi determinano in premenopausa

un aumento delle dimensioni e del peso delle ovaie.

Nelle pazienti con recettori ormonali negativi:le donne con carcinomi mammari

che risultano privi di recettori per gli estrogeni sono usualmente non responsive aitrattamenti ormonali.

&so degli ini$i!ori dell'aroma!asi nel !ra!!amen!o adiuan!e"os!(c)irurgico del carcinoma mammario

*a terapia adiuvante postchirurgica standard, nel carcinoma mammario con recettori estrogenaci positivi,

rappresentata dal tamoxifene, alla dose di 01 milligrammi al giorno per un totale di 7 anni di trattamento. &ale

tipo di terapia consente di ottenere una riduzione gloale di mortalit del 079, con effetti particolarmenteimportanti nelle pazienti con interessamento linfoghiandolare ascellare. *!aumentato rischio di sviluppo di

carcinomi uterini e di fenomeni tromoemolici, connesso con l!utilizzo di tamoxifene, ha tuttavia spinto gli

studiosi a mettere a punto nuove strategie terapeutiche. Sono stati avviati vari trial clinici per testare il possiile

ruolo degli iniitori dell!aromatasi di terza generazione nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in

donne in postmenopausa. Il primo e pi importante di #uesti trias lo studio A&A "Arimidex and &amoxifen

Alone or in omination$, condotto su -; pazienti.*ATAC Trialis!s' Grou"+ ,Anas!ro#ole alone or in

com$ina!ion -i!) !amo%i.en ersus !amo%i.en alone .or ad/uan! !rea!men! o. "os!meno"ausal

-omen -i!) earl $reas! cancer+ .irs! resul!s o. !)e ATAC randomised !rial,0 Lance! 12213 452+

67128

I risultati preliminari di #uesto studio, dopo un follo)3up mediano di ;; mesi, hanno dimostrato una

piccola ma statisticamente significativa riduzione nei tassi di recidiva neoplastica "49 contro -9$ nelle donne

che assumono anastrozolo, rispetto a #uelle arruolate nel gruppo tamoxifene. I dati a 2 anni, analizzati al

convegno di San Gallen 011; ed evidenziati nell!International onsensus Panel, confermano #uesta tendenza:

prolungamento della sopravvivenza liera da malattia pari all!,-9 per le pazienti in trattamento con

anastrozolo e dell!2,79 per #uelle in terapia con tamoxifen, con riduzione degli effetti collaterali farmaco3

indotti nel gruppo anastrozolo. *!associazione tamoxifen 3 anastrozolo non semra offrire vantaggi aggiuntivi

all!utilizzo dei singoli composti. *o studio A&A ha evidenziato anche una minore incidenza di neoplasie

mammarie controlaterali nelle pazienti in terapia con anastrozolo rispetto a #uelle in trattamento con tamoxifen

"1,;9 contro +9$. Bench la terapia adiuvante con tamo$ifene rimanga al momento il trattamento standard

nelle pazienti con recettori estrogenaci positivi, il trattamento con ini!itori dell'aromatasi pu rappresentare,

sulla !ase dei risultati dei recenti studi clinici, una valida alternativa in donne con rischio trom!oem!olico

elevato o con scarsa tolleranza al tamo$ifen.*a 8DA americana ha infatti recentemente approvato l!anastrozolo

per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario (earl


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evidenziato che la somministrazione per alcuni mesi di anastrozolo, letrozolo o exemestane in grado di

determinare riduzioni del volume tumorale superiori a #uelle otteniili con tamoxifen, consentendo nella gran

parte dei casi il ricorso ad una terapia chirurgica conservativa.

&so degli ini$i!ori dell'aroma!asi nel !ra!!amen!o del carcinomamammario me!as!a!ico

Diversi studi clinici multicentrici in doppio cieco hanno ormai dimostrato che gli iniitori dell!aromatasi di terza

generazione "in particolare letrozolo, ma proailmente anche anastrozolo ed exemestane$ sono superiori al

tamoxifen come !ra!!amen!o endocrino di "rima linea del carcinoma mammario aan#a!ocon recettori

estrogenaci positivi. ssi sono in grado di determinare una maggiore regressione tumorale ed un pi

prolungato periodo di controllo della malattia, imponendosi come uno dei principali avanzamenti terapeutici

degli ultimi anni in am!ito senologico.Gli iniitori dell!aromatasi di terza generazione si sono anche dimostrati

superiori al megestrolo acetato nella !era"ia endocrina di seconda linea del carcinoma mammarioaan#a!o, con una pi assa incidenza di effetti collaterali.

&so degli ini$i!ori dell'aroma!asi nel !ra!!amen!o "reen!io

del carcinoma mammario

*!effetto anti3estrogenico degli iniitori dell!aromatasi giustifica, da un punto di vista concettuale, una loro

azione iniitoria sullo sviluppo di neoformazioni tumorali mammarie. I risultati preliminari dello studio A&A

suggeriscono in effetti un possiile ruolo degli iniitori dell!aromatasi nel trattamento farmacologico preventivo

del carcinoma della mammella. ome detto precedentemente, #uesto importante trial clinico ha evidenziato una

minore incidenza di neoplasie mammarie controlaterali nelle donne in terapia adiuvante con anastrozolo rispetto

a #uelle in trattamento con tamoxifen "1,;9 contro +9$, dopo un follo)3up mediano di ;; mesi. Anche

se l'efficacia preventiva degli ini!itori dell'aromatasi sem!ra essere dunque superiore a quella del tamo$ifen,

ulteriori studi clinici sono in ogni caso necessari per definire il loro potenziale utilizzo nella chemioprevenzione

del tumore mammario in donne ad alto rischio

E..e!!i colla!erali degli ini$i!ori dell'aroma!asi

*!impiego dell!aminoglutetimide, iniitore dell!aromatasi di prima generazione, stato fortemente limitato dalla

sua interferenza con i processi steroidosintetici a livello surrenalico. Gli iniitori dell!aromatasi di ultima

generazione presentano viceversa una specificit di azione #uasi completa, con effetti pressoch nulli sui

valori asali di cortisolo ed aldosterone. *!anastrozolo, il letrozolo e l!exemestane hanno evidenziato un uon

profilo di tollerailit , con scarsa incidenza di effetti collaterali.

ampate di calore, secchezza vaginale, dolori muscoloscheletrici e cefaleasono talora descritti, ma comun#ue

con intensit lieve. L'effetto collaterale principale legato all'utilizzo prolungato degli inibitori

dell'aromatasi rappresentato dall'osteoporosi "che viceversa il tamoxifen non determina, in #uanto

dotato di attivit estrogenico3agonistica parziale a livello osseo$. i determina una maggiore incidenza di

fratture ossee nelle pazienti trattate con iniitori dell!aromatasi, rispetto a #uelle curate con

tamoxifen. L'osteopenia indotta dagli ini!itori dell'aromatasi pu essere prevenuta con l'assunzione

concomitante di !ifosfonati.


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Gli iniitori dell!aromatasi possono anche provocare un aumento del colesterolo totale ed >D*. ?lteriori studi

sono per necessari per chiarire il significato clinico di tali modificazioni del #uadro lipidico.

ConclusioniGli iniitori dell!aromatasi hanno dimostrato una elevata efficacia nel trattamento "terapia neoadiuvante, terapia

adiuvante, terapia di prima e seconda linea del carcinoma avanzato$ delle neoplasie mammarie con recettori

estrogenaci positivi, in donne in postmenopausa. *a loro uona tollerailit li rende farmaci discretamente

maneggevoli ed adatti, almeno per #uanto fino ad oggi noto, a trattamenti prolungati.

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@uesta revie) clinica stata realizzata grazie al contriuto di As!ra9eneca
http://content.nejm.org/cgi/content/extract/348/24/2431?maxtoshow=&HITS=20&hits=20&RESULTFORMAT=&author1=smith&searchid=1056554518120_7799&stored_search=&FIRSTINDEX=0&sortspec=Score+desc+PUBDATE_SORTDATE+desc&fdate=6/1/2000&tdate=6/30/2003&journalcode=nejmhttp://content.nejm.org/cgi/content/extract/348/24/2431?maxtoshow=&HITS=20&hits=20&RESULTFORMAT=&author1=smith&searchid=1056554518120_7799&stored_search=&FIRSTINDEX=0&sortspec=Score+desc+PUBDATE_SORTDATE+desc&fdate=6/1/2000&tdate=6/30/2003&journalcode=nejmhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11157042&dopt=Abstracthttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11157042&dopt=Abstracthttp://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/7/9/2620http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/7/9/2620http://content.nejm.org/cgi/content/extract/348/24/2431?maxtoshow=&HITS=20&hits=20&RESULTFORMAT=&author1=smith&searchid=1056554518120_7799&stored_search=&FIRSTINDEX=0&sortspec=Score+desc+PUBDATE_SORTDATE+desc&fdate=6/1/2000&tdate=6/30/2003&journalcode=nejmhttp://content.nejm.org/cgi/content/extract/348/24/2431?maxtoshow=&HITS=20&hits=20&RESULTFORMAT=&author1=smith&searchid=1056554518120_7799&stored_search=&FIRSTINDEX=0&sortspec=Score+desc+PUBDATE_SORTDATE+desc&fdate=6/1/2000&tdate=6/30/2003&journalcode=nejmhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11157042&dopt=Abstracthttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11157042&dopt=Abstracthttp://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/7/9/2620http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/7/9/2620