Inmunodeficiencias Primarias
Dr. Arnoldo Quezada Facultad de Medicina Universidad de Chile
Hospital Dr. Exequiel González Cortés
Incidencia relativa de IDP
Deficiencias
Humorales
(células B) 65% Deficiencias de
Complemento y
otras Innata 5%
Deficiencias
de Fagocitos
10%
Deficiencias
Celulares
(células T) 5%
Deficiencias
combinadas
(células T y B)
15%
Las Cuatro Inmunodeficiencias Primarias más frecuentes
• Déficit selectivo de IgA
• Hipogammaglobulinemia transitoria de
la infancia
• Deficiencia de subclases de IgG
• Deficiencia de anticuerpos específicos
Stiehm ER J Immunotoxicol 2008;5:227–234
Características comunes
• La mayoría de los enfermos tienen Inmunidad Celular, función fagocítica y niveles de Complemento normales
• Todas se caracterizan por infecciones respiratorias bacterianas recurrentes: rinosinusitis, otitis y bronquitis
• Bases moleculares desconocidas
• Cada entidad es heterogénea con múltiples causas: – factores genéticos
– exposición a drogas o tóxicos ambientales
– eventos prenatales
• Muy pocos necesitan Inmunoglobulina de reemplazo
• Pronóstico a largo plazo en general es bueno
Deficiencia selectiva de IgA Es la inmunodeficiencia primaria (IDP) más
frecuente con una prevalencia estimada de 1:600
individuos
• Definición: Deficiencia selectiva de IgA sérica, con IgG e IgM normales, en mayor de 4 años sin otras causas de hipogammaglobulinemia
• La IgA se concentra en las secreciones de las mucosas y es importante mecanismo de defensa local
• La gran mayoría de enfermos con deficiencia de IgA no presentan mayor susceptibilidad a infecciones, sin una explicación clara
• La deficiencia de IgA es considerada una ID humoral, pero la mayoría de los enfermos son asintomáticos
IgA secretora
Deficiencia selectiva de IgA
• Una minoría de los individuos deficientes de IgA son sintomáticos
• Presentan infecciones respiratorias recurrentes, autoanticuerpos, trastornos autoinmunes, gastrointestinales y rara vez reacciones anafilácticas a productos sanguíneos
• Para el diagnóstico se requiere medición de Igs, con niveles de IgG e IgM normales
• La necesidad de mayor evaluación depende de la presentación clínica
Deficiencia selectiva de IgA
• Dos niveles de severidad:
– SEVERA: IgA sérica menor de 7 mg/dL
– PARCIAL: IgA sérica mayor de 7 mg/dL y
bajo el límite inferior normal ajustado para la
edad
• Es un diagnóstico de exclusión
• Deben considerarse otras ID y déficit de
IgA secundario por medicamentos
Otras ID asociadas
• Deficiencia de anticuerpos específicos
• Deficiencia de subclases de IgG,
especialmente IgG2
• Ataxia telangiectasia
– Estos pacientes no deben considerarse
deficientes selectivos de IgA y la evaluación y
manejo estará definida por esta otra
alteración
Medicamentos que causan reducción de IgA
• Ciclosporina A (déficit permanente a pesar de suspensión)
• Anticonvulsantes: – fenitoína
– ácido valproico
– carbamazepina
• Tiroxina
• Captopril
• Sulfasalazina
• Sales de oro
• D-penicilamina
Manejo
• Pacientes asintomáticos: educación
• Pacientes con niveles indetectables:
screening basal para detectar anticuerpos
anti-IgA para conocer riesgo con
productos sanguíneos y alertar
• Pacientes sintomáticos respiratorios:
evaluar y tratar causas predisponentes de
infecciones (asma, rinitis, sinusitis crónica)
Manejo
• Enfermos con infecciones respiratorias recurrentes a pesar de tratamiento agresivo de causas predisponentes: antimicrobianos preventivos (evidencia 2C)
• Enfermos con infecciones respiratorias recurrentes, con respuesta alterada a vacunas que no mejoran con antimicrobianos preventivos: IGIV de reemplazo (evidencia 2C)
• Enfermos con reacciones a productos sanguíneos y plasma: medir anticuerpos anti-IgA. Si son positivos: protocolos para prevenir reacciones según el producto sanguíneo necesario www.primaryimmune.org/publications/book_pats/book_pats.htm.
Hipogammaglobulinemia transitoria de
la infancia
• Niveles bajos de IgG (<2 DS del promedio para la edad)
• Con/sin disminución de IgA y/o IgM
• Mayor de 6 meses de edad
• Sin otra ID primaria
• Puede persistir más allá de los 5 años
• Incluye a niños sin aumento de susceptibilidad aumentada a infecciones y respuesta normal a antígenos de vacunas que rara vez consultan al inmunólogo
• Tiene significado clínico en un subgrupo de niños con infecciones frecuentes y/o mala respuesta de anticuerpos a vacunas
Hipogammaglobulinemia transitoria de
la infancia
• Los niños sintomáticos presentan infecciones severas o recurrentes desde las primeras semanas de vida: otitis, sinusitis, bronquitis, ocasionalmente neumonías
• Sepsis, meningitis o celulitis son infrecuentes
• Pueden presentar diarrea recurrente, varicela severa o candidiasis oral prolongada
• No son infrecuentes eczema atópico, sibilancias y alergia alimentaria
• Pruebas cutáneas o IgE específica son positivas e IgE elevada con frecuencia
• Alteraciones hematológicas son frecuentes: neutropenia leve, trombocitopenia
Características
• Habitualmente tiene respuesta de Acs. normal a
inmunización con toxoides diftérico y tetánico, a
veces antes que se normalicen los niveles de
Igs
• Es un diagnóstico de exclusión que se establece
en forma retrospectiva después de seguimiento
prolongado
• Diagnóstico diferencial con otras IDP que se
presentan en forma similar: XLA, IDCV y unos
pocos casos de SCID
Evolución y tratamiento
• La recuperación espontánea ocurre
habitualmente entre los 9 y 15 meses, con
niveles de IgG que se normalizan entre los 2 y 4
años de edad
• Si presentan infecciones respiratorias
recurrentes se sugiere profilaxis con AB (CMX o
amoxicilina)
• Se reserva IGIV para quienes tienen infecciones
severas y no responden a profilaxis con AB
Evaluación cada 6 ó 12 meses
• Estado general de salud: infecciones piógenas
por neumococo y Hemophilus
• Niveles de IgG, IgA, IgM
• Anticuerpos específicos: polio, toxoide tetánico,
isohemaglutininas; antineumococo al mes, 6 y
12 meses postvacuna en >2 años
• Subpoblaciones de linfocitos y respuesta
proliferativa en caso de sospecha de ID celular
“Transient hypogammaglobulinemia of infancy: Clinical and
immunologic features of 40 new cases” • Presentación: infecciones respiratorias recurrentes, otitis, bronquitis, Asma, GE rec.
• IGIV = 2 por 1 año, Sin infecciones graves durante el seguimiento
• 33/40 recuperaron antes de los 3 años. 7/40 mantienen Igs bajas a los 40-57 meses
Pediatrics International 2000;42, 647–650
“Impaired specific antibody response and increased B-cell population in transient hypogammaglobulinemia of infancy”
• 24 niños con IgG < 2 DS, edad x 12 ms
• 12/18 normalizaron IgG a los 24 meses y el resto a los 59 meses
• La mayoría tuvo títulos para vacuna de Hib no protectivos y 1/3 títulos no protectivos para tétanos
• 20/24 tuvieron diagnóstico de atopia: RA, AA, DA, asma 13/20 (54%)
Dorsey MJ et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:590–595
“Infants Presenting with Recurrent Infections and Low Immunoglobulins: Characteristics and Analysis of Normalization”
• n=49 < 24 ms, Igs séricas x ≤2 DS dos o más muestras
• Producción normal de anticuerpos específicos para tétanos y difteria, Sin alteración de IC, sin otra ID, seguimiento prospectivo
• Otitis y bronquitis rec, sibilancias, DA, AA
Durante el seguimiento 25/49 (51%) normalizaron las Igs;
80% varones, solo 48% antes de los 2 años.
En las niñas hubo un retraso significativo (p < .001).
No hubo muertes por infecciones graves.
Whelan MA et al. J Clin Immunol 2006;26:7-11
“Clinical features and follow-up of Chinese patients
with symptomatic hypogammaglobulinemia in
infancy”
• 91 niños menores de 2 años, Igs por debajo del rango normal para la edad, subpoblaciones de L normales, signos de alerta para IDP, seguimiento 2 a 3 años
• Presentación: – Infecciones respiratorias altas recurrentes 46%
– infecciones invasivas 3%
– atopia 32%
• Seguimiento 51/ 62 (82.25%) normalizaron Igs entre 12-48 meses de edad = THI
• Inicio precoz se correlacionó con mayor porcentaje de normalización
Chin Med J 2009;122(16):1877-1883
Deficiencia de subclases de IgG
• Criterios diagnósticos para deficiencia de
subclases clinicamente significativa:
– Una o más subclase baja con IgG total
normal o casi normal
– Respuesta a vacunación anormal
Deficiencia de subclases de IgG
• Alrededor del 20% de la población puede tener esta alteración
• Como la mayoría son asintomáticos esta definición identifica un hallazgo de laboratorio y no una enfermedad
• La ID clínicamente significativa se asocia con infecciones recurrentes y defecto en la respuesta de anticuerpos
• Predominan infecciones respiratorias: otitis, sinusitis, bronquitis causadas por bacterias habituales
• Cuando se asocia a otras ID (déficit selectivo de IgA, síndrome de DiGeorge, VIH) pueden presentar infecciones graves
Deficiencia de subclases de IgG
• Varones 75% de los casos
• Deficiencia de IgG2 es la más frecuente
• Antes de los 6 años pueden estar recuperándose de Hipogamaglobulinemia transitoria
• Antes de los 4 años es difícil el diagnóstico
• Infecciones graves como sepsis, neumonía, meningitis, celulitis son menos frecuentes
• Muchos son atópicos y obstrucción bronquial acompaña a las infecciones respiratorias
• También se asocia a enfermedades autoinmunes como PTI o LES
• Puede progresar a IDCV, si no se resuelve espontáneamente a los 10 años y se mantienen sintomáticos
“Immunoglobulin G subclass deficiency:
fact or fancy?”
• En las últimas 4 décadas se han reportado muchos enfermos con deficiencia de una o más subclases de IgG
• Con excepción de aquellos con niveles extremadamente bajos o ausentes de IgG2 e incapacidad para producir anticuerpos para antígenos polisacáridos es difícil conocer el verdadero significado clínico
• Se han descrito sujetos asintomáticos con ausencia total de IgG1, IgG2, IgG4 o IgA que producen anticuerpos normalmente
• También se han descrito numerosos niños sanos con niveles bajos de IgG2 con respuesta normal a antígenos polisacáridos
• En base a estas observaciones se puede concluir que la medición de subclases de IgG no es de gran utilidad en la evaluación de función inmune
• Esta medición no proporciona información sobre la capacidad del paciente para producir anticuerpos específicos para proteínas, polisacáridos o antígenos virales
Buckley R. Curr Allergy Asthma Rep. 2002;2(5):356-60
Deficiencia de subclases de IgG
• El manejo contempla
– inmunización con vacunas conjugadas en enfermos que no responden a vacunas de polisacáridos
– tratamiento agresivo de otras condiciones predisponentes a infecciones respiratorias (asma, rinitis)
– vigilancia estricta y tratamiento antimicrobiano apropiado de las infecciones
Deficiencia de subclases de IgG
• Si persisten las infecciones con estas medidas
se sugiere antimicrobianos preventivos
(evidencia 1B); fármaco y dosis según patrones
de resistencia de la comunidad
• En enfermos con clara respuesta alterada a
vacunas de polisacáridos o proteínas y sin
disminución de las infecciones con
antimicrobianos preventivos se recomienda IG
de reemplazo (evidencia 1B)
DEFECTO DE ANTICUERPOS ESPECIFICOS
• En niños mayores de 2 años con
– infecciones respiratorias repetidas (neumonías, otitis medias y
sinusitis)
– causadas por agentes encapsulados
– Que requieren tratamientos antimicrobianos frecuentes
– sin una causa subyacente
– con niveles de inmunoglobulinas y subclases de IgG normales, sin
otra inmunodeficiencia
– se justifica el estudio de la respuesta a antígenos polisacáridos
para investigar una deficiencia de anticuerpos específicos.
• Se deben inmunizar con vacuna neumocócica de
polisacáridos y determinar la respuesta de anticuerpos a
los 45 a 60 días. Si los niveles de IgG específica para los
serotipos vaccinales son insuficientes se plantea el
diagnóstico de deficiencia de anticuerpos específicos
“Selective antibody deficiency with
normal immunoglobulins (SADNI)”
• La producción de anticuerpos específicos a antígenos polisacáridos está alterada, con niveles de Igs y subclases de IgG normales, respuesta a antígenos proteícos normales
• El diagnóstico se plantea en mayores de 2 años
• Manifestaciones clínicas: infecciones sinopulmonares recurrentes por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, or Staphylococcus aureus
• Infecciones más frecuentes que lo normal son indicación de evaluar la respuesta inmune mediada por anticuerpos
• Muchos enfermos además son atópicos
Sorensen R. UpToDate 2010
Infecciones que requieren evaluación de inmunidad
mediada por anticuerpos*
INDICACIONES
Unidad Alergia/Inmunología
LSUHSC, New Orleans
Fundación
Jeffrey Modell
2- 5 años más 5 años Cualquier edad
INFECCIONES RESPIRATORIAS N° de episodios
I R A tratada con antimicrobianos en
los últimos 12 meses
Otitis tratadas con
antimicrobianos (por año)
Episodios de sinusitis (por año)
Sinusitis crónica resistente a
tratamiento (más de 1 mes)
Neumonias (por año)
Infecciones invasivas severas
Infecciones invasivas (sepsis,
meningitis, osteomielitis)
4
1 1
2
1 1
2
3* 2 8
2 1
2 2
2 2
2
* Posterior a instalación de tubos de ventilación
Infecciones que requieren evaluación de inmunidad
mediada por anticuerpos*
INDICACIONES
Unidad Alergia/Inmunología
LSUHSC, New Orleans
Fundación
Jeffrey Modell
2- 5 años más 5 años Cualquier edad
INFECCIONES GASTROINTESTINALES N° de episodios
Diarrea crónica por
rotavirus, otras
Infección crónica / recurrente
por Giardia lamblia
USO de ANTIMICROBIANOS
Necesidad de antimicrobiano
preventivo
Uso crónico de
antimicrobiano sin efecto
Alergia a antimicrobianos
Más de 2
meses
Uso de antimicrobiano e.v
para controlar infección
1
1 1
1
1 1
1
1 1
*Sorensen RU, Moore C. Ped Clin N A 2000;42:1225-1232
Evaluación
• Igs séricas y subclases de IgG deben ser normales
• Anticuerpos específicos de 14 o más serotipos de neumococo 4 a 6 semanas post inmunización
• Niños entre 2 y 5 años deben responder con 50% de serotipos con anticuerpos protectivos
• Mayores de 6 años: 70%
• No respondedores severos o moderados
• Algunos respondedores tienen un descenso rápido de títulos protectivos entre 6 y 24 meses
• Pronóstico favorable, resolución espontánea en niños. En adultos con manejo apropiado también
Respuesta a antígenos polisacáridos en niños
con infecciones respiratorias recurrentes
• Niños entre 2 y 15 años en control por IRR.
Se excluyen otras causas de IR
• Estudio inmunológico: Igs, Subclases IgG,
C3, recuento de linfocitos y neutrófilos
• Anticuerpos IgG antipolisacáridos de
neumococo (ELISA) pre y 45 días post
inmunización
• Inmunización con vacuna antineumocócica
23-valente (Pasteur Merieux) im
Quezada A et al. Rev Chil Pediatr 1999; 70(6):544
INFECCIONES RESPIRATORIAS
RECURRENTES • Neumonías
– n=11, varones 6
– Edad: 8.6 años (3-12)
• Neumonías + infecciones ORL
– n=9, varones 5
– Edad: 6.1 años (3-11)
– Rinosinusitis, otitis, amigdalitis
Resultados
• Todos los niños tuvieron respuesta normal de anticuerpos específicos a los 45 días
• Al año de seguimiento 5/19 (26%) tuvieron descenso de los niveles de anticuerpos y fueron considerados como respuesta anormal
• Ellos tienen una variante de deficiencia de anticuerpos específicos
• Este último subgrupo de niños ha seguido presentando infecciones respiratorias y han sido reinmunizados, con seguimiento clínico y de niveles de anticuerpos
Quezada A et al. Rev Chil Pediatr 1999; 70(6):544
• Niños de 2 a 18 años con sospecha de deficiencia de
Ac específicos en un hospital terciario (servicio de
inmunología)
• Se descartaron otras inmunodificiencias (hemograma,
isohemaglutininas, IgG, IgA, IgM, subclases IgG, C´)
• Niveles antes y luego de 4 semanas de inmunización
(Pneumovax 23, Merk)
• Respuesta adecuada
– Concentración de Acs séricos ≥ 1,3 ug/ml
– Incremento > 4 veces postinmunización
• SAD: Respuesta adecuada en menos del 50% de los
serotipos analizados
“The clinical syndrome of specific antibody
deficiency in children”
Clin Exper Immunol 2006;146: 486–492
Resultados
- Enrolados 89, Pacientes incluidos 74
- Pacientes excluidos 15 (déficit IgA, IgG, CVID, inmunosupresión por medicamentos, neutropenia persistente y síndrome de Wiscott Aldrich)
- Prevalencia de SAD 11/74 (14.9%) y 11/89 (12.4%) de todos los pacientes
“The clinical syndrome of specific antibody
deficiency in children”
Características clínicas
Relación con alergia
Tratamiento
• Inmunización con vacuna conjugada (evidencia 1B)
• Manejo agresivo de otras condiciones predisponentes de infecciones respiratorias recurrentes (asma, rinitis)
• Vigilancia estricta y tratamiento antimicrobiano apropiado (prolongado) de las infecciones
• Antimicrobianos preventivos (evidencia 2C)
• IGIV o subcutánea de reemplazo (evidencia 2C)
• Se sugiere discontinuar IG de reemplazo a 1 ó 2 años de tratamiento y reevaluar respuesta a vacuna polisacárida; puede haber mejoría espontánea (evidencia 2C)
• Terapia debe ser adaptada a la clínica de cada enfermo Sorensen R. UpToDate 2010