Institut für Pharmakologie & Toxikologie
der
Universität Würzburg
Hypertonus
Prof. Dr. med. R. Jahns Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI/CHFC), Universitätsklinikum Würzburg
Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw)
Pharmakologisches Institut
der
Universität Würzburg
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Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus
Plötzlicher
Herztod
Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc.
Arterielle Hypertonie
Atherosklerose, LVH
Koronare
Herzkrankheit
Myokardischämie
Myokardinfarkt
Arrhythmie und
Verlust kontraktiler Masse
Ventrikuläre Dilatation
Herzinsuffizienz
Terminale Herzinsuffizienz
Remodelling
Koronarthrombose
Aktivierung von
NHS/RAAS
Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:1244-63
Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus
Plötzlicher
Herztod
Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc.
Arterielle Hypertonie
Atherosklerose, LVH
Koronare
Herzkrankheit
Myokardischämie
Myokardinfarkt
Arrhythmie und
Verlust kontraktiler Masse
Ventrikuläre Dilatation
Herzinsuffizienz
Terminale Herzinsuffizienz
Remodeling
Koronarthrombose
Aktivierung von
NHS/RAAS
Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:1244-63
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind (noch) die häufigste
Todesursache in der westlichen Welt
446
286
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AHA-Statistik, 2016 (Circulation 2016, 133)
Hypertonus: Organschäden
Leitlinien Hypertonie-Therapie 2013
2013 ESH/ESC DGK Guidelines, Hypertension 2013
Höhe des Blutdrucks und Mortalität (80-ger):
i
CAVE: 80-ger Jahre Klassifikation !
Mortalität - Hypertonus WHO Grad III (80-ger):
Einfluss der Therapie
CAVE: 80-ger Jahre Klassifikation !
RR>250/130 mmHg
Leitlinien Hypertonie-Therapie 2013
2013 ESH/ESC
DGK Guidelines,
Hypertension 2013
Leitlinien Hypertonie-Therapie 2013
2013 ESH/ESC DGK Guidelines, Hypertension 2013
Entwicklung der Antihypertensiva
AT1-Rezeptor-Blocker
Alpha-1-Blocker
1950
1960
1980
1990
2000
Diuretika
Beta-Blocker
Reserpin (1949)
Captopril (1981)
Losartan (1995)
Verapamil (1963)
Calcium-Antagonisten
Nifedipin (1975)
ACE-Inhibitoren
Propranolol (1965)
Furosemid (1964)
Prazosin (1977)
HCT (1958)
1970
„Antisympathikotone“
2009: Aliskiren
Renin-Inhibitor
Hypertonie: Therapie heute
MONOTHERAPIE versus frühzeitige KOMBINATIONSTHERAPIE MONOTHERAPIE
MONOTHERAPIE
Diuretika ACE-Hemmer/
(AT1-Antagonisten)
Betablocker Ca-Antagonisten
Dihydropyridine
(Benzothiazepine)
Diuretika: - Thiaziddiuretika (HCT, Chlorthalidon: ALLHAT-Studie)
- Langwirksanme Thiazidanaloga (Xipamid, Indipamid)
- Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid)
- K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren)
- Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon)
Betablocker: - CAVE: intrinsische Aktivität; CAVE: Selektivität
- Mandatorisch: Post-Infarkt
ACE-Hemmer: - CAVE: Hyperkaliämie; CAVE: Nierenarterienstenose
- sinnvoll: post-TM-Infarkt (anti-Remodeling)
- PREMIER (Perindopril/Indipamid vs. Enalapril Mono)
Dihydropyridine: - CAVE: KHK, Herzinsuffizienz
(außer: Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip/Munobal))
Hypertonie: Therapie heute
MONOTHERAPIE versus frühzeitige KOMBINATIONSTHERAPIE MONOTHERAPIE
MONOTHERAPIE
Diuretika ACE-Hemmer/
(AT1-Antagonisten)
Betablocker Ca-Antagonisten
Dihydropyridine
(Benzothiazepine)
Diuretika: - Thiaziddiuretika (HCT, Chlorthalidon: ALLHAT-Studie)
- Langwirksanme Thiazidanaloga (Xipamid, Indipamid)
- Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid)
- K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren)
- Aldosteronantagonisten (Spironolacton, Eplerenon)
Betablocker: - CAVE: intrinsische Aktivität; CAVE: Selektivität
- Mandatorisch: Post-Infarkt
ACE-Hemmer: - CAVE: Hyperkaliämie; CAVE: Nierenarterienstenose
- sinnvoll: post-TM-Infarkt (anti-Remodeling)
- PREMIER (Perindopril/Indipamid vs. Enalapril Mono)
Dihydropyridine: - CAVE: KHK, Herzinsuffizienz
(außer: Amlodipin (Norvasc), Felodipin (Modip/Munobal))
KOMBINATIONSTHERAPIE
Diuretika
+
ACE-Hemmer/
(AT1-Antagonisten)
Betablocker Ca-Antagonisten
Dihydropyridine
(Benzothiazepine)
nicht K+-sparende… K+-neutrale…
Hypertonie: Therapie-Pentagramm 2007 (2013)
ESH/ESC Guidelines 2007, Eur. Heart J.
(Darius et al., 2009, LL DGK/DHL)
Dihydropyridine
K+-neutral K+-neutral
keine K+-sparer
?
Hypertonie: Therapie-Hexagramm 2013
ESH/ESC Guidelines 2013, J. Hypertension.31 : 1281-1357
(Schunkert, Böhm et al., 2013, LL DGK/DHL)
Antihypertensiva - second line
SECOND LINE-Therapeutika
GRUPPE SUBSTANZEN
BEMERKUNGEN
AT1-Antagonisten
(Reserve bei
ACE-Hemmer NW)
- Losartan (ELITE II)
- Valsartan (Val-Heft)
- Candesartan (Charm)
- Ibesartan
nur non-inferiority gezeigt bei: Herzinsuffizienz/KHK-post Infarkt sinnvoll bei: - nephrolog. Begleiterkrankung
Ca-Antagonisten
- Benzothiazepine
- Phenylalkylamine
- Diltiazem (NORDIL: non-inferior to
Diur./-Blocker)
- Verapamil (APSIS: non-inferior to
-Blocker)
CAVE: bei Kombination mit
-Blockern!!
sinnvoll bei: - Prinzmetal-Angina
CAVE: Nie mit -Blockern
kombinieren!!
sinnvoll bei: - VH-Tachykardien, pAVK
zentral wirksame
Antisympathoton.
- Clonidin (Test bei V.a. Phäochr.) (Guanfacin 2-Affin.x10)
- -Methyldopa
- Reserpin (Briserin)
- zentral: stimul. inhibitor. 2-AR - periph: stimul. praesyn. (inhib.) 2-AR - periph: stimul. postsyn. (aktiv.) 2b-AR
- falscher "Baustein"; 1. Wahl in SS !!!
- Entspeicherung synapt. Vesikel
periph. Vasodilat.
Hydralazin/Dihydral.
Moxonidin
Minoxidil
Na-Nitroprussid
- Nepresol (i.v./oral)
- Cynt
- Lonolox
- Nipruss (i.v.- ZVK)
- NW: LED + ANA, geeignet in SS !!
- periph: stimul. praesyn. inhib. 2-AR
- KI bei Herzinsuffizienz/KHK
- nur bei Lebensgefahr; Cave: Cyanid
-Blocker Phenoxybenzamin Phentolamin
Urapidil (+zentral?)
Doxazosin
- (N-Lost/Senfgas)
- Regitin
- Ebrantil
- Cardular
CAVE: KI bei Herzinsuffizienz/KHK !! - irreversibler1- und 2-Blocker - reversibler1- und 2-Blocker i.v. bei Phäochromo. - zentral: stimul. inhib. 2-AR (?) - periph: stimul. praesyn. inhib. 2-AR - periph: blockt postsyn. stimul. 1-AR
Irbesartan
Entwicklung der Antihypertensiva
AT1-Rezeptor-Blocker
Alpha-1-Blocker
1950
1960
1980
1990
2000
Diuretika
Beta-Blocker
Reserpin (1949)
Captopril (1981)
Losartan (1995)
Verapamil (1963)
Calcium-Antagonisten
Nifedipin (1975)
ACE-Inhibitoren
Propranolol (1965)
Furosemid (1964)
Prazosin (1977)
HCT (1958)
1970
Hypertonus
Ca2+-Antagonisten (Wirkung: v.a. Nachlastsenkung, Mortalität???)
* Verapamil- (Phenylalkylamin-)Typ;
Antiarrhythmisch (v.a. bei SVES), CAVE: nie mit -Blocker kombinieren!
* Diltiazem- (Benzothiazepin-)Typ;
geringer Antiarrhythmisch, Spasmolytisch; Ind.: v.a. Prinzmetal-Angina.
* Nifedipin- (Dihydropyridin-)Typ;
nicht Antiarrhytmisch; v.a. Blutdrucksenkung
CAVE: Kurzwirksame Ca2+-Antagonisten erhöhen bei KHK Mortalität
KI: instabile AP; akuter Myokardinfarkt !!!
Entwicklung der Antihypertensiva
AT1-Rezeptor-Blocker
Alpha-1-Blocker
1950
1960
1980
1990
2000
Diuretika
Beta-Blocker
Reserpin (1949)
Captopril (1981)
Losartan (1995)
Verapamil (1963)
Calcium-Antagonisten
Nifedipin (1975)
ACE-Inhibitoren
Propranolol (1965)
Furosemid (1964)
Prazosin (1977)
HCT (1958)
1970
Pharmakokinetische
Eigenschaften der AT1-Antagonisten
Tmax [h] BV [%] t 1/2 [h] VV [l] Renale
Elimination (%)
Tagesdosis
[mg]
Candesartan 3-4 40 5-9 7,5 33 4 - 16
Eprosartan 1,5 13 5 - 8 13 10 600-800
Irbesartan 1 - 2 60-80 11 - 15 53-93 23 (75)
150 – 300
Losartan 1 33 2 34/12 35 50 - 100
Olmesartan 2 25 10-15 16-29 10-16 10-40
Telmisartan 1 40-60 24 500
... sind auch schon bei NYHA II sinnvoll
Aldosteron-Antagonisten
EMPHASIS-HF-Studie mit 2737 Patienten mit NYHA II und EF
Vorsicht: Nitropräparate: nach 8-10 Std. Pause (Wirkungsverlust!)
Nitropräparate: nicht bei RR