UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Seminário de Tecnologia Farmacêutica
BELÉM2013
A Equivalência Farmacêutica no contexto da
Intercambialidade entre medicamentos genéricos e dereferência: bases técnicas e
científicas
Juliana HernandezTammy Reymão
Thiago Paixão
Equivalência farmacêutica: conjunto de avaliações in vitro realizadas para comprovar que o medicamento genérico é equivalente ao medicamento de referência, se ambos contém o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma farmacêutica;
Equivalência farmacêutica pode ser um indicativo da bioequivalência entre os medicamentos em estudo.
INTRODUÇÃO
Bioequivalência: demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental;Biodisponibilidade: indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
EquivalênciaFarmacêutica
Bioequivalência (Biodisponibilida
de)
Equivalência Terapêutica
Intercambialidade: possibilidade de substituição de um medicamento por outro equivalente terapêutico;
Equivalência terapêutica entre medicamento de referência e genéricos ou similares, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança;
INTRODUÇÃO
MEDICAMENTOS SIMILARES • Desde 2003, com a publicação da RDC
134/2003 e RDC 133/2003, os medicamentos similares devem apresentar os testes de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica para obtenção do registro para comprovar que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo (in vivo), como possui as mesmas características de qualidade (in vitro) do medicamento de referência.
INTRODUÇÃO
INTRODUÇÃO
Quando é possível promover-se a
intercambialidade de medicamentos?- Só pode ser feita por Farmacêutico.- Só pode ocorrer quando:
O médico prescreve o medicamento pelo nome genérico, o farmacêutico pode dispensar o medicamento de referência ou o genérico.Quando o médico prescreve o medicamento de referência e não faz menção que não é para trocar pelo genérico – o farmacêutico pode dispensar, se o paciente concordar, o de referência ou o genérico.
Equivalência farmacêutica; Bioequivalência (biodisponibilidade) em relação ao medicamento de referência.Cumprimento das Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade (BPFC),
Fatores fornecem as bases técnicas e científicas para a intercambialidade entre o genérico e seu medicamento de referência,
Equivalentes terapêuticos (eficácia clínica e o efeitos adversos iguais)
INTRODUÇÃO
ANVISA estabelece que para um medicamento ser registrado como genérico é necessário comprovar:
INTRODUÇÃO
Medicamento de referência
Inovador
Desenvolvimento
Formulação e forma farm. adequadas à via de adm. e
ao obj. terapêutico
Biodisponibilidade
Ensaios Clínicos
Eficácia e segurança
Validação de processos de fabricação
Reprodutibilidade
Transferência de tecnologia para o desenvolvimento farmacotécnico do medicamento genérico (mesma especificações in vitro)
Processo de fabricação não idêntico
Diferenças em relação a características físicas e físico-químicas do fármaco e adjuvantes, nos processos de fabricação, podem gerar diferenças na biodisponibilidade que podem comprometer a bioequivalência e assim a intercambialidade.
INTRODUÇÃO
Em formas farmacêuticas sólidas a dissolução pode ser afetada significativamente:
INTRODUÇÃO
Problemas em relação à
biodisponibilidade e à
bioequivalência
Soluções aquosas injetáveis por via intravenosa (quase 100% de biodisponibilidade) a comprovação da equivalência farmacêutica e das BPFC é suficiente para garantir a intercambialidade;
Soluções aquosas de administração oral;
INTRODUÇÃO
Isenção de testes de bioequivalência para o registro de determinados medicamentos genéricos:
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Processo de absorção
VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃODO FÁRMACO
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se:
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
“Define-se polimorfismo como a propriedade que certas
substâncias apresentam de cristalizar sob distintas formas
cristalinas, quimicamente idênticas, mas com diferentes
propriedades físicas (ponto de fusão, solubilidade). Tal fato
decorre das condições empregadas na síntese e
purificação da substância, dependendo, por exemplo, do tipo de solvente utilizado e da
temperatura da reação”
Polimorfismo
Biodisponibilidade
Estabilidade química e física do fármacoEstabilidade da forma farmacêutica
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:Dois polimorfos de um mesmo composto podem ser tão diferentes em estrutura cristalina e propriedades como dois compostos distintos.Portanto, podem ser esperadas diferenças na ação do fármaco, em termos farmacológicos e terapêuticos devido à presença de polimorfosOutro fator importante é que o polimorfo menos estável tende a se transformar no polimorfo mais estável (transição polimórfica), o que pode ocorrer em função do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compressão utilizado e da redução do tamanho de partículas.A estabilidade de um polimorfo deve ser realizada durante os estudos de pré-formulação
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
A princípio, todos os fármacos apresentam a
capacidade de se cristalizar em estruturas cristalinas diferentes,
portanto, todos os fármacos podem apresentar o fenômeno do
polimorfismo!
Reforçando: “O polimorfismo é definido como a habilidade de uma substância existir
no estado sólido com, no mínimo,
duas estruturas cristalinas diferentes.
Por consequência, cada polimorfo é uma
fase cristalina distinta”.
Ritonavir (inibidor da protease do vírus HIV)
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
EXEMPLO:
Figura 1: Formas polimórficas do ritonavir: a) Forma I, forma original; b) Forma II, que começou a aparecer em 1998.
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAPt4AI/monografia-polimorfismo
Outros exemplos: Tolbutamida (formas A e B) Mesilato de doxasozina (formas A, B, C, D, E, F, G, H e I)
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas: Outro aspecto a ser considerado, é o comportamento
estereoquímico das moléculas.
Grande parte das moléculas biológicas é quiral!
Sendo isoladas normalmente como um único estereoisômero.
Não se sobrepõem com sua imagem
no espelho
composição química idêntica
A maior parte das rotas de síntese empregadas atualmente dá origem a racematos, ou seja, uma mistura de estereoisômeros, pelo fato de serem rotas menos complexas em termos tecnológicos.
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
Aparentemente, essa diferença é irrelevante. Entretanto, tais compostos podem apresentar atividades biológicas distintas ou diferenças significativas em relação à intensidade da ação farmacológica.
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Se esses isômeros ópticos estiverem juntos (mistura racêmica), um pode anular o efeito biológico do outro, diminuir ou até mesmo levar a um efeito diferente do desejado, causando danos à saúde do paciente.
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Exemplo: TalidomidaUsado como sedativo leve e para eliminar as náuseas em mulheres grávidas
Talidomida é um composto quiral!
A talidomida (enantiômero R) -> atividades analgésicas e sedativas, sendo inofensivo o seu consumo. Talidomida (enantiômero S) -> teratogênico, ou seja, provoca mutações graves no feto. E o medicamento que foi amplamente receitado para as grávidas era uma mistura racêmica, o que significa que continha seus dois enantiômeros, em partes iguais.
http://www.alunosonline.com.br/quimica/a-quiralidade-industria-farmaceutica.html
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Tamanho das partículas
Tamanho das partículas do fármaco
maior área superficial do sólido em contato com o meio de dissolução
Maior velocidade
de dissolução
Higroscopicidade
As formas anidras dos fármacos apresentam atividade termodinâmica maior em relação aos seus hidratos correspondentes e, consequentemente, maior solubilidade e velocidade de dissolução em relação às formas hidratadas.
1. Processo de obtenção do fármaco e suas propriedades físico-químicas:
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
SolubilidadeO fármaco precisa ter certa:
Lipossolubilidade
Atravessar as membranas biológicas que são de natureza
lipoprotéica.
Hidrossolubilidade
Somente o fármaco dissolvido nos
líquidos do TGI pode ser absorvido, o que requer determinada
Hidrossolubilidade.
Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se:
2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação:
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
“Os excipientes presentes em uma formulação farmacêutica podem
afetar adissolução do fármaco e,
consequentemente, a velocidade e quantidade pelas quais o mesmo
estará disponível para ser absorvido”
Importância da avaliação do impacto das
alterações efetuadas naformulação, após o
registro do medicamento como genérico.
RDC 135 de 29 de maio de 2003Para o registro de medicamentos genéricos, estabelece que os
excipientes empregados na formulação desses medicamentos podem ou não ser idênticos aos empregados na formulação de seus respectivos medicamentos de referência
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
2. Natureza dos excipientes que compõem a formulação:
ExemploAmido e outros
Tendem a favorecer a dissolução
Talco e o estearato de magnésio
Dificultam a dissolução
Comprimidos revestidos
Grande variedade de
Polímeros empregados para distintas funções (desde a gastro-resistência até a
modulação de liberação do
fármaco)
FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO E A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
3. Tecnologia de Fabricação:
Entre os fatores que podem alterar a desagregação da forma farmacêutica e a dissolução do fármaco destacam-se:
Comprimidos obtidos por compressão direta, granulação via seca ou via úmida podem apresentar comportamentos in vitro e in vivo diferentes;
Influenciar a dissolução e a biodisponibilidade;
Secagem do granulado, tempo de mistura ou agitação, velocidade e força de compressão também podem alterar o desempenho da forma farmacêutica no organismo.
RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO, PERFIL DEDISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE
Medicamentos sólidos de uso oral são aqueles que podem apresentar maiores problemas em relação a biodisponibilidade;
Essencial avaliar fatores que interferem na biodisponibilidade, pois estes podem causar diferença no perfil de dissolução (in vitro); O perfil de dissolução, evidencia
diferenças na dissolução causadas por fatores ligados ao fármaco, aos excipientes e à técnica de fabricação empregada; Para obter o perfil de dissolução deve-se realizar várias coletas do meio de dissolução, em tempos adequados, determinando-se a porcentagem de fármaco dissolvido a cada tempo.
Dissolutor
A partir da curva resultante pode-se determinar a cinética do processo de dissolução, bem como calcular diversos parâmetros, tais como o tempo de latência da forma farmacêutica (tempo para o início do processo de desagregação) e a eficiência de dissolução; Características do fármaco, dos excipientes ou ainda o processo de fabricação podem provocar diferenças no perfil de dissolução;
RELAÇÃO ENTRE DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO, PERFIL DEDISSOLUÇÃO E BIODISPONIBILIDADE
Entretanto, o fato de obter a semelhança entre os perfis de dissolução (in vitro) não garante que os produtos serão bioequivalentes (in vivo).
Muitas empresas realizam um teste piloto in vivo, com menor número de voluntários, para avaliar o comportamento da formulação que está sendo desenvolvida, antes de submetê-la ao teste de bioequivalência.
NovoMedicamento
Para a utilização de determinado teste de perfil de dissolução no controle de qualidade de rotina, deve
–se otimizar e validar a técnica, descrevendo qualquer alteração possível que afete a dissolução
do fármaco.
DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
Método e especificações
do perfil de dissolução são
definidos após determinação
da biodisponibilidade
absoluta e dos ensaios
clínicos (eficácia clínica e
segurança do
medicamento).
DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
Algumas indústrias optam por investimentos extras,
principalmente no caso de formas farmacêuticas sólidas de
liberação modificada;
Estes investimentos se referem à tentativas de se obter
correlação entre parâmetros gerados por testes de dissolução
(in vitro) e absorção (in vivo);
Se uma correlação de nível A for obtida, gerando curvas
sobrepostas, é possível justificar alteração na formulação ou no
processo de fabricação pós-registro, sem a necessidade de
realização de novo teste de bioequivalência;
É importante ressaltar que ainda que sejam encontradas
correlações deste tipo, a aprovação para isenção de novos
testes de bioequivalência fica à critério da agência reguladora
daquele país.
Farmacopéia Americana
Teste oficial de dissolução,
desenvolvido pela empresa
inovadora.
Novos testes são admitidos apenas
se o fabricante comprovar que
os existentes não são adequados para efetuar o
controle de qualidade daquele
genérico.
O novo teste deve ser
justificado e validado!
DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAÇÕES FARMACOPÉICAS PARA DISSOLUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
Equivalência farmacêutica
Testes físicos e físico- químicos.
Objetivo: Comprovar que o
genérico contém o mesmo fármaco, na mesma dosagem e forma farmacêutica
que o de referência.
Só tem validade se executados por
laboratórios oficiais habilitados pela
ANVISA.
TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO TESTE
Lotes a serem testados tenham
qualidade garantida pelas BPFC vigentes.
TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO TESTE
Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência farmacêutica:
Falta de monografia de todos os medicamentos em
publicações oficiais;
Para sanar este problema, o fabricante do genérico deve
estabelecer e validar todos os métodos analíticos que
serão utilizados ;
Caso a empresa não tenha laboratório habilitado pela
ANVISA, todas as metodologias serão covalidadas por um
laboratório habilitado;
Para medicamentos isentos de bioequivalência, as
equivalência farmacêutica é o principal requisito que
sustenta a intercambialidade.
TESTE DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA X LAUDO ANALÍTICO DO MEDICAMENTO TESTE
Bases para a necessidade da realização de testes de equivalência farmacêutica:
↑ variabilidade no perfil de absorção do fármaco – Dificulta
bioequivalência entre medicamentos diferentes ou mesmo em lotes do
mesmo produto;
Neste caso, um número maior de voluntários sadios devem ser
utilizados nos testes de bioequivalência;
Para determinar o nº de voluntários sadios a serem utilizados, deve-se
fazer uso do coeficiente de variação (CV) do perfil de absorção descrito na
literatura ou em estudos prévios.
FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Características de absorção do fármaco:
Planejamento do estudo de bioequivalência:
FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Equivalência
farmacêutica
Comparar os perfis de dissolução antes do teste de
bioequivalência;
Planejar as etapas é essencial para que se
obtenham resultados seguros e confiáveis no estudo
de bioequivalência.
Planejamento do estudo de bioequivalência:
FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Devem ser planejadas as etapas clínica, analítica e
estatística para gerar bons resultados;
Cronograma de coleta das amostras.
Critérios de inclusão e exclusão que permitam selecionar voluntários
saudáveis.Método de coleta, processamento,
armazenamento e transporte das amostras.
Planejamento do estudo de bioequivalência:
FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Estabelecer analito a ser quantificado, matriz
biológica e método de quantificação.
Metodologia deve ser específica, visando
minimizar erros.Deve validar toda a
metodologia empregada, antes mesmo do início do
estudo.
Planejamento do estudo de bioequivalência:
FATORES RELACIONADOS AO ENSAIO IN VIVO QUE AFETAM A CONCLUSÃO SOBRE A BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE MEDICAMENTOS
Inicia antes do estudo em si.
Cálculo do nº de voluntários, lista de
randomização.
Tratamento dos dados gerados pela etapa
analítica.
A implantação dos medicamentos genéricos tem colaborado para o aprimoramento da fabricação e garantia de qualidade dos medicamentos no país, introduzindo conceitos tais como
equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência.
A qualificação profissional
Interação e o debate
envolvendo autoridades e
pesquisadores
Regularização Universidades
Na última década, a evolução dos aspectos técnicos da regulamentação brasileira na área de medicamentos, tendo
como base princípios científicos, é inquestionável.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Além disso, as perspectivas reais de consolidação dos mecanismos de
transformação do mercado farmacêutico nacional, nos próximos anos, requerem
atitudes concretas e participação de todos os segmentos envolvidos como forma de garantir
à população o acesso a medicamentos de qualidade assegurada a custos compatíveis.
Obrigado!