Introdução à Deficiência de Alfa1 Antitripsina Diagnóstico Epidemiologia
MARIA VERA CRUZ DE OLIVEIRA DAR / HSPE-SP Membro da Comissão de DPOC / SBPT Membro da ABRADAT (Associação Brasileira de Deficiência de Alfa1 Antitripsina)
Deficiência de alfa 1 antitripsina
1963 > Laurell e Eriksson Tratamento licenciado pelo FDA em 1989
Deficiência de alfa 1 antitripsina
AAT é uma glicoproteina de 394 AA Síntese hepática (e pelas células epiteliais pulmonares e fagócitos) Ação : Inativação de enzimas proteolíticas (elastase neutrofílica) Gene pleomórfico / Cromossomo 14 Mais de 100 alelos
Mulgrew AT Lung 2007;185:191-20
Alfa-1 antititripsina
Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia Valores normais: 80 – 220 mg/dL
Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169
A deficiência de alfa-1 antititripsina
Redução do nível plasmático da alfa-1 antitripsina abaixo dos níveis mínimos protetores
Doença genética autossômica recessiva Causada pela mutação no gene inibidor de
protease (Pi)
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Alteração intra hepatócito
Deficiência de α1-Antitripsina-Patogenia
Lesão tecidual e deficiência de AAT
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Dosagem sérica AAT (80mg/dL-11μmol/L) Fenótipos – mobilidade eletroforética Fenótipo nl: MM Deficiências comuns: variantes S e Z ZZ-AA 342 ácido glutâmico por lisina S: Redução leve de AAT Z/Null: Redução acentuada de AAT
*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994
Herança genética(Genótipo)
Produção de -1 antitripsina
RNA m
Alelos: M, S, ZAusência: nulo
Normal Intermediária Baixa
Determinantes do nível sérico de -1 antitripsina
Alelos herdados
Fenótipo Nível séricoValor
(mg/dL)
Risco de DPOC em tabagistas
PiMM M Normal 150-350 Geral
PiZZ Z Muito baixo 20-45 80-100%
Pinull Null Ausente 0 100%
PiMZ MZ Intermediário 90-110 Geral
PiSS S Intermediário 100-140 Geral
PiSZ SZ Baixo 75-120 20-50%
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Deficiência de alfa1 antitripsina
Diagnóstico Hepatopatia neonatal + Colestase (síntese
hepática alterada > Conglomerados IH) Doença hepática na vida adulta variável Cirrose / Hepatocarcinoma Rara coexistência com doença pulmonar
Deficiência de alfa1 antitripsina
Diagnóstico Pulmão : Enfisema
HRB 20%
Bronquiectasias 25%
Enfisema e Deficiência de alfa 1 antitripsina
Casos diagnosticados
Não diagnosticados
Diagnósticos errados
OMS1997: RECOMENDAÇÃO DE DOSAGEM DE AAT NOS PACIENTES COM DPOC
Subdiagnóstico
A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina é sub-diagnosticada nos EUA
Estudo em St. Louis (EUA) 20.000 amostras em banco de sangue Encontrados 7 indivíduos com fenótipo
PI*ZZ Extrapolando para a população local: 700
doentes PI*ZZ indivíduos Foi encontrado apenas 28 (4%) com
diagnóstico médicoSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961
Tempo para o diagnóstico da Deficiência de Alfa 1 Antitripsina
Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994
Pouco reconhecimento dos sintomas
1994: 7,2 anos
2003: 5,6 anos
Espirometria normal nas 2 primeiras décadas de vida dos indivíduos Pi*ZZ
Após a 2ª década a taxa de declínio é variável
Piitulainen E. Thorax 2002;57:705–708
Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251
Importância do diagnóstico precoce
Indivíduos PI*ZZ diagnosticados na infância foram menos propensos a começar a fumar ou continuar a fumar em relação à pessoas da mesma idade ou população geral, sugerindo que o rastreamento confere benefício, provavelmente por permitir aconselhamento contra tabagismo em fase precoce da vida
Piitulainen E. Thorax 2002;57:705–708Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251
Taxa de declínio de VEF1 em portadores de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
100 mL/ano em fumantes
50-70 mL/ano em não fumantes e ex-fumantes
Fatores associados a aceleração da taxa dedeclínio do VEF1 em portadores de deficiência de alfa1 antitripsina
Tabagismo Exposição ocupacional a poeiras e
fumaças Presença de resposta ao broncodilatador
Eden E. Chest 2003; 123: 765–771Mayer AS. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 553–558
Estudo na Suécia com 246 indivíduos:Tabagistas: 40 anosNão tabagistas: 65 anos
Larsson C. Acta Med Scand 1978;294:345–351
Estimativa de sobrevida na DAATAumentou com
melhora do tratamento da DPOC
Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e sobrevida
Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336
Stoller JK. Chest 2005; 127:1196–1204
Efeito da DAAT na sobrevida
<15%<15%
15-19%15-19%
20-34%20-34%
35-49%35-49%
.>50%.>50%
Stoller JK Chest 2005;127:1196-1204Stoller JK Chest 2005;127:1196-1204
Deficiência de alfa 1 antitripsinaMortalidade
NHLBI 1129 (AAT<11μMol/L) 1989-1992 Causas de óbito: Enfisema(72%) Cirrose hepática(10%) Neoplasias(3%) Fatores associados: Idade(51±10a), VEF1
Stoller Chest 2004;127:1196-1204
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Diagnóstico: Quadro clínico, dosagem sérica de AAT, fenótipo/genótipo.
Subestimada: 5% dos casos detectados
*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994
Importância do diagnóstico precoce
Evitar exposições a agentes agressores (tabagismo, ocupacional)
Monitoramento da função pulmonar Tratamento broncodilatador mais precoce
Reduz exacerbaçõesMelhora qualidade de vida
Rastreamento familiar
Dosagem de AAT Adultos sintomáticos com enfisema; DPOC ou asma com obstrução do fluxo aéreo
incompletamente reversível após tratamento agressivo com broncodilatador;
Doença hepática inexplicada (neonatos, crianças e adultos);
Indivíduos assintomáticos com obstrução persistente do fluxo aéreo com fatores de risco identificáveis (tabagismo e exposição ocupacional);
Adultos com paniculite necrotizante; Irmãos de um indivíduo com deficiência de alfa 1
antitripsina PI*ZZ)
Suspeita 1. Início precoce do enfisema 2. Casos de deficiência de AAT na família 3. Doença hepática de causa desconhecida 4. Bronquiectasias sem causa evidente 5. DPOC 6. Paniculite de causa desconhecida 7. Vasculite ANCA-C (Ac antineutrofílico
citoplasma) positivo
American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement Standards for the diagnosis and management ofindividuals with alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J RespirCrit Care Med 2003;168:818–900
DPOC em adultos jovens (< 45 anos) DPOC sem fator de risco conhecido Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo Doença hepática sem causa aparente História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou
bronquiectasias
Indicações de realização de dosagem de -1 antitripsina
II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42
Estimativa do número de doentes no Brasil Não se sabe a real prevalência no Brasil Outros países:
Suécia: 1/1.575 nascimentos Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321
Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25
EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentosSilverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966
O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010
Entre os portadores de DPOC: PI*ZZ entre 1 e 4,5% PI*MZ até 17,8%
1: 2 5001: 2 500
1: 1 0001: 1 000
1: 2 0001: 2 000>1: 4 500>1: 4 500
1: 90 0001: 90 000
>1: 10 000>1: 10 000
1: 10 0001: 10 000
1: 4 5001: 4 500
Freqüência de alelos do gen Z (x1.000)
Fig 4. PI Z
> 20
10 - 19
5 -9
>0 - 4
= 0No testado
2010 - 195 -9
>0 - 4= 0
No datos
Frecuencia alélica del gen Z (x1.000)
Blanco et al. Clin Genet2001;60:31-41
Freqüência mundial do Alelo Z (x 1000)
Deficiência de alfa 1 antitripsina no Brasil
2000 HSPE/SP : 50 pacientes DPOC (2 pacientes com deficiência de AAT)
2008 (ABRADAT) 37 pacientes com Deficiência de AAT 32 portadores de fenótipos não MM 32 familiares foram testados 9 médicos
Deficiência de alfa 1 antitripsinaAIR 20085ª Conferência Internacional (10/6/2008) Birminghan
2008 – 3273 cadatrados
2000 – 181 cadastrados
Am. Latina – BR(8 casos), Argentina
1,1 milhão de pacientes
44% - 3 médicos
1/3 diagnóstico > 50 anos
AIR-ALPHA ONEInternational Registry
Manejo da Deficiência de -1 antitripsina
Diagnóstico precoce Cessação tabagismo Espirometrias periódicas Imunizações Broncodilatadores Reconhecimento de exacerbações Tratamento substitutivo (inibidor de
proteinase -1)
VEF1 Normal
A deficiência de -1 antitripsina origina desequilíbrio entre proteases e antiprotease
Existe uma elevada taxa de subdiagnóstico e atraso no diagnóstico
Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível (rastreamento)
Conclusões
Conclusões
Não é tão rara (pouco diagnosticada) !! A deficiência de Alfa-1 antitripsina está
associada a:Maior mortalidadeMaior taxa de declínio da função pulmonar
O impacto no Brasil saberemos com o Registro Brasileiro de Portadores de Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
www.rbdaat.com (SBPT)
www.alfa1.org.br
MUITO OBRIGADA