Pengaruh Hipotermia Untuk Perinatal Asfiksia Dalam Kehidupan
AnakDenis Azzopardi, M.D., Brenda Strohm, R.N., Neil Marlow, D.M.,
Peter Brocklehurst, F.F.P.H., Aniko Deierl, M.D., Ph.D., Oya
Eddama, Ph.D., Julia Goodwin, Ph.D., Henry L. Halliday, M.D.,
EdmunD Juszczak, M.Sc., Olga Kapellou, M.D., Malcolm Levene, M.D.,
Louise Linsell, M.Sc., Omar Omar, M.Sc., Marianne Thoresen, M.D.,
Ph.D., Nora Tusor, M.D., Andrew Whitelaw, M.D., and A. David
Edwards, D.Sc., for the TOBY Study GroupN Engl J Med
2014;371:140-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1315788ABSTRAKLATAR
BELAKANGDalam Total Body Hypothermia for Neonatal Encephalopathy
Trial (Toby), bayi yang baru lahir dengan asfiksia ensefalopati
yang menerima terapi hipotermia telah mendapat hasil neurologis
yang membaik pada usia 18 bulan, namun belum pasti apakah terapi
tersebut hasilnya bermanfaat pada neurokognitif jangka
panjang.METODEKami secara acak 325 bayi baru lahir dengan asfiksia
ensefalopati yang lahir pada usia kehamilan 36 minggu atau lebih
untuk menerima perawatan standar saja (kontrol) atau perawatan
standar dengan hipotermia ke suhu rektal 33-34 C selama 72 jam
dalam waktu 6 jam setelah lahir. Kami mengevaluasi fungsi
neurokognitif dari anak-anak ini di 6 sampai 7 tahun. Hasil utama
dari analisis ini adalah frekuensi bertahan hidup dengan skor IQ
dari 85 atau lebih tinggiHASILSebanyak 75 dari 145 anak (52%) pada
kelompok hipotermia dibandingkan 52 dari 132 (39%) di kelompok
kontrol selamat dengan skor IQ dari 85 atau lebih (risiko relatif,
1,31; P = 0,04). Proporsi anak yang meninggal adalah serupa pada
kelompok hipotermia dan kelompok kontrol (29% dan 30%,
masing-masing). Lebih banyak anak di hipotermia yang kelompok
dibandingkan pada kelompok kontrol selamat tanpa kelainan
neurologis (65 dari 145 [45%] vs 37 dari 132 [28%]; risiko relatif,
1,60; Interval kepercayaan 95%, 1,15-2,22). Di antara korban,
anak-anak dalam kelompok hipotermia, dibandingkan dengan mereka
yang berada di kelompok kontrol, memiliki penurunan yang signifikan
pada risiko cerebral palsy (21% vs 36%, P = 0,03) dan risiko cacat
sedang atau berat (22% vs 37%, P = 0,03); mereka juga memiliki skor
motorik-fungsi secara signifikan lebih baik. Tidak ada yang
signifikan antara kelompok perbedaan dalam penilaian orang tua pada
status kesehatan anak-anak dan hasilnya pada 10 dari 11 tes
psikometri.KESIMPULANHipotermia moderat setelah asfiksia perinatal
mengakibatkan peningkatan neurokognitifhasil-hasil di masa kecil
menengah. PEMBAHASANPerinatal asfiksia encephalopati dikaitkan
dengan risiko tinggi kematian atau awal gangguan perkembangan
saraf. Di Kalangan selamat, cerebral palsy, cacat fungsional, dan
gangguan kognitif sering berkembang pada masa kanak-kanak di
kemudian hari . Biaya pada kondisi ini untuk pasien, keluarga, dan
masyarakat adalah tinggi. Dalam beberapa acak, percobaan terkontrol
yang melibatkan bayi dengan bukti yang jelas dari asfiksia
ensefalopati, hipotermia sedang (33-34 C) selama 72 jam, dimulai
dalam waktu 6 jam setelah melahirkan, telah terbukti mengurangi
risiko kematian atau cacat pada 18 sampai 24 bulan usia dan
meningkatkan tingkat kelangsungan hidup bebas disability.1
Pengamatan bahwa hipotermia mengurangi proporsi bayi dengan
kelainan seperti yang terlihat pada neuroimaging mendukung
hipotesis bahwa perbaikan awal hasil harus persis.2 Namun,
penilaian awal perkembangan saraf hasil dapat diubah nanti tindak
lanjut, ketika penilaian yang lebih tepat adalah mungkin, dan
perbaikan diamati dalam jangka pendek mungkin hanya sementara.3,4
Data hasil jangka panjang setelah hipotermia neonatal kurang. Dalam
sebelumnya studi neurologis capaian pada usia 6 sampai 7 tahun pada
anak-anak yang telah diperlakukan dengan hipotermia segera setelah
lahir, anak anak pada kelompok hipotermia memiliki tingkat
meningkat hidup dibandingkan dengan mereka yang kontrol kelompok,
tapi tidak ada yang signifikan antara kelompok perbedaan tingkat
gabungan titik akhir primer kematian atau IQ skor rendah dari 70
(46 dari 97 anak [47%] di hipotermia yang Kelompok vs 58 dari 93
[62%] di kontrol kelompok; risiko relatif pada kelompok hipotermia,
0,78; Interval kepercayaan 95% [CI], 0,61-1,01) .5 Selain itu,
tidak ada penurunan yang signifikan dalam cacat perkembangan saraf
lainnya. The Total Body Hipotermia untuk Neonatal Encephalopathy
Trial (Toby) adalah besar, acak, terkontrol trial hipotermia untuk
perinatal asfiksia ensefalopati.6 Pada 18 bulan, anak-anak yang
telah diobati dengan hipotermia memiliki pengurangan risiko
cerebral palsy dan meningkatkan nilai pada Mental Developmental
Index and Psychomotor Developmental Index of the Bayley Scales of
Infant Development II (BSID-II) dan pada Gross Motor Function
Classification System.6 Di sini kita melaporkan hasil evaluasi
penelitian pada 6 sampai 7 tahun untuk menentukan apakah rata-rata
penggunaan hipotermia setelah asfiksia perinatal bermanfaat jangka
panjang. Hasil utama adalah frekuensi hidup dengan skor IQ dari 85
atau lebih tinggi pada 6 sampai 7 tahun, sebagaimana dinilai dengan
penggunaan dari standar tes.
METODEStudi Desain
Dalam percobaan Toby, 325 bayi dengan kehamilan yang usia
minimal 36 minggu yang telah asfiksia ensefalopati sedang sampai
berat dan hasil abnormal pada amplitudo terintegrasi
electroencephalography (EEG) secara acak dalam waktu 6 jam setelah
lahir untuk menerima perawatan standar saja (kontrol) atau
perawatan standar dengan hipotermia pada suhu rektal 33-34C selama
72 jam, diikuti oleh penghangatan ulang yang lambat. Hipotermia
dipertahankan dengan menyusui bayi di atas selimut pendingin. Anak
yang terdaftar dalam penelitian ini dari tahun 2002 sampai 2006,
dan tindak lanjut pada 6 sampai 7 tahun dilakukan 2009-2013. The
National Etika Research Service di Inggris dan etika yang relevan
tinjauan papan di masing-masing lembaga di luar Inggris menyetujui
protokol Toby dan komite pengarah sidang independen pengawas
penelitian. Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua
anak-anak.Sebuah surat undangan, bersama-sama dengan informasi
leaflet dan formulir persetujuan, dikirimkan kepada orang tua yang
anaknya masih hidup. Setelah persetujuan orangtua telah diperoleh,
seorang psikolog dan dokter anak, keduanya tidak menyadari tugas
kelompok studi, melakukan penilaian, biasanya di sekolah anak-anak.
Penilaian terdiri dari pemeriksaan neurologis dan neuropsikologis
sebuah penilaian meliputi fungsi sensorik, kognisi, memori,
perhatian, dan fungsi eksekutif, semua daerah yang mungkin akan
terpengaruh oleh asfiksia perinatal. Tanggapan kuesioner diminta
dari orang tua dan guru. Pemeriksaan Neurologis Sebuah pemeriksaan
neurologis terstruktur untuk mendeteksi tanda-tanda cerebral palsy
dan minor disfungsi neurologis telah dilakukan.7,8 Fungsi
neuromotor dinilai dengan menggunakan Motor Gross Fungsi Sistem
Klasifikasi (Gross Motor Function Classification System) dan Manual
Kemampuan Sistem Klasifikasi (Manual Ability Classification
System); skor pada dua penilaian berkisar antara 1 sampai 5, dengan
tinggi skor menunjukkan penurunan lebih besar.Penilaian
Psikometrik
Kami menggunakan Wechsler Preschool dan Skala Primer Intelijen
III (WPPSI-III) tes atau Wechsler Skala intelijen untuk Anak IV
(WISC-IV), standar untuk anak-anak di Inggris (2004) atau sesuai di
negara-negara lain, untuk mengevaluasi hasil umum performance.11
Kognitif pada dua tes ini meliputi ukuran umum dari IQ (yang hasil
utama) dengan hasil bagi untuk lisan dan kinerja nonverbal dan
kecepatan pemrosesan. Semua hasil dinyatakan sebagai nilai
standarisasi umur, dengan populasi berarti dari 100 dan standar
deviasi 15.
Penilaian lain Kami juga diberikan subyek yang sesuai dengan
usia dipilih dari domain berikut dari Developmental Neuropsikologi
Penilaian II (Developmental Neuropsychological Assessment II)
(NEPSY-II): perhatian dan fungsi eksekutif, pengolahan
visuospatial, fungsi sensorimotor, dan memori dan pembelajaran.12
Kami melaporkan nilai rata-rata untuk setiap wilayah, berasal dari
bagian rata-rata standar skor. Karena defisit dalam memori kerja
telah dilaporkan pada anak-anak setelah ensefalopati neonatal dan
hipoksia, 13,14 kami juga menilai nilai dari tiga subyek berikut
Working Memory Test Battery for Children: block ingat, untuk
menilai memori jangka pendek nonverbal; mengingat angka, untuk
menilai memori jangka pendek lisan; dan mengingat angka mundur,
untuk menilai fungsi eksekutif pusat .15
Orang tua dan guru, yang menyadari tugas belajar kelompok,
menyelesaikan kekuatan dan kesulitan questionnaire (dari skala 0
sampai 40, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih
kesulitan) dan Attention Deficit Hyperactivity- Disorder (ADHD)
Rating Scale IV (pada skala 0 sampai 54, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan gejala lebih parah) .16 Terjemahan yang tepat
tersedia untuk pusat Eropa. Orang tua juga diminta untuk
menyelesaikan kuesioner menilai perilaku anak mereka, memori
sehari-hari, penggunaan pelayanan kesehatan, dan informasi
demografis dan memberikan informasi tentang anak mereka, status
kesehatan dengan menggunakan Utilitas Kesehatan Indeks (Health
Utilities Index ) (HUI) sebagai responden proxy. Kami mengubah
tanggapan ke skor utilitas multi-atribut menggunakan algoritma yang
diterbitkan (HUI2 dan HUI3); ini berkisar dari -0,03 sampai 1,00
untuk HUI2 dan dari -0,36 sampai 1,00 untuk HUI3; skor terendah
merupakan utilitas yang mungkin pada negara terburuk, dengan 0.00
menunjukkan kematian dan 1,00 kesehatan yang sempurna, meskipun
mungkin skor. Perubahan dari 0,03 poin pada nilai rata-rata
keseluruhan dianggap secara klinis bermakna.
Kami mendapat izin dari orang tua untuk meminta informasi
tentang pencapaian pendidikan dari sekolah anak. Guru dan orang tua
kemudian menyelesaikan dua kuesioner rinci - Total Prestasi
Akademik Score dan Kekuatan dan Kesulitan Questionnaire (dengan
yang terakhir termasuk tanggapan dari kedua guru dan orang tua) dan
memberikan informasi tentang setiap kebutuhan pendidikan
khusus.Studi Hasil
Hasil utama adalah frekuensi kelangsungan hidup dengan skor IQ
dari 85 atau lebih tinggi (1 SD di bawah ini yang standar skor IQ
rata-rata untuk populasi umum). Hasil lain yang sudah ditentukan
adalah komponen hasil primer; frekuensi hidup tanpa kelainan
neurologis, yang didefinisikan sebagai nilai IQ dari 85 atau lebih
tinggi, pemeriksaan neurologis normal, penglihatan normal, dan
pendengaran normal; skor IQ skala penuh dan skor subskala pada
WPPSI-III atau WISC-IV; Skor domain NEPSY-II; skor memori secara
keseluruhan; skor total kesulitan dari kuesioner orang tua;
keseluruhan Peringkat ADHD; prevalensi cerebral palsy; skor untuk
fungsi motorik kasar dan Kemampuan manual; kelas kecacatan, yang
dikategorikan sebagai cacat ringan (skor IQ dari 70 sampai 84,
tingkat 1 gross fungsi motorik [mampu berjalan mandiri tetapi
mungkin memiliki beberapa kelainan gaya berjalan], atau kelainan
pada satu atau kedua mata dengan yang normal atau mendekati visi
normal), cacat sedang (Skor IQ 55-69, level 2 atau 3 fungsi motorik
kasar [memiliki kemampuan minimal untuk melakukan gross
keterampilan motorik atau membutuhkan bantuan dengan berjalan],
atau cukup mengurangi penglihatan), atau cacat berat (Skor IQ
