Blut, Band XXIII, Seite 347-358 (1971)

O R I G I N A L A R B E I T E N

Aus der Medizinischen Klinik mit Poliklinik der Universit{it Erlangen-Ni~rnberg (Direktor: Prof. Dr. reed. L. Demling) und dem Institut ftir Humangenetik und Anthropologie der Universitiit Erlangen-Ntirnberg (Direktor: Prof. Dr. reed. G. Koch)

Kongenitale dyserythropoetische An~imie Von G. Hartwich, F. Wolf, J. Becker, W. Keilhack und G. Schwanitz

In jiingster Zeit ist eine neue An~tmieform bekanntgeworden, die sich keiner der bekannten An/imien zuordnen l~tgt. Erste Beschreibungen stammen yon Crookstone und Mitarbeitern 1966 [4] und unabh/ingig davon yon Wendt und Heimpe11967 [25]. Diese vorl~iufig als ,,Kongenitale dyserythropoetische An~imie" bezeichnete Ar~mie- form ist bisher weder/itiologisch noch pathogenetisch eindeutig gekl~irt. Es lassen s ich drei Untergruppen unterscheiden, die als Typ I, Typ I I und Typ II I bezeichnet werden.

Allen Formen gemeinsam ist eine hochgradig ineffektive Erythropoese und eine daraus resultierende therapierefraktfire An~imie, charakteristische Ver~inderungen der roten Vorstufen im Knochenmark, eine St6rung des gisenstoffwechsels mit zu- nehmender allgemeiner Siderose und eine Manifestation der Erkrankung in s Kindheit oder im Jugendalter. In Einzelf~illen wurde ftir die Erkrankung autosomal dominanter oder rezessiver Erbgang nachgewiesen. Bei der Mehrzahl der mitgeteil- ten Beobachtungen handelte es sich um sporadische F~lle.

Die Bezeichnung ,,kongenitale dysezythropoetische An/imie" wurde yon Heimpel und Mitarbeitern in Anlehnung an den yon Berendsohn et al. [2] gebrauchten Begriff ,,idiopathic dyserythropoietic jaundice" gew/ihlt, um auf die funktionellen und mor- phologischen Abweichungen der Erythropoese hinzuweisen.

Bei der dyserythropoetischen An/~mie mit megaloblastoiden Ver/inderungen und Kern- brticken (Typ I) findet sich neben einer mehr oder weniger ausgepr~igten An/imie eine Hypersiderin/imie, die sp/iter zu allgemeiner Siderose und sekund~trer H~imochromatose ftihren kann. Die Retikulozytenwerte sind leicht erh6ht. Im Knochenmark ist die Erythro- poese hochgradig vermehrt. Die Vorstufen der Erythropoese zeigen charakteristische mor- phologische Ver/inderungen. Die Kern-Plasma-Relation ist meist zugunsten des Kerns ver- schoben. Neben megaloblastoiden Veriinderungen sind feine Chromatinbrticken, die als schmale F/iden die Kerne v611ig getrennt liegender Erythroblasten miteinander verbinden, ftir den Typ I pathognomonisch. Es finden sich gering vermehrt Sideroblasten, jedoch nicht die for die sideroachrestische An{imie typischen Ringsideroblasten. Die PAS-Reaktion der Erythroblasten ist negativ. Die Erythrozytenlebenszeit ist geringftigig verktirzt, der Serum- eisenspiegel erh6ht, die latente und gesamte Eisenbindungskapazitiit emiedrigt, Das Serum- bilirubin ist gering erhSht. Der Plasmaeisenumsatz ist erheblich gesteigert, die periphere Eisenutilisationsrate dagegen vermindert. Eine Therapie ist nicht bekannt. Entscheidend fi~r den Verlauf ist das Ausmag der Eisenablagerung in den verschiedensten Organen.

Die kongenitale dyserythropoetische Anfimie mit Vielkernigkeit der Erythroblasten und positivem S/iureserumtest (Typ II) ~ihnelt in ih.rer klinischen Symptomatik dem Typ I. Im Vordergrund stehen wieder die Zeichen der ineffektiven Erythropoese und die Eisenspeicherung in den parenchymatSsen Organen. Die An~imie ist n o r m o -

Eingegangen am 30, 9, 1971

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chrom und normozyt{ir. Im Blutausstrich findet sich eine Aniso- und Poikilozytose und eine Anisochromasie.

Im Knochenmarkausstrich finden sich charakteristische Ver~inderungen, die den Typ II yore Typ I eindeutig abgrenzen. Die Erythropoese ist bei Typ II hochgradig gesteigert. Megaloblastoide Ver/inderungen finden sich nur selten. Kernbrticken feh- len. 10 bis 30% aller kernhaltigen roten Vorstufen sind zwei- oder mehrkernig. Diese Ver{inderungen finden sich bevorzugt in den reiferen polychromatischen und beson- ders in den orthochromatischen Normoblasten. Daneben finden sich bizarre Karyor- rhexisfiguren und abnorme Mitosen.

Die Erythroblasten sind PAS-negativ, pathologische Ringsideroblasten finden sieh nicht. Im Retikulum des Knochenmarks sind jedoch grol3e Mengen Eisen gespeichert.

Charakteristischerweise zeigt der Typ II einen positiven S/iureserumtest sowie einen erh6hten i-Titer [8].

Die Erkrankung tritt wahrscheinlich autosomal rezessiv auf. Eine Therapie ist nicht bekannt. Der Verlauf wird wie beim Typ I vom Ausmag der zunehmenden Organsiderose bestimmt.

Differentialdiagnostisch ist auf Grund des zytologischen Bildes eine Erythriimie some eine sideroachrestische Anitmie auszuschliegen. Crookstone und Mitarbeiter [5] fanden pathologische Membraneigenschaften der Erythrozyten, ithnlich wie bei der paroxysmalen n~ichtlichen H{imoglobinurie.

Die kongenitale dyserythropoetisehe An~mie mit Vielkernigkeit und Bildung yon Gigantoblasten (Typ III) wurde yon Wolff und Mitarbeiter als ,,familial erythroid multinuclearity" schon 1951 beschrieben [26]. Wohl die gleiche Erkrankung wurde auch als ,,heredit~ire benigne Erythroleukose" [3] und ,,famili/ire erythroblastische Polyploidie" [7] bezeichnet.

Die An~tmie ist nut wenig ausgepr~tgt, eher makrozytitr. Im Knochenmark ist die Erythropoese erheblich gesteigert. Die Erythroblasten sind h{iufig vielkernig. Auger- dem finden sich Riesenerythroblasten mit einem Durchmesser yon 50 bis 60 ~ und 10 bis 12 Kernen. Bizarre Karyorrhexisfiguren fehlen. Eine Therapie ist auch bei diesem Typ nicht bekannt. Die Prognose scheint gut zu sein.

Offenbar ist die kongenitale dyserythropoetische An~imie eine sehr seltene Er- krankung. Bisher sind erst ca. 30 F~tlle bekanntgeworden [24]. M6glicherweise wird aber auch die Eigenst~indigkeit dieser Erkrankung in manchen Fillen verkannt. So erinnert der Krankheitsverlauf an eine sideroachrestische An~imie, die bizarren Ver- ~tnderungen der roten Vorstufen des Knochenmarks/ihneln denen bei der Erythr~imie.

Beschreibungen kongenitaler dyserythropoetischer An~imien, zum Teil unter anderem Namen, stammen von Sansone 1949 [20], Roberts et al. 1962 [19], Seharer et al. 1965 [21], Verwilghen et al. 1967 und 1969 [22,23], Crookstone et al. 1966 his 1970 [4,5,6], Heimpel, Wendt et al. 1967 bis 1970 [10,11,12,13,14,18,25], Fessas et al. 1968 [9], Minssen et al. 1969 [17], Accame et al. 1969 [I] sowie Meuret et al. 1970 [15,16].

Angesichts des Interesses, das diese Krankheit besitzt, der geringen Zahl der bisher ver6ffentlichten Ffille und der Tatsache, dab alle diese Patienten erst nach l~tngeren diagnostischen Bemiihungen diagnostiziert wurden, halten wit es ftir berechtigt, eine weitere Beobachtung einer kongenitalen dyserythropoetischen An- ~imie (Typ II) in kasuistischer Form mitzuteilen, bei der augerdem eine eingehende Familienuntersuchung durchgefiihrt wurde.

Kongenitale dyserythro2~oeHsche Andmie 349

Kasuistik

Patientin Frau I. D,, 31 Jahre alt: Die Familienvorgeschichte ist unaufffillig. Vier Geschwister, alle gesund, l~bliehe Kinder-

krankheiten. Die Patientin hat drei Kinder (normale Geburten). Das ~iteste starb im Alter von 2 Jah-

ren (Spina bifida). Die beiden anderen Kinder leben. Mit 18 Jahren erkrankte die Patientin erstmals an einem leichten Ikterus. Der Hausarzt

stellte eine An~imie test und tiberwies sie in ein auswfirtiges Krankenhaus, wo sie mit Eisen- spritzen und Vitaminen behandelt wurde. Immer wieder verschlechterte sich der Allgemein- zustand, sie war viel mtide und leistungsgemindert. Rezidivierend traten leichte Ikterus- schtibe auf. 1968, 10 Jahre spfiter, traten erstmals kolikartige Schmerzen im Oberbauch auf. Sie wurde deswegen erneut in ein auswiirtiges Krankenhaus eingewiesen.

AuBer einem Subikterus fiel eine geringe Hepatosplenomegalie auf. Es bestand eine An~imie (Erythrozyten 3,5 Mill., Hb 10,0 g%) und eine Leukopenie (3300 pro emm) bei normalen Thrombozytenzahlen. Retikulozyten 14~ . Das Serumbilirubin war auf 2,6 mg~o erh6ht. Das Serumeisen betrug 159 Y~o- Die Erythrozytenresistenz fiel normal aus (be- ginnende Hfimolyse bei 0,46% Nat1, komplette HSmolyse bei 0,32% NaC1).

Bestimmung der E~lbrozytenporphyrine: Koproporphyrin 7,5 ~tg/100 ml, Protoporphyrin 82 b~g/100 ml. Dieser Befund wurde als Eiseneinbaust6rung im Sinne einer sideroachresti- sehen Anfimie gedeutet.

Beslimmung der Urin-Porphyrine: Porphobilinogen negativ, Koproporphyrin 25 y in 600 ml. Bei der Beurteilung einer Sternalmarkpunktion wurden die typischen Ver~tnderungen

der kongenitalen dyserythropoetisehen Anfimie Typ II deskriptiv beschrieben, ohne dab jedoch an diese Diagnose gedacht worden w~ire. Die An~tmie wurde in Verbindung mit den Erythrozytenporphyrinen als sideroachrestische An/imie gedeutet.

Die R&[genunlersuchung der Gallenblase zeigte zahlreiche bis erbsgroBe Konkremente, die m6glicherweise s die kolikartigen Scbmerzen in Frage kamen.

Bei der Laparoskopie fanden sich Leber und Milz vergr6gert. Die Leber zeigte eine Kapsel- verdickung. Die histologische Untersuchung eines Leberzylinders deckte eine hochgradige Siderose der Leber auf. Im Punktionszylinder der Milz land sieh eine geringgradige Siderose der roten Milzpulpa.

Es wurde eine Therapie mit Desferal eingeleitet und ambulant weiter fortgesetzt. Bei einer stationfiren Kontrolluntersuehung Anfang 1969 waren die Blutwerte unver-

~indert (Erythrozyten 3,4 Mill., Hb 11,1 g%, Leukozyten 2600, Serumeisen 167 ~,%). Die erneute histologisehe Untersuchung eines Leberzylinders, diesmal durch Blindpunktion ge- wonnen, ergab wiederum eine hoehgradige Siderose ohne Anhalt far eine Pigmentzirrhose.

Anfang 1970 wurde die Patientin in die Medizinische Universitgtsklinik Erlangen ver- legt. Es waren erneut mehrere ikterische Sehtibe vorausgegangen.

Bei der stationfiren Aufnahme bestand ein leichter Ikterus. Leber zwei Querfinger unter dem rechten Rippenbogen tastbar, Milz am Rippenbogen tastbar vergr613ert.

Laborwer*e: BKS 9/26 mm n.W., Erythrozyten 2,9 Mill., Hb 9,8 g%, Hb~. 33 ~,~', Leuko- zyten 3600, Retikulozyten 220/o0, Thrombozyten 120000. MCV 108 bq MCH 37 •y, MCC 36%. Im Differentialblutbild 4% Stabkernige, 55% Neutrophile, 2% Eosinophile, 1% Baso- phile, 26% Lymphozyten und 2 ~ Monozyten. Ausgepr/igte Aniso-Poikilozytose. Einige Normoblasten.

Serumbilirubin 3,66 mg% (indirekt 2,96 mg~o), alkalische Phosphatase mit 22 mU im Normbereich. Serumeisen 167 Y~o.

SGOT 19 mU, SGPT 17 mU, LDH 140 mU. Elektrophorese und Immunelektrophorese unauff~tllig, AKS, Coombs-Test und Kfilteagglutinine negativ.

H~imolytische Reihe unauff~llig. Price-Jones-Kurve: Mittlerer Erythrozytendurchmesser 7,66 ~*. Geringgradige Verbreite-

rung der Kurvenbasis, Die PAS-Reaktion der Erythrozy[en und der wenigen Normoblasten war negativ. Eisenfdrbung: Vereinzelt Siderozyten. Keine pathologischen Formen.

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Die Erylhro~ytenen~ymbesgimmung ergab erh6hte Aktivit~tten. Kein Anhalt ftir einen Enzym- defekt. (Fiir die Untersuchung danken wit Herrn Priv. Doz. W. Schr6ter, Univ. Kinder- klinik Hamburg.) Es land sieh keine H~imoglobinanomalie. (Ftir die Untersuchung danken wir Herrn Dr. Krohne, Univ.-Kinderklinik Miinchen.)

Zylologische Beurleilung yon Knochenmarkausstrichen Zellreiche Ausstriche. Das erythrogranulopoetische Verh~iltnis war extrem zugunsten der Erythropoese verschoben. Das Verh~tltnis yon Erythropoese zu Granulopoese betrug 14:1. Die Zellen der Erythropoese lagen stellenweise in groBen Verbanden zusammen. Innerhalb der Erythropoese tiberwogen bei weitem die polychromatischen und besonders die oxyphilen Normoblasten. Von 1000 roten Vorstufen waren 805 Normoblasten, 179 Makroblasten und 16 Proerythroblasten. Bizarre morphologische Ver~nderungen der Ery- throblasten und Normoblasten in Form yon Mehrkernigkeit - besonders h~iufig doppel- kernige Normoblasten - , Karyorrhexisfiguren, verklumpten Mitosen, nicht vollst~tndigen Teilungen, Kernabsprengungen und Kernzertrammerungen. Insgesamt waren 18,3% der Erythroblasten mehrkernig. Ganz vereinzelt megaloblastoide, sehr groBe rote Vorstufen. Im i~brigen Fehlen yon megaloblastischen Ver~tnderungen.

Zellen der Granulopoese traten in den Hintergrund, sie zeigten keine morphologischen Abweichungen. Wenige Megakaryozyten, die vereinzelt Kernverplumpungen und Plasma- vakuolisierungen aufweisen. Retikulum aktiviert.

Eisenfdrbung yon Knochenmarkausstrichen: Reichlich Eisenspeicherung in den Retikulum- zeUen. Nur vereinzelt Sideroblasten und Siderozyten. Fehlen yon pathologischen Ring- sideroblasten.

PAS-Fdrbung: Die roten Vorstufen waren alle negativ oder nur sehr schwach positiv. Somit lautete die Beurteilung : Typisches Bild einer dyserythropoetischen Ani*mie Typ II

(Abb. 1 und 2). Der Sdureserumlesl wurde mit 18 Normalseren bei pH-Werten yon 9,1, 6,7 und 5,8 angesetzt.

Dabei war in 10 F~tllen deutliche H~tmolyse nachweisbar, d. h. in 56% der Normalseren, Der i-Tiler war bis zu einer Verdiinnung von 1 : 16000 positiv. Bei Betrachtung der Pr~iparate im polarisierten Licht fanden sich keine zellul~tren doppd-

brechenden Substanzen.

Abb. 1 : Knochenmarkzytologie unserer Patientin.

Kongenitale dyseryghropoetische Anamie 351

Abb. 2: Knochenmarkzytologie unserer Patientin.

Histologische Beurteilung eines Knochenmarkzylinders

13ram langes Gewebesti~ckchen aus altersgemiiBem unauffitlligem Knochen. In den Markr~umen fast gleichmiff~ige Vermehrung yon kernhaltigen Zellen, bei denen es sich ganz tiberwiegend um Elemente der Erythropoese handelte. Es fanden sich sehr zahlreiche Mitosen. Insgesamt tiberwogen bei weitem die mikroblastischen Formen. Besonders auff~illig war das massenhafte Vorkommen yon abnormen Normoblasten- Kernpyknosen mit atypischen Kernfragmentierungen. Das kapill~re Sinussystem war vermehrt und erweitert, die Sinusendothelgrenze nicht iiberall zusammenhfingend, so dab sich eine diffuse Markhyper~mie ergab. Innerhalb der Sinuslumina grol]e Mengen yon abnormen Normoblasten. In Retikulumzellen und Sinusendothelien nur m~Bige Vermehrung von grobscholligem Siderin. Innerhalb der Sinusendothelien auch auffallend starke, feink6rnige Pigmentablagerung mit negativer Eisenreaktion, H~tufig Histiozyten mit Phagozytose yon Normoblasten.

Granulopoese stark vermindert, reifungsgehemmt. Megakaryozyten etwa normal. Keine Retikulinfaser-Vermehrung. Vereinzelt Grtippchen yon Histiozyten mit grob- scholliger Proteinspeicherung und zugleich Speicherung von Siderin. Die Protein- schollen zeigten positive PAS-Reaktion. Keine Doppelbrechung im polarisierten Licht, Vereinzelt Kapillarnekrosen. Plasmazellen geringgradig vermehrt; sie ent- hielten in ihrem Plasma bier und da ebenfalls grobscholliges Protein. Die gr6f~eren Gef~f~e waren unauff/illig.

Beurteilung: Schwere Erythropoese-St6rung mit maximaler Steigerung der erythro- poetischen Aktivit~tt und vermehrtem sowie abnormem Untergang der ausreifenden Normoblasten. Daneben auff~tllige histiozytiir-plasmazellige Reaktion (Abb. 3 und 4),

Abb. 3: Knochenmarkhis to logie unserer Patientin.

Abb. 4:

Knochenmarkhis to logie unserer Patientin.

Kongenitale dyserythropoelische Aniimie 353

11-

10-

9

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(Fiir die Anfertigung von Knochenschnitten und ihre Beurteilung sowie fiir die freundliche {3berlassung der Abbildungen danken wir Herrn Prof. Dr. Burkbardt, Abt. f. klin. Knochenmarksdiagnostik des Lehrstuhls f. Inn. Med., Spez. HSmatolo- gie, Univ. Mtinchen.)

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1/,,-

13-

12-

~ I N

1 2 3 4 5 6 7

Abb. 5: Chrom51-Untersuchungen unserer Patientin.

# --4

1,6-

1.4

1,2

8 9 10 11 12 IAGE

OBERFLACHENMESSUNG Fe 59 LEBER

1 2 3 4 5 6 7 8

i ~ Abb. 6 : EisenSg-Untersuchungen unserer Patientin. 9 10 11 12 TAGE

354 G. Harlwich, F. Wolf, J. Becker, 117. Keilhack und G. Schwanitz

Erythrokinetische Untersuchungen

Die Chrom51-Halbwertszeit der Erythrozyten war mit 14,6 Tagen deutlich verkiirzt (Normbereich 25 his 35 Tage). Die zerfallskorrigierte Oberflitchenmessung der Chrom51-Radioaktivit~it zeigte fiber der Leber einen gleichm~igigen Abfall, fiber dem Os sacrum wurde nach etwa drei Tagen ein Aktivit~itsplateau erreicht und beibe- halten, hingegen kam es fiber der Milz zu einem stetigen Aktivitfitsanstieg, der als Zeichen einer vermehrten linealen Erythroklasie gewertet werden muB (Abb. 5).

Bei den Eisen~9-Untersuchungen standen Hinweise auf eine ineffektive Erythro- poese ganz im Vordergrund. Es wurde eine Plasmaeisen-Clearance yon 26,3 min ermittelt (Normbereich 60 bis 90 rain).

Der Plasmaeisen-Umsatz war bei dieser beschleunigten Eisenabwanderung aus dem Kreislauf mit 4,06 mg/Tag und 100 ml Vollblut stark erh6ht, die Utilisation in den peripher vorhandenen Erythrozyten mit 40% der Dosis deutlich erniedrigt (Abb. 6). Die Verlaufskurven der Radioeisenaktivititt fiber Leber-Milz weisen im Vergleich zu Gesunden einen wesentlich geringeren Rfickgang der Impulsraten fiber beiden Organen auf, d.h., es bestand eine auch hier verminderte Auswanderung neugebildeter Erythrozyten. Die Befunde sprachen fiir eine Mmolytische Kompo- nente und eine hochgradig ineffektive Erythropoese.

Chromosomenuntersuchungen

An Lymphozyten (PHA-stimulierte Lymphozytenkultur) und Knochenmarkzellen (Direktpr~iparate) der Patientin wurden Chromosomenanalysen durchgeftihrt.

Venenblut bzw. Knochenmarkpunktat waren zur gleiehen Zeit entnommen wor- den.

In jeweils 100 ausgewerteten Mitosen land sich ein normaler weiblicher Karyotyp (2 n = 46/XX). Der Anteil der Zellen mit sekund~iren Chromosomenaberrationen betrug in den Knochenmarkpr~tparaten 14, in den Lymphozytenkulturen 12%; da- mit stimmt die St6rungsrate in beiden Untersuchungen weitgehend fiberein. In den Knochenmarkpr~tparaten waren mehr Gaps und weniger Brfiehe als in den Lympho- zytenkulturen zu beobachten. Als einzige Umbaufigur land sich in den Knochen- markpr~iparaten ein atypisches Chromosom. In den Lymphozytenkulturen waren keine Umbaufiguren nachweisbar. W~ihrend sich in den Knochenmarkpr~iparaten keine polyploiden und hyperploiden Zellen fanden, konnte in den Lymphozyten eine tetraploide Mitose sowie eine Zelle mit 2 n = 51 (2 A-I-, C-if, E 17-18+, F-t-) beobaehtet werden. Der Anteil der hyper- und polyploiden Zellen lag im Norm- bereich, dagegen war die St~Srungsrate mit 12 bzw. 14% gering erh6ht gegenfiber den bei gesunden Personen beobachteten Extremwerten. AuBerdem fanden sich mit dem atypischen Chromosom und einem relativ hohen Anteil yon Chromatid- und Isochromatidbrfichen bei der Patientin geMuft Aberrationstypen, wie sie bei ge- sunden Kontrollpersonen nur sehr selten beobachtet werden. Ob diese Befunde krankheitsspezifisch sind, litgt sich auf Grund dieser Einzelbeobaehtung nieht ent- scheiden.

Familienuntersuchung

Um zur Frage der Heredit~tt der Erkrankung in unserem Falle Stellung nehmen zu k6nnen, ffihrten wir eine eingehende Familienuntersuchung durch. Wir konnten

K o n g e n i t a l e dysery thropoet i sche A n i i m i e 355

die Mut t e r der Pat ient in , ihre vier Geschwister , ihre zwei l ebenden K i n d e r sowie sfimtliche K i n d e r ihrer Geschwis ter un te rsuchen . Der en tsprechende S t a m m b a u m findet sich in Abb . 7.

,9 9

~r (

()

Abb: 7 :

2

2 3 4

Stammbaum der Familie D.

() 4i

666 6 7 8 9 10

6 5

Die Mutter unserer Patientin (Abb. 7; I, 2) ist an einem Altersdiabetes erkrankt, keine ernsthaften Vorerkrankungen.

Alle untersuchten Familienmitglieder waren klinisch unauff~llig. Ein Kind unserer Pati- entin (III, 6) war 1966 wegen einer angeborenen Pulmonalstenose operiert worden.

Blut- Erythro- Hb Leuko- Thrombo- Auff~lligkeiten im gruppe zyten in g% zyten zyten Differential- S-Test-

Mill./cmm pro cram pro cmm blutbild

1,2 M.T. At Rh + 5,15 14,6 7000 160000 - - II, 1 P.M. A1 Rh + 4,75 14,4 6700 220000 - - II, 2 M.L. A 1 Rh + 4,70 14,4 9400 320000 - - II, 4 B.E. A 1 Rh + 4,30 11,3 4900 180000 geringe

Anisozytose II, 5 M.G. At Rh + 5,25 16,6 7800 240000 - - III, 1 P.G. A t Rh + 5,15 15,7 6700 300000 - - III , 2 M.R: A t Rh + . . . . . III, 3 M.J. B Rh + 4,60 13,5 5700 220000 - - III , 6 D.G. O r h - - 3,63 10,1 6600 320000 geringe

Anisozytose III , 5 D.H. O Rh + 4,25 13,5 8800 180000 - - III, 7 B.B. A t Rh + 4,55 14,0 10000 300000 - - III, 8 M.B. A t Rh + 4,85 12,9 7100 260000 - - III, 9 Mo.B. O Rh + 4,45 12,7 6800 190000 - - III,10 M a . B . ~ . . . . .

Glucose

S-Test = Cholesterin, Serum-Calcium, anorg. Phosphor, Bilirubin, Albumin, Gesamtei- weii3, Harns/iure, Harnstoff-Stickstoff, Glucose, LDH, alk. Phosphatase, SGOT.

Tab. 1 : Blutgruppe, Blutbild und Blutchemie der untersuchten Familienmitglieder (in der 1. Spalte die entsprechenden Stammbaumnummern).

356 G. Harlwich, 17. Wolf, .[. Becker, W. Keilhack und G. Scbwanilg

Bei den Familienangeh6rigen wurde die Blutgruppe bestimmt, ein vollstiindiges Blutbild mit Differentialausstrich angefertigt, sowie ein Screening-Test blutchemischer Werte durch- gefiihrt. Die gefundenen Werte finden sich in Tab. 1.

Eine erw~ihnenswerte An~imie fand sich bei der Tochter der Patientin (III, 6), die wegen der Pulmonalstenose operiert werden mngte. Die Werte der tibrigen Personen waren weit- gehend unauff~iUig.

Bei alien untersuchten Personen war der mit 18 bzw. 20 Normalsera durchgefiihrte S~iure- serumtest negativ. Der AntM-Titer lag bei alien Blutproben nnter 1 : 500. Es handeke sich also durchweg um Normalwerte.*

Somit liel3 sich eine famili~ire H~infung der Erkrankung nicht nachweisen.

Besprechung

Fiir den Typ II der kongenitalen dyserythropoetischen An~tmie sind neben den typischen Ver~inderungen der Erythropoese im Knochenmark ein positiver S~iure- serumtest und ein hoher i-Titez charakteristisch. _AAle Kriterien, die diese Diagnose erm6glichen, waxen bei unserer Patientin nachweisbar.

Es fanden sich eine normochrome An~imie, die Zeichen einer gering ausgepr~tgten peripheren H~imolyse, eine Hypersiderinitmie mit Organsiderose, typische Ver~inde- rungen im Knochenmark mit 18,3% vielkemigen Erythroblasten, eine ineffektive Erythropoese, ein positiver S~iureserumtest und ein hoher i-Titer. Die Erkrankung wurde im 18. Lebensjahr manifest. Als friihestes klinisehes Zeichen trat ein Mmo- lytischer Ikterus auf. Zwischen Krankheitsbeginn und Diagnosestellung vergingen 12 Jahre, obwohl die Patientin mehrfach itrztlich untersucht wurde. Bei der grogen Seltenheit der Erkrankung ist diese Tatsache nicht verwunderlich, wurde doch die kongenitale dyserythropoetische An/imie erst in den letzten Jahren als selbst~indige An~imieform erkannt. Bei fast allen bisher bekanntgewordenen kongenitalen dysery- thropoetischen Anitmien war der Weg bis zur Diagnosestellung durch langj~thrige diagnostische Bemtihungen gekennzeichnet.

Typischerweise waren auch bei unserer Patientin Gallensteine nachweisbar, die bei dieser An~imieform besonders Niufig vorkommen, wie Verwilgben [24] betont. Um zur Frage der Heredit/it Stellung nehmen zu k6nnen, wurde die Familie der Patientin untersucht. Neben Blutbild und Blutchemie wurde bei allen Familienmitgliede m der S~iureserumtest und der Anti-i-Titer bestimmt. Bei keiner der untersuchten Personen ergab sich ein Anhaltspunkt fiir das Vorliegen der gleichen Erkrankung. Die An~imie eines der Kinder unserer Patientin war offenbar anderer Genese. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit der These, dab es sich bei dem Typ II der kongenitalen dyserythropoetischen An~imie um eine rezessiv vererbliche Erkrankung handeIt, im Gegensatz zum Typ III, bei dem ein dominanter Erbgang festgestellt werden konnte.

Bei mehrfachen Kontrollen waren bei unserer Patientin auch die Leukozytenzahlen bei normaler Verteilung im Differentialblutbild gering vermindert. Eine gewisse Granulozytopenie ist auch beim Typ I in manchen Fitllen beobachtet worden [/4]. Aueh die Thrombozytenwerte lagen im unteren Normbereich. M6glicherweise spielt

* Ftir diese Untersuckuagen danken wir Herrn Prof. H. Heimpel, Herrn Dr. H. Erdmann und Frl. H. Buchta, Univ. Ulm.

Kongenilale dyserylbropoetisebe Andmie 357

somit neben pathologischen Membraneigenschaften der roten Vorstufen noch ein weiterer Faktor bei der Entstehung der kongenitalen dyserythropoetischen An~mie urs~ichlich eine Rolle, der auch die Granulopoese und Thrombopoese -wenn auch in welt geringerem Ausmal3e - beeinfluBt.

Unsere zytogenetischen Untersuehungen an Lymphozyten des peripheren Blutes sowie in den Knochenmarkdirektpr~iparaten zeigten zwar eine schwaeh erh6hte chromosomale Aberrationsquote, aber keinen besonders hervortretenden Defekt, der als pathognomonisch gedeutet werden k6nnte.

Auch De Lozzia et al. [7] fanden einen normalen Karyotyp und in einem relativ hohen Prozentsatz polyploide, hyperploide und hyperdiploide Chromosomensfitze.

Differentialdiagnostisch w~re yore morphologischen Knochenmarksbild her an eine Erythr~mie zu denken. Diese l~Bt sieh jedoch dutch das klinische Bild und den g/Jnstigen Verlauf ausschlieBen. Im Gegensatz zur sideroaehrestischen An~imie finden sich bei erh6htem Serumeisen keine pathologisehen Ringsideroblasten. Auch bei unserer Patientin waren pathologische Ringsideroblasten nicht nachweisbar.

Das Krankheitsbild tier kongenitalen dyserythropoetischen An/imie ist vielleicht gar nieht so extrem selten, wie man nach der kleinen Zahl, die bisher bekanntge- worden ist, meinen mSchte. M6glieherweise wird ein Tell der Fhlle als sidero- achrestische An~imie gefiihrt.

Solange die Ursache der kongenitalen dyserythropoetischen An~imie nicht gekl/irt ist, kann es auch kdne kausale Therapie geben. Eine richtige Diagnose ist insofem besonders wichtig, weil dutch therapeutische Versuche, die An~imie zu bek~impfen, das Krankheitsbild verschlechtert werden kann, insbesondere dutch gisenzufuhr und Bluttransfusionen, da dutch das zugefiihrte Eisen die allgemeine Organsiderose beschleunigt wird.

Zusammenfassung

In jiingster Zeit ist eine neue An~mieform bekanntgeworden. Von dieser soge- nannten kongenitalen dyserythropoctischen An~imie lassen sich drei Typen unter- scheiden, die in ihren wesentlichsten Merkmalen iibereinstimmen. Charakteristika sind eine ineffektive Erythropoese, typische morphologische Ver';inderungen der Erythroblasten im Knochenmark, eine Eisenstoffwechselst/Srung sowie eine Mani- festation im frtihen Kindesalter. Der Typ II zeichnet sich zus~tzlich durch einen positiven S/iureserumtest und einen hohen i-Titer aus. Die Erythroblasten sind in einem hohen Prozentsatz vielkemig.

In vorliegender Arbeit wird die Beobachtung einer weiteren kongenitalen dysery- thropoetischen An/imie Typ II mitgeteilt, um die Kenntnis dieses Krankheitsbildes zu vergrSBem. Eine eingehende Familienuntersuchung l~iBt darauf schlieBen, daB l'tier ein sporadischer Fall vorlag.

Summary

Recently a new anemic disorder was reported. Of this so-called dyserythropoietic anemia three types can be differentiated. Characteristic signs are ineffective erythro- poiesis, typical morphological changes of the erythroblasts within the bone marrow,

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an alteration of the iron metabolism and manifestation in early childhood. Type II shows in addition a positive serum acid test and a high i-titre. Erythroblasts are polynuclear in a high percentage. The observation of a further congenital dyserythro- poietic anemia type II is presented to increase our knowledge of this disorder. By subtile screening of the patient 's family a hereditary trait could not be demonstrated.

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Anschr. d. Verff.: Prof. Dr. F. Wolf, Dr. G. Hartwich, Dr. J. Becket, Dr. W. Keilhack, Medizinische Klinik und Poliklinik der Universitiit Erlangen-Ntimberg, D-852 Erlangen, Dr. rer. nat. G. Schwanitz, Institut fiir Humangenetik und Anthropo- logie der Universitiit Erlangen-Ntirnberg, D-852 Erlangen.