Z Rheumatol 2008 · 67:47–50DOI 10.1007/s00393-007-0244-7Online publiziert: 24. Januar 2008© Springer Medizin Verlag 2008

J. Zustin1 · M. Fürst2 · G. Sauter1 · W. Rüther2

1 Institut für Pathologie,Diagnostikzentrum, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf2 Klinik für Orthopädie, Zentrum für operative Medizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Kristallarthropathien

Leitthema

Kristallarthropathien sind häufige Stoffwechselerkrankungen mit Be-vorzugung des Mannes und zuneh-mender Inzidenz in höheren Alters-gruppen. Es handelt sich um eine brei-te Gruppe von primären und sekun-dären metabolischen Störungen des Mineralstoffwechsels, die zur Ablage-rung von Kristallen im Gelenk raum, in periartikulären Schleimbeuteln oder im Weichgewebe führen und entzünd-liche, degenerative sowie in fortge-schrittenen Stadien auch gelenkdes-truktive Reaktionen des Gewebes hervorrufen können. Kristallablage-rungen werden anhand ihres makros-kopischen, kontaktradio graphischen und mikroskopischen Erscheinungs-bildes, der typischen Struktur von ab-gelagerten Kristallen und deren Loka-lisation klassifiziert.

Kalziumpyrophosphat dihydrat-Kristallarthropathie

Die mit Abstand häufigste Kristallarthro­pathie ist die durch Ablagerung von Kal­ziumpyrophosphatdihydrat­ (CPPD­)Kristallen in Faser­ und hyalinem Knorpel des Gelenks und der Wirbel­säule sowie in Weichteilen charakteri­sierte Chondrokalzinose. Diese idiopa­thische Erkrankung kommt sporadisch im späten Erwachsenenalter vor oder in hereditär­familiärer Form. Gehäuft besteht eine Verbindung mit verschie­denen endokrinen und metabolischen Symptomen und Krankheiten (z. B. Hy­perparathyreoidismus, Hämochromato­se, Gicht, M. Wilson, Hypophosphatasie, Hypothyreose u. a.; [11]). Klinische und radiologische Befunde führen zumindest bei fortgeschrittenen Fällen meistens zu

einer zuverlässigen präoperativen Dia­gnose. Bei gering ausgeprägten klinisch­radiologischen Befunden steigt jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass die Krank­heit erst bioptisch erkannt wird. Hierzu ist ein ausgedehntes Aufarbeiten des bei der Biopsie gewonnenen Gewebes not­wendig, da die diagnostisch relevanten Befunde oft nur fokal auftreten.

Nach der Erstbeschreibung der famili­ären Chondrokalzinose von Gelenkknor­

pel in der Slowakei [12] wurden mehre­re klinische Studien [1, 2, 5, 6, , , , 10] durchgeführt, die auf einen autosomal­dominanten Erbmodus hinweisen. Bei dieser Form kommt es zu einer frühen und variablen multifokalen Manifestation in Kniegelenk, Symphyse, Bandscheiben oder Handgelenk, und es wurden auch Fälle mit schwerer Arthrose und Ausbil­dung großer subchondraler Pseudozysten beschrieben. Bei der sporadischen idiopa­

Abb. 1 7 Chondrokal-zinose. a Makroskopie.

Medialer Meniskus. b Kontaktradiographie.

Querschnitte durch den medialen Menis-

kus aus a. c Histolo-gie. d Polarisations-

optik. Identisches Bild wie c unter polarisier-

tem Licht

RedaktionV. Krenn, TrierW. Rüther, HamburgJ. Sieper, Berlin

47Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2008  | 

Abb. 2 9 Kalzinose. Histo-logie. a Fibrosierte Gelenk-kapsel (Schulter) mit multi-plen umschriebenen Kalk-herden. Keine Fremdkör-pergranulome oder ent-zündliche Infiltrate. b De-tail aus a mit einem Psam-momkörperchen und zel-larmen feingranulären Kalksalzen

thischen Form der CPPD­Kristallarthro­pathie kommt es zu einer klinisch vielfäl­tigen Oligo­/Polyarthritis nach der 6. De­kade mit Pseudogichtanfällen, Rheumato­idarthritis­ bzw. Arthrose­ähnlicher oder vertebraler Symptomatik.

Nach heutigem Kenntnisstand handelt es sich hierbei ätiopathogenetisch um an­geborene oder erworbene Störungen im Metabolismus von energiereichen Nukle­osidphosphaten mit konsekutiv erhöhter Konzentration des extrazellulären anor­ganischen Pyrophosphates. Unter Ein­wirkung von spezialisierten Hydrola­sen werden anorganische Pyrophosphate freigesetzt, die in die Synovialflüssigkeit oder extrazelluläre Matrix präzipitieren

und eine entzündliche Reaktion des Ge­webes hervorrufen. Aufgrund von kom­parativen molekularbiologischen Unter­suchungen von Familienmitgliedern bei familiärer Form der Chondrokalzinose ergaben sich sowohl in europäischen als auch südamerikanischen Patientenkollek­tiven Hinweise auf eine Lokalisation des verantwortlichen Gendefektes auf Chro­mosom 5p15 [].

Makroskopisch lassen sich an der Synovialmembran, den Menisken (. Abb. 1 a, hier: medialer Meniskus mit punktförmigen schneeweißen Abla­gerungen und fokaler bräunlicher Ver­färbung der Gelenkinnenhaut bei voraus­gegangener Traumatisierung des Kniege­

lenks) und dem Gelenkknorpel punktför­mige oder kleinknotige schneeweiße Ab­lagerungen erkennen. Histologisch lassen sich in frühen Phasen der Krankheit nach unentkalkter Präparation in oberfläch­lichen und mittleren Zonen des Knor­pels fokal umschriebene Herde mit un­regelmäßiger granulärer Struktur und leicht erhöhter Basophilie der Grund­substanz (. Abb. 1 b, an der kranialen Oberfläche zeigt sich eine schmale Ver­schattungszone, fokal auch punktförmig in den tieferen Abschnitten) erkennen. Bei polarisationsoptischer Untersuchung stellen sich multiple kleine plumpe und stellenweise auch nadelförmige Kristal­le (. Abb. 1 c, d) dar. Der histologische

Abb. 3 9 Gicht. a Makros-kopie. Sagittaler Schnitt durch einen befallenen Fin-ger mit Gelenkdestruktion bei tophöser Gicht. b Kontaktradiographie. Identisches Präparat wie a. c Histologie. d Polarisati-onsoptik

48 |  Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2008

Leitthema

Schnitt (. Abb. 1 c) zeigt unmittelbar oberflächennah und in den superfiziellen Gewebsabschnitten des Meniskus abge­rundete pseudozystische Aufweitungen, die von grauem feingranuliertem Mate­rial ausgefüllt werden. Keine Fremdkör­perreaktion oder entzündliche Infiltrate. Darüber hinaus sind degenerative Verän­derungen des Stromas und Fibrillierung der Gelenkoberfläche des Meniskus zu er­kennen. Neben feingranulären Kristalla­blagerungen kommen auch breite paral­lel verlaufende meniskale Kollagenfasern mit gewelltem Verlauf („Hosenträgerphä­nomen“) zur Darstellung (. Abb. 1 c, die polarisationsoptisch ungeordneten dop­pelbrechenden Kristalle erscheinen kurz, plump und unterschiedlich breit).

Nach Pseudogichtanfällen können zu­sätzliche reaktive Infiltrate durch neutro­phile Granulozyten und unterschiedlich stark ausgeprägte Infiltrationen durch Hä­mosiderophagen auftreten. Letztere kön­nen entweder Folge einer Hämochroma­tose oder ein Korrelat für vorausgegan­gene Mikrotraumen darstellen. Subsyno­vial kann es auch zu fokaler Fremdkör­perreaktion und histiozytärer Infiltrati­on kommen.

Basische Kalziumphosphat-Arthropathie

Die mit basischem Kalziumphosphat as­soziierte Kristallarthropathie bzw. Apa­tit­Krankheit ist die zweithäufigste Kris­tallarthropathie. Auch bei diesen Erkran­kungen steigt die Prävalenz mit dem Al­ter. Kalziumphosphat­assoziierte Kristall­arthropathien werden in bestimmten Lo­kalisationen (Rotatorenmanschette) auch bei asymptomatischen Patienten mit ei­ner Häufigkeit von mehr als 20% beob­achtet [4]. Die Ätiologie von Apatit­Ab­lagerungen wurde bislang nicht ausrei­chend geklärt.

E Apatit-Ablagerungen lassen sich sowohl in vitalem als auch in vorgeschädigtem bzw. nekrotischem Bindegewebe nachweisen.

Als mögliche Grunderkrankung soll­ten klinischerseits Parameter des Kal­ziumstoffwechsels überprüft werden. Da­bei können metastatische und dystrophe

Apatit­Ablagerungen unterschieden wer­den, je nach Vitalität des umgebenden Bindegewebes.

Makroskopisch erkennt man dabei tumorförmige, trocken aussehende und teilweise zahnpastaähnliche Kalkherde, die beim Anschneiden knirschen kön­nen. Bei älterer Einblutung können diese auch beige verfärbt sein und eine zähflüs­sige Konsistenz aufweisen, die an Eiter aus einer Abszesshöhle erinnert. Bei mikros­kopischer Untersuchung stellen sich inho­mogene Auflagerungen (. Abb. 2 a) mit multiplen kleinen psammomatösen Ein­schlüssen und dunkel basophile Kalksalz­niederschläge (. Abb. 2 b) dar. Unter po­larisiertem Licht lassen sich keine kristal­loiden Strukturen nachweisen, sobald es sich um keine Mischform von Stoffwech­selstörung mit Beimischung von anderen Kristalltypen handelt.

Gicht

Die Gicht ist in den meisten Fällen durch eine angeborene Metabolismusstörung, die familiäre Hyperurikämie, verursacht. Ursache der gesteigerten Harnsäuresy­nthese sind angeborene Enzymdefekte (z. B. verminderte Aktivität der Hypo­xanthinguaninphosphoribosyltransfera­se) des Purinstoffwechsels. Diese kann aufgrund von Störung der tubulären Harnsäuresekretion bei einem Wert über 6,5 mg/dl zu einer Präzipitation von Na­triumurat führen. Dies kann einerseits zu Kristallablagerungen im Bereich von Ge­lenken und andererseits zu einer Uratne­phropathie bzw. Konkrementbildung in der ableitenden Harnwegen führen. In le­diglich etwa 1% aller Patienten mit famili­ärer Hyperurikämie beruht diese auf eine Vermehrung der endogenen Harnsäure­synthese [12] infolge von Enzymdefekten des Purinmetabolismus. Zu einer sekun­dären Hyperurikämie kommt es:F  bei hoher Purinzufuhr mit der

Nahrung,F  bei Leukosen,F  unter Zytostatikatherapie,F  bei verminderter renaler Harnsäurea­

usscheidung oderF  bei Kombination von mehreren

Faktoren.

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2008 · 67:47–50DOI 10.1007/s00393-007-0244-7© Springer Medizin Verlag 2008

J. Zustin · M. Fürst · G. Sauter · W. Rüther

Kristallarthropathien

ZusammenfassungIntraartikuläre Kristallablagerungen (Kalzi-umpyrophosphatdihydrat, Natriummono-urat, basische Kalziumphosphate) können ei-ne akute Entzündung verursachen und zu ei-ner Gelenkzerstörung führen. In der histolo-gischen Diagnostik spielt eine lichtmikros-kopische Untersuchung unter polarisiertem Licht die Schlüsselrolle. Makroskopische, kon-taktradiographische und mikroskopische Be-funde bei Chondrokalzinose, Gicht und Kalzi-nose werden mit kurzer Übersicht der Ätiopa-thogenese beschrieben.

SchlüsselwörterKristallarthropathie · Chondrokalzinose · Kalzinose · Gicht

Crystal-induced arthropathies

AbstractIntraarticular crystals (calcium pyrophos-phate dihydrate, monosodium urate mono-hydrate, basic calcium phosphates) can cause acute and chronic inflammation and lead to joint damage. Identification of the crystals by light and polarized microscopy is the key step in diagnosis. Gross macroscopic, con-tact radiographic and microscopic findings of the most typical lesions of chondrocalcinosis, gout and calcinosis are described with a short review of the pathogenesis.

KeywordsCrystal-induced arthropathy · Chondrocalci-nosis · Calcinosis · Gout

49Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2008  | 

Das häufigste erste klinische Symptom ei­ner Hyperurikämie ist ein Gichtanfall im Bereich des Großzehengrundgelenks. Im weiteren Verlauf der Krankheit werden aber auch andere Gelenke sowie Schleim­beutel, Sehnenscheiden und Phalangen befallen. Bei weiterem chronischen Ver­lauf kommt es zur Häufung von Anfäl­len und zur Gelenkzerstörung sowie zu Deformitäten.

Die chronische Gicht manifestiert sich in Ablagerungen von Mononatriumurat im Bereich von Gelenken und führt zu einer granulomatösen entzündlichen In­filtration. Für eine Gicht charakteristi­sche histologische Läsionen sind die kno­tigen Gichttophi in den Weichteilen und den Knochen. Makroskopisch sieht man subkutane Knoten im Gelenkbereich, die auf der Schnittfläche dicht gepackte gelb­liche bzw. grauweiße Abschnitte und fi­bröse Septen aufweisen. Im Bereich des Gelenks können sich fokal destruktive Läsionen (. Abb. 3 a, b) entwickeln. In . Abb. 3 a lassen sich bindegewebig um­schlossene grauweiße kalkartige knotige Ablagerungen mit fibrösen Septen sowohl intraossär und subkutan als auch in den tiefen periostalen Räumen zwischen der Phalanx und Sehne erkennen. Es liegt ein deutlich destruktives Wachstum des tu­morartigen Prozesses vor. Die Kontaktra­diographie (. Abb. 3 b) verdeutlichet den destruktiven expansiven Prozess mit Osteolysen, Infiltration der mittleren und der distalen Phalanx sowie homogener unscharf begrenzter Verschattung in den Weichteilen. Es liegt keine periostale Re­aktion vor. Dorsal ist zusätzlich ein dislo­ziertes Knochenfragment zu erkennen.

Die histologische Diagnose beruht auf dem Nachweis des typischen schmalen nagelförmigen Natriummonourat und seiner spezifischen Doppelbrechung im polarisierten Licht. Die Kristallablage­rungen führen zu einer deutlichen ent­zündlichen Reaktion des umgebenden Gewebes und einer fokalen Granulomen­bildung und Fremdkörperreaktion. Groß­en diagnostischen Wert haben die intra­zellulär erkennbaren Kristalle in den pha­gozytären Histiozyten (. Abb. 3 c, d).

. Abb. 3 c zeigt von Fremdkörperrie­senzellen, Histiozyten und wenigen Lym­phozyten umgebene Ablagerungen eines leicht eosinophilen zellarmen Materials

mit optisch leeren bzw. bräunlich­grau­en nadelförmigen Einschlüssen. Groß­en diagnostischen Wert hat der Nach­weis von zellulären Reaktionen bzw. von phagozytierten intrazellulären Kristallen. Aufgrund ihrer sehr guten Löslichkeit in wässrigen Lösungen kommen die Mono­natriumuratkristalle häufiger nur in weni­gen Schnittstufen zur Darstellung. Anferti­gung von zusätzlichen nativen Ausstrichen der Gelenkflüssigkeit ist beim Verdacht auf eine Gicht empfehlenswert, weil sich somit die Quantität von identifizierbaren Kris­tallen bei geringstem technischem Auf­wand wesentlich erhöhen kann.

Die Gichtkristalle stellen sich in der Polarisationsoptik (. Abb. 3 d) regelmä­ßig breit, teilweise parallel verlaufend und nadelförmig da und sind meistens bü­schelförmig bzw. sphäroid angeordnet.

Da die Kristalle wasserlöslich sind, empfiehlt sich bei klinischem Verdacht auf eine Gicht die Einsendung des Biopsie­materials in 100%igem Alkohol oder die Anfertigung nativer Abstriche aus der Gelenkflüssigkeit.

Das klinische Bild einer Gichtarthro­pathie in Kombination mit Laborwerten der Hyperurikämie erlaubt eine sichere Diagnosestellung – allerdings meistens ohne bioptische Untersuchung.

Fazit für die Praxis

Kristallarthropathien sind relativ häu-fige Erkrankungen, die bei etwa 5% der orthopädischen Biopsien gefunden wer-den. Die histologische Untersuchung des Biopsiematerials erlaubt in diesen Fällen eine eindeutige und sichere Diagnose der Krankheitsätiologie. Bei Verdacht auf Gicht sollte das Einsenden von Gewebe in wässrigen Lösungen (einschließlich Formalin!) vermieden werden.

KorrespondenzadresseDr. J. ZustinInstitut für Pathologie,Diagnostikzentrum, Universitätsklinikum Hamburg-EppendorfMartinistraße 52, 20246 Hamburgj.zustin@uke.uni-hamburg.de

Interessekonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

1. Gaucher A, Faure G, Netter P et al. (1977) Heredi-tary diffuse articular chondrocalcinosis. Dominant manifestation without close linkage with the HLA system in a large pedigree. Scand J Rheumatol 6: 217–221

2. Gaudreau A, Camerlain M, Piborot ML et al. (1981) Familial articular chondrocalcinosis in Quebec. Ar-thritis Rheum 24: 611–615

3. Hughes AE, McGibbon D, Woodward E et al. (1995) Localisation of a gene for chondrocalcinosis to chromosome 5p. Hum Mol Genet 4: 1225–1228

4. Kelley WN, Wortmann RL (1997) Gout and hyperu-ricemia. Textbook of Rheumatology. 5. Aufl. Saun-ders, Philadelphia, pp 1313–1346

5. Moskowitz RW, Katz D (1964) Chondrocalcinosis (pseudogout syndrome): a family study. JAMA 188: 867–871

6. Refior HJ, Melzer C (1984) Makroskopische und mi-kroskopische Autopsiebefunde an der Rotatoren-manschette – Eine Untersuchung an 195 Schulter-gelenken. Z Unfallchir Versicherungsmed Berufskr 77: 139–142

7. Reginato AJ, Hollander JL, Martinez V et al. (1975) Familial chondrocalcinosis in the Chiloe Islands, Chile. Ann Rheum Dis 34: 260–268

8. Reginato AJ, Valenzuela F, Martinez V et al. (1970) Polyarticular and familial chondrocalcinosis. Ar-thritis Rheum 13: 197–213

9. Richardson BC, Chafetz NI, Ferrell LD et al. (1983) Hereditary chondrocalcinosis in a Mexican-Ameri-can family. Arthritis Rheum 26: 1387–1396

10. Sakaguchi M, Ishikawa K, Mizuta H, Kitagawa T (1982) Familial pseudogout with destructive ar-thropathy. Ryumachi 22: 4–13

11. Schneider P, Schneider I (2004) Calciumpyrophos-phatdihydrat (CPPD) – Kristallarthropathie (Arthro-patie bei Chondrokalzinose). Z Rheumatol 63: 10–21

12. Zitnan D, Sitaj S (1958) Mnohopocetna familiarna kalcifikacia artikulacnych chrupiek. Bratisl Lek Listy 38: 217–228 (in Slowakisch)

50 |  Zeitschrift für Rheumatologie 1 · 2008

Leitthema