L’hémolyse et l’internisteDémarche diagnostique et prise en charge
Bertrand GodeauService de Médecine InterneCentre de Référence National de Prise en Charge des cytopénies auto-immunes de l’adulteCHU Henri Mondor, Cré[email protected]
Hémolyse
Raccourcissement de la durée de vie des globules rouges (< 120 jours)
Intratissulaire (physiologique) macrophages (foie, rate)
Intravasculaire (pathologique, systématique si hémolyse massive)
Associationfréquente
Hémolyse Intratissulaire
Hémolyse intravasculaire
Bili NC Haptoglobine
Haptoglobine LDH
Bili NC
HémoglobinémieHémoglobinurie (sans
hématurie)
Réticulocytes
Macrocytose (sauf thalassémie, drépanocytose, sphérocytose)
Si Bili NC et Haptoglobine normales pas d’hémolyse
Causes corpusculairesMaladies de l’hémoglobine
DrépanocytoseHémoglobines instablesThalassémies
EnzymopathiesMaladies de la membrane
ConstitutionnellesAcquises: HPN
Causes extracorpusculairesImmunologiques
Auto- ou alloimmunisationMédicaments
Toxiques : saturnisme, médicamentsBactériennes : perfringensParasitaires : paludisme, babésioseMécaniques
Hémolyses, causes
Causes corpusculairesMaladies de l’hémoglobine
DrépanocytoseHémoglobines instablesThalassémies
EnzymopathiesMaladies de la membrane
Constitutionnelles Acquises: HPN
Causes extracorpusculairesImmunologiques
Auto- ou alloimmunisationMédicaments
Toxiques : saturnisme, médicamentsBactériennes : perfringensParasitaires : paludisme, babésioseMécaniques
Hémolyses, causes
Late entry in sickle cell disease: characteristics, prognosis and outcome. A monocentric series of 108 patients
B Godeau et al, ASH 2004
Variables Cases n=108
Sex ratio (H/F) 44/64
Age at diagnosis (years) 24 +/- 9
Age at last evaluation (years) 39 +/- 9 Ethnic origin:
Caribbean 64 (59%) West Africa 38 (35%) Other 6 (6%)
Type of SCD SS 53 (49%) SC 55 (51%)
Circumstances of diagnosis acute painful vaso-occlusive crisis 51 (47%) other SCD complication* 20 (19%) anemia 19 (18%) anemia during pregnancy 9 (8%)
anemia in other condition that pregnancy 10 (9%)
systematic check-up 10 (9%) other** 10 (9%)
Late entry in sickle cell disease: characteristics, prognosis and outcome. A monocentric series of 108 patients
B Godeau et al, ASH 2004
1 SC ocular hemorrhage 43 retinopathy, ACS*2 SS ocular hemorrhage 45 right blindness, ACS, shoulder osteonecrosis, cardiopathy3 SC ocular hemorrhage 57 retinopathy, ACS, hip osteonecrosis, priapism4 SC ocular hemorrhage 26 hip osteonecrosis5 SC ocular hemorrhage 39 retinopathy, priapism6 SS ACS 30 ACS7 SS ACS 25 ACS, priapism, leg ulcer8 SS ACS 23 ACS9 SS ACS 37 ACS, hip osteonecrosis
10 SC ACS 24 ACS11 SC hematuria 35 priapism12 SC hematuria 50 retinopathy, hip osteonecrosis,13 SC hematuria 35 Š14 SC stroke 46 Š15 SC stroke 48 ACS, hip, shoulder osteonecrosis, epidermidis staphylococcus
septi.16 SC hip osteonecrosis 44 hip osteonecrosis17 SC knee chronic pain 50 retinopathy, hip, shoulder osteonecrosis18 SS priapism 37 retinopathy, priapism, leg ulcer19 SS leg ulcer 54 retinopathy, leg ulcer20 SS acute splenic sequestration 35 ACS
Type of SCDPatient Complications occuring during follow-up
Age at last evaluation
(years)
Clinical manifestations leading to SCD diagnosis
Les 2 examens essentiels et urgents
Test de Coombs directFrottis: présence de schizocytes ?
Les 2 examens essentiels et urgents
Test de Coombs directFrottis: présence de schizocytes ?
1.Test de Coombs direct
2.Auto Ac: amplitude thermique ? 4°C - 37°C
3.Recherche agglutinines froides
Typer l’AHAIExamens à réaliser (1)
AHAI A propos de 83 malades adultes
72 AHAI chaudesHb moyen : 6,8 g/dl, Test de Coombs :Positif : 69 (96%)
Agglutinines froides + :21% patients (1/16 à 1/512)
11 AHAI froides Hb moyen : 9,6 g/dl,Test de Coombs :Positif : 100%
Agglutinines froides : 1/32 à1/512
72 AHAI « chaudes » 11 AHAI « froides »
I Genty et al, Rev Med Interne 2002
IgG+C 44 %IgG 32 %C 23 %
C+IgM 1 %
C 81 %C+IgM 19 %
4. Test d’élutionUtile dans 3 circonstances
- suspicion Allo/auto (prétransfusion)- AHAI Coombs direct négatif (faible affinité, IgA)- AHAI induite par médicament (éluat -)
5. Identification et titrage des Ac sériques (Coombs indirect)
Positive dans 50 % des casA comparer à l’éluat (≠ allo/auto)
Typer l’AHAIExamens à réaliser (2)
AHAIRépartition sur 83 maladesQuels examens réaliser ?
72 AHAI chaudesAge moyen : 55 ans Sexe : 48 F / 24 H
11 AHAI froidesAge moyen : 68 ans Sexe : 8 F / 3 H
I Genty et al, Rev Med Interne 2002
AHAI chaudes (n=72): Maladies associées ?
Coombs direct 100%EPP 92%IEP 85%Scanner 46%BM 36%FAN 80%ACL 24%
Recul 42 mois
15 Hémopathies lymphoïdes (21%)14 Maladies auto-immunes (19%)8 Autres
Examens réalisés ?
51 %
I Genty et al, Rev Med Interne 2002
AHAI et maladies associées hors hémopathies lymphoïdes (n=22)
Maladies auto-immunes et inflammatoiresLupus : 9SAPL : 1CBP : 1SEP : 1Sarcoïdose : 2
AutresMédicaments : 3Drépanocytose : 2K rein, DICV, EBV
AHAI chaudes et Hémopathies (n=15)
Diagnostic de lDiagnostic de l’’hhéémopathie / AHAImopathie / AHAI
Simultané : 8LNH B bas grade : 3Waldenström : 1LLC : 3LAID : 1
Antérieur : 1LLC
Postérieur : 6Hodgkin :1LNH immunoblastique : 1LNH centroblastique : 1Waldenström : 1Lymphome T : 1LNH B bas grade : 1
I Genty et al, Rev Med Interne 2002
AHAI chaudes et hémopathiesDg
associé Waldenströem LNH B HodgkinLNH
immunoblastiqueLNH T LNH
centroblastique
Délai (mois) 24 30 36 24 24 66
TDMND ND Normal Normal Normal Anormal
BMND ND Normal Normal ND ND
EPPNormal Hypo γ ND Hypo γ ND Hyper γ
IEPND ND ND ND ND Normale
Hémopathies lymphoïdesIntérêt des examens complémentaires à visée diagnostique
I Genty et al, Rev Med Interne 2002
AHAI chaudes Quels examens au diagnostic ?
Coombs direct 100%EPP 92%
IEP 85%
TDM 46%BM 36%FAN 80%ACL 24%
Recul 42 mois
15 Hémopathies lymphoïdes (21%)14 Maladies auto-immunes (19%)8 Autres
Examens réalisés ?
51 %
I Genty et al, Rev Med Interne 2002
86 patients
Age moyen: 67 ans (30-92)
M/F: 0.55
Hb moyen: 9.2 g/dL (4.5 - 15.6)
IgM monoclonale: 90 %
91% 51 %74 %
Survie médiane: 12.5 ans
Transformation LNH
Agressif : 3.5 % à 10 ans
76 %
0 à 15%
Corticoïdes et splénectomie inefficaces
Anti CD20 dans les cas difficiles
EPO ?
Les 2 examens essentiels et urgents
Test de Coombs directFrottis: présence de schizocytes ?
PTT (Sd de Moschcowitz)
Hémolyse (100 %)Thrombopénie (≈ 100 %)Signes neurologiques (90 %)Atteinte rénaleFièvre
Pentade présente dans 40 % des cas
Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Rieger, M. et al. Blood 2005;106:1262-1267
Figure 1. Anti-ADAMTS13 IgG antibody titers in healthy donors, patients with TMA, thrombocytopenic disorders, and autoimmune diseases other than TMA
TTP with severe ADAMTS-13 deficiency in two Patients with primary antiphospholipid syndromeAmoura Z, Costedoat-Chalumeau N, Veyradier A, Wolf M, Ghillani-Dalbin P, Cacoub P, Meyer D, Piette JC
Arthritis Rheum 2004; 50: 3260-4.
Primary APS (n=20) ADAMTS-13 normal activity in 19/20
TTP (n=26)
LA -aCL 1/26
Observation (1)
Femme 34 ansAsthénie majeure isoléeHb 3g/dL, VGM: 102 µ3Réticulocytes: 91x109/LPlaquettes: 40x109/LSchizocytose majeure (25 % des hématies)LDH: 5700 UI/LHaptoglobine: 0.06 g/LTest de Coombs négatif
PTT ?
Observation (1)
Femme 34 ansAsthénie majeure isoléeHb 3g/dL, VGM: 102 µ3Réticulocytes: 91x109/LPlaquettes: 40x109/LSchizocytose majeure (25 % des hématies)LDH: 5700 UI/LHaptoglobine: 0.06 g/LTest de Coombs négatif
PTT ?
Observation (2)
Vitamine B12: 35 ng/L (N > 200)Folates sériques: NxFolates globulaires: 180 µg/L (N > 200)Homocystéine: 170 µmol/L (N < 16)Myélogramme: mégaloblastose
Penser à une carence en B12 devant un tableau de MAT !
Piège à folates
Observation n°2 (1)
Femme 67 ansValve mécanique en position mitraleHb: 5,6 g/dLHaptoglobine < 0,05 g/dLRéticulocytes: 250x109/LTest de Coombs négatifSchizocytes présentsEcho cœur: valve mécanique OK…
Observation n°2 (2)
Diagnostic d’AHAI à Coombs négatif…Echec corticoïdesEchec azathioprineTransfusions itératives et plusieurs épisodes d’OAPNouvelles écho cœur: pas de dysfonction de valve…Schizocytes toujours présentsDiscussion de splénectomie…
Observation n°3 (3)
Chirurgie thoracique préférée à la splénectomie !désinsertion de valve mécanique ! disparition de l’hémolyse…
Attention au diagnostic d’AHAI à Coombs négatif +++
Penser à la désinsertion de valve mécanique +++
Etiologies des schizocytoses1) Valves mécaniques, RA serré2) MAT
- PTT (LED, Mt, infection, BMT)- HELLP- SHU
3) Métastastases osseuses4) HTA maligne, éclampsie, CAPS5) Carences folates/B12
Les maladies de la membrane constitutionnelles
D’après Delaunay, Blood Review, 2007; 21:1-20
Les maladies de la membrane constitutionnelles
Sphérocytose
Ellipsocytose
Stomatocytose
D’après Delaunay, Blood Review, 2007; 21:1-20
Ektacytométrie
HS: Sphérocytose
HE: ellipsocytose
DHS: stomatocytose« deshydratée » (xerocytose)
OHS: stomatocytose « hyperhydratée »
D’après Delaunay, Blood Review, 2007; 21:1-20
Sphérocytose Ellipsocytose Stomatocytose
Transmission Dominante Dominante Dominante
Fréquence 1:1000-2500 1:2500-4000 1:30 000-100 000
Répartition géographique
Ubiquitaire Afrique, Méditerranée
S. cliniques HémolyseLithiase, érythroblastopénie,
aggravation si infection
HémolyseLithiase, érythroblastopénie,
aggravation si infection
HémolyseThrombose
Diagnostic Résistance osmotiqueEktacytométrie
Génétique
Résistance osmotiqueEktacytométrie
Génétique
Ektacytométrie
Splénectomie ? OUI OUI/NON NON !
Copyright restrictions may apply.
Rother, R. P. et al. JAMA 2005;293:1653-1662.
Pathobiological Effects of Cell-Free Plasma Hemoglobin and Nitric Oxide (NO) Depletion During Intravascular Hemolysis
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (« HPN »)
Déficit des protéines d’ancrage du CD55 et CD59
Enzymopathies
Déficit en G6PD
Fréquence +++ (400 millions …)Répartition ubiquitaireG6PD => Réduction du glutathion => lutte contre le stress oxydatifPrécipitation de l’Hb
G6PD: gène situé sur le chromosome X300 variants
corps de Heinz
Déficit en G6PD, phénotype variable
Hémolyse intermittente +++FavismeMédicaments:
Sulfamides
Quinolones
Antipaludéens
Hémolyse chronique
Absence d’hémolyse
Déficit en G6PD, Diagnostic
Corps de Heinz (non spécifique)
Dosage G6PD (risque de faux négatif)
Diagnostic génétique moléculaire généralement inutile
Déficit en pyruvate kinase
Phénotype variableFacteur de protection contre le paludisme ?Répartition ubiquitaire (Europe du Nord, Chine…)Hémolyse, lithiase pigmentaire, érythrobastopénie, splénomégalieDosage de PKDg moléculaire: Non
Hémolyses toxiques
MédicamentsSulfonesRibavirine
PlombCuivre
Saturnisme
HémolyseHématies ponctuéesDouleurs abdominalesHTAPigmentation des gencivesPlombémie et plomburie
Hématies ponctuées : hématies (en réalitéréticulocytes) contenant de nombreuses petites ponctuations sombres, basophiles (témoin d'une anomalie de synthèse de l'hémoglobine)
- Thalassémies- Anémies sidéroblastiques (secondaires (Pb) et
primitives)- Splénomégalie myéloïde- Grandes dysérythropoïèses- Chez le nouveau-né (ponctuations fines)
Maladie de Wilson
Autosomique récessif1/40 000 aux USASurcharge en cuivreDg génétique possible
FOIE SNC
Maladie de Wilson
Autosomique récessif1/40 000 aux USASurcharge en cuivreDg génétique possible
FOIE SNC
HEMOLYSE
NécroseRelargage CuivreStress oxydatif
Maladie de Wilson
Autosomique récessif1/40 000 aux USASurcharge en cuivreDg génétique possible
FOIE SNC
HEMOLYSE
NécroseRelargage CuivreStress oxydatif Anneau de Kaser -Fleischer
Ponctuations basophilesCorps de Heinz
Anémie hémolytique
Frottis sanguin + test de Coombs direct
Anomalies morphos des GRCoombs -
Anémies corpusculaires(anomalie d’Hb ou mbane)
MicrospherocytoseElliptocytoseDrépanocytose..
Test de résistance osm.Ektacytométrie
Electrophorèse Hb.
Schizocytes* ++Coombs -
MAT (PTT,SHU, HELLP..)Attention aux
« pseudo-MAT »
Frottis Nl (ou corps de Heinz ± ponct. basos…
Coombs -
Frottis Nlou sphéro.Coombs +
AHAI
Déficit G6PD, PK
NON
AHAI àCoombs -
HPNCD55/59
Intox. PbWilson
Hb instable