Les enjeux des essais cliniques dans les maladies rares
Marie-Laurence GOURLAY-CHU , MD
Responsable Médical AM – GENETHON
LES MALADIES RARES EN EUROPE
- DEFINITION : PREVALENCE: - FRANCE : maladie affectant < 30 000 personnes
- EUROPE : maladie affectant < 1/ 2000 personnes
- USA : maladie affectant < 1/ 5000 personnes
- 6000-8000 MALADIES RARES DONT 80% D’ORIGINE
GENETIQUE
- INTENSIFICATION DE LA RECHERCHE EN
GENETIQUE: 6 gènes en 1936 à 3800 en 2015 - 20 MILLIONS D’EUROPEENS dont 3 MILLIONS DE
FRANCAIS dont 50% d’enfants 2
LES MO EN EUROPE
- REGLEMENT EUROPEEN : - Mesures incitatives
- COMP : Committee for Orphan Medicinal Products
- Désignation des MO
- 1800 demandes depuis 2000 et 1230 opinions positives dont 80
pour ATMP
- 82 AMM octroyées en 2014 dont 17 MO
- 85 AMM octroyées depuis 2000 pour des MO dont 45% en
oncologie
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LES MO EN EUROPE
- MEDICAMENT ORPHELIN destiné au ttt des maladies rares
- DESIGNATION MO : Diagnostic, prévention ou traitement d’une affection
entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur 10 000 dans la Communauté européenne
Exemples : Traitement de l’hémophilie B : AAV contenant le gène du facteur IX Traitement de la sclérose systémique : Nitroglycérine Traitement du syndrome de Wolfram : Valproate de sodium
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LES MO EN EUROPE
- REGLEMENT EUROPEEN : MESURES INCITATIVES - Commerciales : exclusivité 10 ans sauf si médicament avec
efficacité supérieure ( USA : 7 / JAPON : 10 )
- Administrative : Réduction des redevances
AMM conditionnelle ou ss circonstances
exceptionnelles
Protocol assistance
COUT COMMUNAUTE : plus de 6 M euros par an
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LES MO EN EUROPE
MEDICAMENTS ORPHELINS ET PREVALENCE DE LA MALADIE ( source EMA ) ( < 5/ 10 000 )
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36%
LES MO EN EUROPE
MEDICAMENTS ORPHELINS ET AMM ( source EMA )
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LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES MO
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LE CAS GENERAL
50 à 100 patients
Phase 1/2
Efficacité tolérance, et détermination
de la dose optimale
10 à 30 patients
2 à 6 M €
Phase 2/3 Preuve statistique de l’innocuité et de
l’efficacité thérapeutique
5 à 12 M €
~ 2 à 5 ans ~ 3 à 6 ans Illimité
LE CAS DES MALADIES RARES
AMM
Les phases I, II et III sont souvent confondues
Phase 4
PMS Tolérance à long terme
LE DEVELOPPEMENT CLINIQUE MR
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LES MALADIES RARES :
LA COMPLEXITE DU DEVELOPPMENT CLINIQUE
LES ENJEUX DU DVT CLINIQUE MR
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- 1 - Règlementation et Délais
- 2 - Le design des essais
- 3 - Les considérations éthiques
- 4 - L’innovation technologique dans le cas
des TG et TC
1- REGLEMENTATION et DELAIS
- 2001 : Directive européenne (2011/20/EC)
- 2012 : Règlement essais cliniques publié en 2014 pour entrer en vigueur en mai 2016
- Remplacer la directive ( phase de transition )
- Accélérer et simplifier les procédures d’autorisation
- Renforcer la compétitivité de la recherche européenne et l’innovation
- Faciliter l’accès aux traitements innovants tout en garantissant la
sécurité des patients
- Renforcer la transparence de la conduite des EC dans UE de
l’autorisation à la publication ( eudraCT)
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1- REGLEMENTATION et DELAIS
- Autorités compétentes : Accord explicite - TG : min 120 jours - TC : 90 – 180 jours
- Comités d’éthiques : 2 mois non spécifique
- Soumissions en parallèle ou séquentielles Au total, délai de 4 à 9 mois pour
autorisation essai clinique
LES ELEMENTS DE REPONSE
Partie I à Evaluation par un Etat Membre
rapporteur
Partie II à Evaluation par
chaque Etat Membre concerné
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Portail européen
Décision : 60-91 jrs
LES ELEMENTS DE REPONSE
Partie I Aspects scientifiques et
méthodologique Examen rapide et
coordonné : homogénéité des essais
Partie II Aspects éthiques et
spécificités nationales : Consentement spécifique analyse génétique
Consentement spécifique si population pédiatrique
Examen concomitant
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Portail européen
Décision Nationale
2 - LE DESIGN DES ETUDES
1 - Le manque de données épidémiologiques - Connaissance de l’histoire naturelle de la maladie
- Maladies rares invisibles dans les systèmes
d’information de santé usuels ( ICD10)
- Choix des populations cibles, des critères d’évaluation
et des durées de suivi pour essais cliniques
- Population de référence en cas d’étude non contrôlée
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LES ELEMENTS DE REPONSE
1- Données épidémiologiques :
- Partage des registres patients par mise en place de partenariats public/privé/associations - Orphacode
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2 - LE DESIGN DES ETUDES
2 – La méconnaissance de la maladie - Mal documentée : Epidémiologie, histoire naturelle,
étiologies
- Peu connue : nombre d’experts limité, formation
médicale non adaptée, diagnostic tardif, manque de
référentiels de prise en charge
- Pas de référence en terme de recherche clinique : Pas
ou peu d’études antérieures , pas de directives
explicites des autorités de santé
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LES ELEMENTS DE REPONSE
2 – Connaissance de la maladie : - Favoriser la recherche
En 2014 : 7964 projets de recherche dans UE pour 2129
maladies rares
dont : 2257 études cliniques sur 595 maladies rares dans
30 pays européens
- Rôle conjoint états / Institutions / Privé : Plans nationaux: Plan maladies rares en France
Financements européens : H2020 , FP7
Initiatives privées: Téléthon
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2 - LE DESIGN DES ETUDES
3 – La méthodologie des études : - des effectifs restreints
Maladie rare par définition : difficulté de recrutement
Maladie hétérogène en terme de gravité : population cible
restreinte selon phénotype et génotype
Dispersion géographique des patients : difficulté de mise en
place et suivi des études / problèmes logistiques du
traitement et du suivi des patients issus d’un autre pays de
UE / problèmes éthiques de l’inclusion de patients hors UE
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LES ELEMENTS DE REPONSE
3 – La méthodologie des études : - Recrutement et effectifs
Accès au registres avec génotype et phénotypes
Actualisation des registres : données cliniques
Collaboration avec les associations de patients
Evolution de conventions de prise en charge au sein de l’UE :
facilitation de collaboration inter-états pour la prise en charge
de patients : Directive soins transfrontaliers
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2 - LE DESIGN DES ETUDES
3 – La méthodologie des études - des designs traditionnels non adaptés
Gold standard : étude randomisée, contrôlée en DA Si possible ( rarement ) : petits effectifs, hétérogénéité,
critères d’évaluation peu spécifique : puissance faible
Souvent impossible : pas de groupe contrôle, pas de DA,
intervalle de sécurité entre 2 patients, conclusion sur peu de
patients : niveau de preuve faible – difficulté d’interprétation
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2 - LE DESIGN DES ETUDES
3 – La méthodologie des études - des études longues et couteuses
Des critères d’évaluations peu précoces ( 1à 2 ans )
Des suivis prolongés ( 5 ans minimum voire 10 ans ) en
terme d’efficacité ( maintien prolongé ) et de tolérance ( effets
à long terme retardés)
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LES ELEMENTS DE REPONSE
3 – La méthodologie des études : - Des designs traditionnels non adaptés
Choix des critères d’évaluation : critères et mesures
objectives
Associer critères de substitution : marqueurs permettant
mesure objective et plus précoce mais parfois inexistant ou
sans corrélation réelle avec évolution clinique ou avec l’effet
du traitement , validation complexe et couteuse
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LES ELEMENTS DE REPONSE
3 – La méthodologie des études : - Des designs traditionnels non adaptés
Choix du design de l’étude :
Design adaptatifs – phases combinées I/II et II/III
- Des études longues et couteuses Planifier 2 phases : une étude de démonstration du rapport B/
R favorable suivie d’une étude de follow-up long terme
Viser l’AMM sous circonstances exceptionnelles en
prévoyant la mise en place de PGR incluant des PASS et des
PAES
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LES ELEMENTS DE REPONSE
3 – La méthodologie des études : - Recours précoce aux avis scientifiques pour
VALIDER des stratégies de développement clinique et
SENSIBILISER les autorités compétentes aux complexités
de ce type de développement clinique
Dans le cadre des PIP ( si population pédiatrique )
Dans le cadre des protocol assistance et des avis
scientifiques ( EMA)
Dans le cadre des pre-IND meetings ( FDA )
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3 - L’ETHIQUE
- Des contraintes éthiques dans les MR identiques à celles des maladies fréquentes :
- Consentement éclairé
- Evaluation superposable du rapport B/R
- Avis des CE requis
- Des spécificités souvent rencontrées : - Populations pédiatriques
- Médicaments innovants
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4 – L’INNOVATION TECHNOLOGIQUE
- Médicaments innovants Ø Bouleversement du business model des industriels
Ø Investissement dans de nouveaux outil
Ø Augmentation de la complexité de la recherche clinique
Ø Cas des thérapies cellulaires dans un contexte
d’autogreffe de CSH transduites : pas d’enjeux éthiques
spécifique
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ILLUSTRATION : LE DEVELOPPEMENT D’UNE
THERAPIE GENIQUE DANS UNE MALADIE RARE :
la greffe autologue de CSH transduites dans le traitement de la Granulomatose Septique Chronique
• Congenital immunodeficiency disorder
(incidence: 1: 250 000)
• Inability of phagocytes to kill microorganisms
• Clinical manifestation:
severe recurrent bacterial & fungal infections
• Life expectancy: 30 - 40 years
X-linked Chronic Granulomatous Disease (X-CGD)
The product
Purification of CD34+ cells Conditioning regimen
Infusion
Transduction with lentiviral vector Stimulation with cytokines
Ex vivo gene therapy with last-generation lentiviral vector pCCLChimGp91s
Study design
• Very small number of patients: environ 200 en Europe
− International multicenter study:
ü N = 20 patients
ü 3 countries
ü une étude non contrôlée non randomisée en ouvert
ü une étude du B/R sur 2 ans complété par un suivi de 3 ans
ü une population mixte adulte et pédiatrique
Regulatory Strategy
1. Submission of the Orphan Drug Designation + Protocol assistance
2. Submission of the Pediatric Investigational Plan to the EMA 3. Meeting with national agencies of all participating countries: Presentation of the project and the dossier to minimize contradictory questions as Clinical Trial Application (CTA) are under national responsabilities of the agencies 4. Submission of the study in 3 countries
CONCLUSION : THERAPIES GENIQUES ET CELLULAIRES DANS LES MALADIES RARES - Une double complexité : - MR : peu de patients / population pédiatrique/ peu de centres car peu d’experts / design non adaptés / critères complexes / suivis longs /coûts élevés - TC et TG : une technologie complexe / une logistique compliquée /un coût élevé - LES DEUX : une réglementation spécifique aux exigences similaires à celles des médicaments pour les maladies fréquentes notamment sur l’analyse du rapport B/R et sur les contraintes éthiques
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